順鉑小劑量長療程腹腔化療及其藥代學(xué)研究

1、    順鉑小劑量長療程腹腔化療及其藥代學(xué)研究顏士杰沙玉成孫昕方維珍張蓮芳徐曉玫羅永明汪喜峰 【關(guān)鍵詞】順鉑；藥代動力學(xué)；卵巢腫瘤；藥物療法 中圖分類號R737.31 卵巢癌70%首診已屆晚期，多為腹膜腔轉(zhuǎn)移。目前手術(shù)合并化療為主要治療方法。化療多為大劑量順鉑一次腹腔注射或以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合化療，副反應(yīng)較大，我院自1985年起用順鉑小劑量長療程腹腔化療治療卵巢惡性腫瘤，臨床觀察療效較滿意，副反應(yīng)輕。為深入了解其藥理學(xué)基礎(chǔ)，對隨機選擇病例進行了藥代學(xué)研究，以冀為推廣此方法提供理論依據(jù)。 1資料與方法 1.1病例選擇自1995年1月至1996年6月收治的卵巢癌

2、中隨機選擇9例，其中期2例，期7例，均在我院行卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)，經(jīng)病理證實均為上皮性腫瘤，另1例為子宮內(nèi)膜癌a期行次廣泛子宮切除?；颊咝g(shù)中均于腹腔置硅膠管2根，1根沿右結(jié)腸旁溝向上經(jīng)肝外達橫膈下，另1根向下置入盆腔?；颊吣挲g2267歲，平均年齡47.9歲。10位病人共系統(tǒng)觀察檢測12個療程，初次化療8人，重復(fù)使用化療者間隔1個月以上。術(shù)前常規(guī)查血尿常規(guī)，肝腎功能均在正常范圍，8例經(jīng)腎圖檢查未見明顯異常。 1.2藥物與檢測儀器順鉑為遼寧錦州制藥廠產(chǎn)。檢測儀器為日立18080型偏振塞曼原子吸收光譜儀，石墨爐法測定腹水、血、尿總鉑含量。鉑標準溶液以光譜純試劑配得5.12mol/L，工作液25.6

3、3×103mol/L，TritonX-100溶液為Rohm-Haos公司進口，HNO3(GR)標準曲線0.13，0.26，0.52mol/L，以標準曲線法計算，其r=0.9993。 1.3方法 1.3.1用藥劑量順鉑按每療程120150mg/m2計算，每3天腹腔化療1次，每次30mg，最少6次，最多8次，間隔34周行第二療程。用藥當天8am開始水化，靜脈補液總量2000ml，約8h。靜脈補液后先腹腔內(nèi)注入生理鹽水1500ml(術(shù)后患者均無腹水)，約1h后用500ml生理鹽水順鉑30mg腹腔滴注0.5h，變動體位。 1.3.2標本采集于用藥結(jié)束后0.5、2、4、8、12、24、48、7

4、2h及每次化療前分別取靜脈血、尿、腹水樣本，標本經(jīng)離心處理取上清液低溫冰箱保存待測。記錄用藥后每天的尿量。 1.3.3檢測取樣本血清(0.5ml)、尿、腹水(1.0ml)加入0.25%TritonX-100(含1%HNO3)溶液稀釋后混勻，原子吸收石墨爐光譜法測定。石墨爐儀器工作條件：干燥80120 20s,灰化800800 20s,原子化27002700 5s,清除28002800 3s。用該方法的回收率為97.63%101.16%，重復(fù)測定試樣10次，RSD為2.63%7.34%，校準曲線r=0.9993。將檢測數(shù)據(jù)在IBM-286微機上處理。腹水藥物濃度時間數(shù)據(jù)采用房室模型擬合，血藥物濃

5、度-時間數(shù)據(jù)采用房室模型擬合。 2結(jié)果 2.1腹水和血清中總鉑濃度10例患者腹水中最大總鉑濃度為0.12±0.046mol/L，出現(xiàn)在用藥后0.5h，見圖1，血清總鉑的最大濃度為4.58×103± 0.36×103mol/L，出現(xiàn)在用藥后2h，見圖2。腹水總鉑濃度為血清總鉑濃度的26.8倍。腹水總鉑藥時曲線下面積(AUCa)為121.44g.h/L，血清總鉑藥時曲線下面積(AUCp)為43.06g.hL，二者之比為2.82：1。 2.2腹水和血中鉑的清除見圖1、2。 圖1腹水總鉑濃度-時間曲線 圖2血清總鉑濃度時間曲線 由圖1、圖2可以看出腹水和血清中鉑

