腸缺血再灌注損傷防治研究進(jìn)展

1、腸缺血再灌注損傷防治研究進(jìn)展            關(guān)鍵詞： 腸缺血再灌注損傷(I/R) 能量 氧自由基 防治  腸缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury, 簡(jiǎn)稱(chēng)I/R)是外科實(shí)踐中常見(jiàn)的組織器官損傷之一，在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、心肺功能不全等疾患的病理演變過(guò)程中起重要作用。腸I/R不僅可以引起消化道局部的組織損害，而且可以導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌和毒素移位到體循環(huán)，引起網(wǎng)狀內(nèi)

2、皮系統(tǒng)發(fā)生系列反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致大量相關(guān)介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，甚至發(fā)生多系統(tǒng)器官功能不全綜合征1。因此近年來(lái)越來(lái)越受到重視，其發(fā)生發(fā)展機(jī)理及防治措施的研究也成為外科領(lǐng)域的重點(diǎn)課題之一。 腸I/R的病理生理機(jī)制目前尚不清楚。人們先后提出過(guò)能量衰竭、氧自由基損傷、白細(xì)胞粘附與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、介質(zhì)病等一系列學(xué)說(shuō)，并針對(duì)I/R的可能機(jī)制，進(jìn)行了相應(yīng)的防治實(shí)驗(yàn)研究。 一、抗能量缺乏療法 組織缺血時(shí)，組織細(xì)胞內(nèi)氧的供應(yīng)減少或中斷，細(xì)胞的有氧代謝受到抑制，ATP的合成急劇下降，加之無(wú)氧代謝產(chǎn)生的有毒酸性產(chǎn)物大量累積，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酶活性的改變以及維持跨膜離子梯度的能量缺乏，在嚴(yán)重缺血時(shí)可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，甚至細(xì)胞死亡

3、2。因此在缺血期為缺血組織提供足夠的ATP可以阻止無(wú)氧代謝及細(xì)胞膜內(nèi)外離子的失衡。三磷酸腺苷-氯化鎂(ATP-MgCl2)可以恢復(fù)缺血組織的能量供應(yīng)，改善微循環(huán)，穩(wěn)定細(xì)胞膜，在腸I/R損傷中可以減輕腸粘膜的損傷。在缺血早期提供氧也可以減輕腸I/R的損傷。Yamada等3在對(duì)鼠小腸I/R的研究中發(fā)現(xiàn)：在缺血期吸入2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的氧氣，可以明顯改善腸缺血再灌注后的組織損害，提高實(shí)驗(yàn)鼠的生存率，因而高壓氧可能對(duì)一些臨床疾病如回腸扭轉(zhuǎn)的復(fù)位以及腸系膜上動(dòng)脈血栓清除術(shù)后恢復(fù)有利。ODonnel等4發(fā)現(xiàn)了具有高攜氧能力的過(guò)氟碳的保護(hù)性作用，他們?cè)谀c缺血再灌注的模型中觀察到：在缺血60分鐘的腸腔內(nèi)持續(xù)注入攜

4、氧的過(guò)氟碳可以保存腸粘膜結(jié)構(gòu)和功能的完整，從而為腸系膜缺血性疾病的防治提供了方法。 二、抗氧自由基方法 80年代中期，Mc Cord5提出了再灌注損傷的概念。自由基在組織缺血再灌注損傷中的作用得到重視。研究表明氧自由基在再灌注期主要來(lái)自黃嘌呤氧化酶途徑。在缺血期，腸粘膜中豐富的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代謝為次黃嘌呤，在缺血組織中累積。再灌注期，氧隨著血流的恢復(fù)進(jìn)入缺血組織，在黃嘌呤氧化酶的作用下次黃嘌呤與氧分子作用生成黃嘌呤，最終生成尿酸。在這一過(guò)程中釋放大量的自由基物質(zhì)。氧自由基由于具有強(qiáng)氧化性而能使脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白變性，從而產(chǎn)生細(xì)胞損害作用。因此Mc 

5、Cord認(rèn)為再灌注損傷主要是氧自由基大量產(chǎn)生的結(jié)果。阻止自由基產(chǎn)生，可以防止腸缺血再灌注損傷。別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶的特異性抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制黃嘌呤氧化酶，減少再灌注期氧自由基的產(chǎn)生。施誠(chéng)仁等6和Akgur等7在腸I/R的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)了別嘌呤醇可以抑制氧自由基的產(chǎn)生，減輕缺血再灌注損傷后腸粘膜損傷。由于別嘌呤醇的藥理作用清楚，價(jià)格適當(dāng)，因此可能成為臨床應(yīng)用防治腸I/R的藥物之一。三磷酸腺苷不僅可以在缺血期為組織提供能量，而且可以在再灌注期抑制氧自由基的產(chǎn)生，因此對(duì)腸I/R具有治療作用7。過(guò)氧化物岐化酶(SOD)是一種自由基清除劑，可以轉(zhuǎn)化過(guò)氧化物為過(guò)氧化氫，并在過(guò)氧化氫酶的作用下生

