阿爾茨海默病臨床藥物治療

1、阿爾茨海默病臨床藥物治療    【關鍵詞】  阿爾茨海默??；病理機制；乙酰膽堿酯酶；自由基；細胞代謝         阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種中樞神經系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病，臨床特征表現(xiàn)為進行性記憶和認知功能喪失（癡呆綜合征），及非認知功能損害（精神癥狀）。隨著人口老齡化的快速發(fā)展，AD的發(fā)病率正日益增高，已成為危及老年人生命的第四大病因。有研究表明1，在65 a74 a患病率為3%，75 a84 a為19，85 a為47%。目

2、前，全世界約有1700萬2500萬AD患者。我國AD患者已超過500萬。1 阿爾茨海默病的神經病理機制AD的標志性病理學特征是患者腦內存在老年斑（senile plaque）、神經纖維纏結（neurofidrillary tangles）以及選擇性神經元死亡。受影響的區(qū)域主要有額、頂和顳葉大腦皮層，特別是顳葉內部的內鼻區(qū)（entorhinal region）和海馬，包括Meynert基底核等基底前腦處。大量神經元被破壞導致乙酰膽堿（Ach）含量減少和膽堿乙?；福╟holine acetyltransferase）活性減低，使膽堿能投射通路中的膽堿能神經元的選擇性喪失。其它神經核團如藍斑和中腦

3、縫核的神經元病損后，可分別導致去甲腎上腺素（NE）和5羥色胺（5HT）的缺失。神經元的喪失及神經遞質的缺乏導致記憶和認知功能障礙等。老年斑的核心成分是淀粉樣蛋白（amyloid protein，）。是由細胞分泌，在細胞基質沉淀聚集后具有很強的神經毒性作用，特別是42（具有42個氨基酸長度），因其能形成不溶解的毒性細纖維，集聚形成具有神經毒性的褶薄片結構，是AD患者腦內老年斑周圍神經元變性和死亡的主要原因。是淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid protein precursor，APP）的酶解產物，APP是一組分子量更大的具有受體樣結構的跨膜糖蛋白，它可經三種不同的蛋白酶參與而生成不同的APP亞

4、型。APP在分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分序列的分泌性APP（secretory APP，a APPs）和羧基端片段，a APPs跨膜分泌后可發(fā)揮神經保護作用，故分泌酶能夠阻止的形成。APP也可在分泌酶（secretase）作用下，生成 APPs和含有結構的羥基端片段，該片段在分泌酶（secretase）的作用下，在片段的羧基端水解，生成并釋放至細胞外。神經纖維纏結是AD的另一病理特征，它是由對稱螺旋絲（paired helial filaments,PHFs）在神經元內互相纏結積累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）組成。tau蛋白是一種微管蛋白相關蛋白，在細胞中

5、促進微管形成和維持微管的穩(wěn)定性。但在神經纖維纏結中，tau蛋白被異常磷酸化，從而改變了其生化性質和對蛋白酶的敏感性，失去結合微管蛋白的能力，使微管的形成和穩(wěn)定性發(fā)生障礙，是神經纖維纏結產生的主要原因。目前研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而腦血管病所致的血管性癡呆（vascular dementia,VD）和額顳葉癡呆患者CSF中PHFtau水平正常，Lewy體癡呆患者也正常，因此在臨床診療中檢測患者CSF中PHFtau水平是否升高，有望成為AD的實驗室輔助診斷2。2 阿爾茨海默病的遺傳相關因素遺傳性AD大多60 a發(fā)病，與編碼APP、早老素1、早老素2（presenil

6、in1,2）等蛋白基因的突變有關。早老素1基因突變可影響APP的加工，使生成增加，同時能與糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase GSK3b）的相互作用發(fā)生改變，導致tau蛋白過度磷酸化，形成老年斑和神經纖維纏結。而散在性AD和某些家族性AD的研究發(fā)現(xiàn)，各種血管危險因素，尤其是血脂代謝紊亂在AD的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。載脂蛋白E（apolipoprotein E）的基因異常，尤其是載脂蛋白E4等位基因頻率明顯增高，影響膽固醇的儲存、轉運和代謝，造成高膽固醇血癥，增加AD的發(fā)生率。推測血清膽固醇升高可導致腦動脈和毛細血管內皮細胞功能受損，加速動脈粥樣硬化，降低腦