6、清除均較慢，經(jīng)計算機處理，腹水對順鉑的清除率為2.80±1.03ml/min；機體對順鉑的清除率為3.71±1.36ml/min。腹水中順鉑的分布相半衰期(t1/2)為0.9±2.89h；消除相半衰期(t1/2)為49.58±27.06h。血中順鉑的吸收半衰期(t1/2Ka)為0.29±0.25h；消除半衰期(t1/2Ke)為57.3±15.91h。 2.3分次給藥前腹水、血、尿殘留鉑濃度見表1。 表1分次給藥前腹水、血、尿殘留鉑濃度(c/mol.L1,n=12，x±s) 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 腹水總鉑 血

7、清總鉑 尿總鉑 3.41±0.97×103 2.56±1.34×103 3.40±1.80×103 3.15±1.21×103 3.96±1.72×103 4.88±3.62×103 2.45±1.44×103 3.54±1.36×103 3.41±2.06×103 1.67±1.40×103 3.12±1.07×103 3.67±3.23×103 1.26

8、±1.20×103 2.17±2.0×103 2.67±2.11×103 2.4尿鉑的排泄率用藥后8h，24h，72h尿鉑排泄率分別為8.36%，13.15%，20.69%。 2.5體內(nèi)藥物積蓄系數(shù)多次腹腔用藥，用藥間隔72h，共6次，藥物在體內(nèi)的積蓄系數(shù)為1.52。 本組患者化療開始前測血、尿常規(guī)，肝、腎功能，每次用藥前測血、尿常規(guī)，療程結(jié)束后除測血、尿常規(guī)再行肝、腎功能檢測，均未發(fā)現(xiàn)異常，用藥當天僅輕微惡心、極少嘔吐，對癥處理后好轉(zhuǎn)。 3討論 我院自1985年開始使用小劑量長療程順鉑腹腔化療治療卵巢惡性腫瘤，并曾作了報道1，同期亦

9、使用過以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，我們也做過總結(jié)2，兩組在年齡、臨床分期、手術(shù)方式等方面相近。單一順鉑小劑量長療程腹腔化療治療完全有效率為60%，部分有效率28%，總有效率88%。順鉑聯(lián)合化療組完全有效率57.14%，部分有效率為21.42%，總有效率為78.56%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異無顯著性(P0.05)。本研究測得腹水中總鉑最大濃度較血中高26.8倍，腹水總鉑藥時曲線下面積與血中總鉑藥時曲線下面積之比為2.82：1。根據(jù)順鉑劑量-效應(yīng)成正比，腹腔化療提供了靜脈化療難以達到的腹腔藥物濃度。藥動學(xué)研究表明，順鉑在子宮及卵巢中濃度較高3，特別適于以腹腔種植轉(zhuǎn)移為主的卵巢癌。腫瘤浸泡在高濃度的藥液中，藥

10、物對腫瘤有充分作用的機會及最大的藥物接觸面積，可通過表面滲透作用和經(jīng)腹膜吸收進入血循環(huán)并通過毛細血管進入瘤體內(nèi)部，發(fā)揮雙重抗腫瘤效應(yīng)。我們設(shè)計的方案，小劑量分次脈沖式投藥法，使腹水及血中一直保持一定的藥物濃度，并不斷給以高濃度的刺激。文獻報道，鉑抑瘤濃度為0.5g/ml(2.56×103mol/L)。由檢測結(jié)果可見，腹水總鉑峰值濃度為抑瘤濃度的47倍，血清總鉑峰值濃度為抑瘤濃度的1.8倍，表1分次給藥前腹水及血中殘留藥物濃度應(yīng)為療程中最低藥濃度，其亦可達到抑瘤藥物濃度，這樣在全療程中腫瘤處于被抑制狀態(tài)，與其他方法相比有獨到之處。順鉑腹腔用藥后清除半衰期長，腹水藥物半衰期為49.58&

11、#177;27.06h，血中藥物半衰期為57.3±15.91h。因此，我們選了72h再次投藥合乎藥代學(xué)原理，且多次投藥藥物在體內(nèi)的積蓄系數(shù)為1.52，并無過高的累積藥物濃度，不增加藥物的毒副反應(yīng)。從藥物排泄率看出25h尿鉑排泄率較靜脈用藥藥物排泄率41%為低5，腎臟排泄速度減慢，降低了腎毒性。在目前卵巢癌的治療尚無突破性進展的情況下，本方案療效較好，副反應(yīng)小，安全，患者易接受，有助于機體的恢復(fù)，且治療費用低，尤其適合基層醫(yī)院使用。 (本文數(shù)據(jù)微機處理由我校教研室馮仁俊及黃磊兩位老師協(xié)助，特此致謝)。 顏士杰(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 沙玉成(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 孫昕(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 方維珍(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 張蓮芳(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 徐曉玫(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 羅永明(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 汪喜峰(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，230022) 參考文獻 1，沙玉成.24