6、成水，因此過(guò)氧化物岐化酶和過(guò)氧化氫酶都可以減輕或防止腸缺血再灌注造成的組織損害。一些研究表明，某些能清除氫氧根離子的物質(zhì)也具有防止或減輕腸缺血再灌注損傷的作用。馬利等8應(yīng)用羥自由基清除劑二甲基亞砜在休克后的腸復(fù)蘇模型中觀察到二甲基亞砜可以顯著改善休克動(dòng)物腸粘膜的損害程度，并降低腸源性感染的發(fā)生率。其他抗氧化劑如甘露醇、谷胱甘肽、維生素C、維生素E也對(duì)腸缺血再灌注具有保護(hù)性作用。丙酮酸是一種三碳化合物，作為氧自由基清除劑，可以與氧自由基反應(yīng)生成水和二氧化碳，因此具有防止自由基損傷的作用。Cicalese等9在鼠的腸缺血再灌注損傷模型中，預(yù)先注入超生理濃度的丙酮酸在腸管中，發(fā)現(xiàn)可以明顯減輕腸缺血再

7、灌注后的粘膜損害和自由基的產(chǎn)生，證實(shí)了丙酮酸的抗氧自由基損傷的作用。最近有人發(fā)現(xiàn)了作為單分子氧清除劑的組氨酸，在腸缺血再灌注損傷中也具有保護(hù)腸粘膜的作用。 三、抗白細(xì)胞粘附療法 自Romson等人最早發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞參與缺血再灌注損傷以來(lái)，人們進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究。Welbourn等10認(rèn)為：白細(xì)胞可能是缺血再灌注損傷的中心環(huán)節(jié)，激活的白細(xì)胞粘附和聚集在缺血組織中引起組織的損害，如果缺血組織的面積很大，白細(xì)胞將聚集到肺部導(dǎo)致非心源性肺水腫，引起全身性損害；白細(xì)胞在組織中通過(guò)釋放蛋白水解酶和氧自由基對(duì)組織造成損害。阻止白細(xì)胞的激活和趨化，以及阻止白細(xì)胞同內(nèi)皮細(xì)胞的粘附可以減輕缺血再灌注組織的損害，因此

8、是腸缺血再灌注損傷早期防治的關(guān)鍵之一。血小板激活因子(PAF)是一種強(qiáng)白細(xì)胞激活與趨化物。秦孝建等11應(yīng)用PAF拮抗劑WEB2170在對(duì)大鼠燙傷后早期腸道細(xì)菌移位的觀察中發(fā)現(xiàn)：WEB2170可以顯著的減少腸道細(xì)菌移位。CD11-CD18是白細(xì)胞表面粘附分子，對(duì)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互粘附起作用，抗CD11-CD18單克隆抗體可以特異性的抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，從而對(duì)腸缺血再灌注損傷起保護(hù)作用。Guthier等人在大鼠的腸缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)：外源性一氧化氮(NO)可以通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面的內(nèi)皮粘附分子P-選擇素來(lái)抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互粘附，從而減輕了腸缺血再灌注損傷；Lefer等12則進(jìn)

9、一步提出NO與過(guò)氧化物反應(yīng)生成的ONOO離子，可以抑制P-選擇素的表達(dá)，因此對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛劑雙氯滅痛可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞粘附、聚集、趨化和吞噬，進(jìn)而限制氧自由基的產(chǎn)生，因此在腸I/R中可以減輕腸管損害13。由于白細(xì)胞在缺血再灌注損傷中具有加重組織損害的作用，為探討減少再灌注中的白細(xì)胞是否可以減輕腸缺血再灌注損傷，Turnage等14應(yīng)用長(zhǎng)春新堿減少再灌注血中的白細(xì)胞，觀察到在休克后腸復(fù)蘇的大鼠中能夠減輕白細(xì)胞造成的血管收縮作用，恢復(fù)腸系膜上動(dòng)脈的血流，對(duì)腸粘膜具有保護(hù)作用。但是馬利等8應(yīng)用多克隆粒細(xì)胞抗血清在休克后腸復(fù)蘇的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)：循環(huán)中粒細(xì)胞數(shù)量的減少可以明顯加重腸粘膜的損害程度，增加腸源性感染的發(fā)生率。因此，對(duì)于通過(guò)減少粒細(xì)胞的方法來(lái)防治腸缺血再灌注損傷尚有待進(jìn)一步的研究。近來(lái)，A