7、血流量，影響腦代謝，從而增加認知功能障礙和癡呆的危險性，同時高膽固醇血癥可能影響神經細胞的淀粉樣前體蛋白的代謝，加速的沉積，導致神經元變性，加速AD的發(fā)生發(fā)展過程3。3 阿爾茨海默病的藥物治療由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經遞質系統(tǒng)，增強中樞神經系統(tǒng)的高級活動，減輕疾病過程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進腦內膽堿能神經元的存活或提高其神經傳導功能的藥物；（3）減少的產生或促進其降解的藥物。3.1 膽堿能藥物 基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認為，老年性癡呆

8、患者大腦內神經遞質Ach的缺失，是導致AD的關鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會催化Ach的裂解反應，導致Ach缺失，神經信號傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑。是1993年第一個被美國FDA批準上市的AD治療藥物，為非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，

9、但因其對肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應用。商品名為安理申，為選擇性非競爭性可逆的第二代AchE抑制劑，屬于芐基哌啶類化合物，選擇性很強，在腦組織內作用最敏感的區(qū)域是皮質和海馬回，因此可極大地減輕膽堿能缺乏導致的學習功能缺陷，還能增加整個腦血流量；減輕淀粉樣蛋白的神經毒性作用；減輕自由基導致的神經變性4。給藥后3 h5 h達最大血藥濃度，半衰期為70 h80 h，初始劑量5 mg·d-1，最大劑量10 mg·d-1。其經肝臟代謝，不良反應多于給藥時出現(xiàn)，維持治療階段較少見，主要有惡心、嘔吐、腹瀉，對于嚴重哮喘、心臟傳導阻滯、心動過緩者應慎重。短期臨床試驗結果顯示，該藥可改善認

10、知功能和總體功能，無嚴重不良反應5。長期臨床試驗表明，多奈哌齊（10 mg·d-1）緩解認知功能損害的治療作用可持續(xù)1 a，2 a后則無明顯作用6，也有研究表明其治療作用可維持4.9 a5。其長期效用尚需進一步研究。商品名為艾斯能，是非競爭性氨基甲酸類膽堿酯酶抑制劑，也是丁酰膽堿酯酶抑制劑。給藥后0.5 h2 h達最大血藥濃度，T12為2 h，但在腦組織內對膽堿酯酶的抑制作用可達9 h。能選擇性的抑制大腦皮質和海馬的AchE，對于皮質小腦通路和紋狀體通路的影響較小，可避免抑制呼吸中樞和產生錐體外系癥狀。該藥不依賴肝細胞色素P450酶系代謝，極少發(fā)生藥物互相作用，未見肝臟毒性報道。艾斯

11、能不僅可改善輕中度AD患者的臨床表現(xiàn)，而且對晚期重癥AD療效更顯著7。開始劑量為4 mg·d-1，間隔2 w逐漸加量至12 mg·d-1。常見不良反應為胃腸道癥狀及昏睡、疲勞等。為第二代可逆性競爭性AchE抑制劑，又是煙堿受體調節(jié)劑，具有雙重作用。其選擇性高，對神經元中的AchE抑制活性是血漿中丁酰膽堿酯酶活性的50倍。可顯著改善AD患者的認知功能，維持日常生活能力和行為8?？诜笱庍_峰時間為2 h，T12為5 h6 h。口服劑量30 mg60 mg·d-1·Tid，吸收快、耐受性好。未見肝臟毒性，主要不良反應為惡心、心動過速、失眠等。3.2  美金剛（Memantine） 是谷氨酸受體低中毒親和力的非競爭性拮抗劑，2002年在歐洲開始用于AD的臨床治療，2003年11美國FDA月批準其臨床使用。美金剛具有保護神經細胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用，不僅對輕度AD有效，并且能顯著改善重度癡呆的臨床癥狀，在和AchE抑制劑合用時，可顯著增加療效。具有很好的耐受性。3.3 抗氧化劑 氧化自由基被認為參與AD腦細胞死亡過程。自由基引起沉積，與神經膜產生反應，導致細胞內氧化過程，造成自由基釋放。神經