血管性癡呆相關(guān)研究及治療進(jìn)展(一)

1、血管性癡呆相關(guān)研究及治療進(jìn)展(一)    【摘要】 綜述了近年來血管性癡呆發(fā)病的相關(guān)因素和治療進(jìn)展，并對其今后的研究方向進(jìn)行了展望。 【關(guān)鍵詞】 血管性癡呆 神經(jīng)干細(xì)胞 治療血管性癡呆(vascular dementia，VaD)系指在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征。研究顯示1，血管性癡呆被認(rèn)為是導(dǎo)致老年性癡呆的第2位原因，發(fā)病僅次于阿爾茨海默病。隨著社會老齡化，VaD發(fā)病率和死亡率的逐年上升，在世界范圍內(nèi)已成為繼心臟病、癌癥之后第3位的致死性疾病，嚴(yán)重地影響著老年人的生活

2、質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。1 VaD發(fā)病的相關(guān)因素到目前為止，引起腦血管病的某些危險因素與癡呆的關(guān)系尚不確定，而癡呆的危險因素還包括與卒中無關(guān)的一些因素。多數(shù)研究顯示：VaD往往是自身危險因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其中自身因素包括非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素如年齡、性別、種族、低教育水平、高血壓、糖尿病、冠心病、高膽固醇血病、血脂異常、吸煙、大量飲酒、肥胖、不良飲食習(xí)慣等2。最新發(fā)現(xiàn)的危險因素包括感染因素、高同型半胱氨酸血癥、激素、微量元素、神經(jīng)免疫因素及神經(jīng)遞質(zhì)等遺傳因素主要表現(xiàn)遺傳異質(zhì)性及基因多態(tài)性。1.1個體因素各個研究結(jié)果比較一致認(rèn)為年齡在VaD的發(fā)病中是一個比較確定重

3、要的因素，隨著年齡的增長，VaD的發(fā)病率亦成倍增長。有研究報道，55歲以上人群中，年齡每增加5歲的相對危險度增多1.35倍3。種族不同，其血管性癡呆發(fā)生率亦不同，一般認(rèn)為，血管性癡呆更多見于俄羅斯、日本、中國，而歐洲和北美洲AD多見。近年來的研究表明，文化程度愈高，其VaD的發(fā)病率愈低。但是，教育作為癡呆的一個保護(hù)因素，同時還受到其他一些社會經(jīng)濟(jì)特征的影響，如職業(yè)、收入或早年的生活經(jīng)歷等。心理因素與血管性癡呆的關(guān)系非常密切，患抑郁癥與不患抑郁癥的老年人中，前者患VaD的相對危險度是后者的1.91倍，抑郁可能是血管性癡呆的一個早期預(yù)兆。1.2血管性危險因素就血管性危險因素而言，腦血管病可以引起認(rèn)

4、知功能損害。一項關(guān)于血管性認(rèn)知損害(vascular cognitive impairment，VCI)的流行病學(xué)調(diào)查中，76 的VaD患者和57 的VCI患者有卒中病史，55 的VaD患者和48 的VCI患者有高血壓4。所以對高血壓進(jìn)行治療可以降低VaD的發(fā)病率，或延緩病程進(jìn)展。高血壓、脂質(zhì)代謝異常等所致微循環(huán)障礙與多發(fā)腔隙狀態(tài)和皮質(zhì)下動脈硬化性腦病所引起的認(rèn)知功能損害有密切相關(guān)性。另外心臟病是一潛在的危險因素，腦栓子主要來源于慢性心房纖顫，心律紊亂、心房纖顫被認(rèn)為是認(rèn)知功能低下的一個獨(dú)立因素。還有資料表明缺血性腦卒中比出血性腦卒中更易導(dǎo)致血管性癡呆，腦卒中的再發(fā)及多次腦卒中史是引起認(rèn)知功能

5、急劇下降的重要原因，單次腦卒中也可出現(xiàn)血管性癡呆，且發(fā)生率較高。所以積極治療上述疾病對預(yù)防血管性癡呆的發(fā)生是重要的。1.3中風(fēng)的部位和體積中風(fēng)的部位和體積與VaD的發(fā)生密切相關(guān)。目前一致認(rèn)為左側(cè)大腦半球、丘腦、前腦和額葉病變在認(rèn)知損害的發(fā)生中起著重要作用5，電生理學(xué)研究顯示：VaD患者的p300峰潛伏期較無癡呆的腦梗死患者和正常對照受試者明顯延長，病灶位于額葉和顳葉的VaD患者p300峰潛伏期延長更顯著6，無癥狀性腦梗死也是血管性癡呆的危險因素，尤其是皮質(zhì)下白質(zhì)病變?nèi)菀讓?dǎo)致VaD。腦血管性癡呆的發(fā)生也可能與病灶體積有關(guān)，因為病灶體積越大，越容易損害與智能相關(guān)的腦組織，損害體積超出腦的代償能力時

6、會出現(xiàn)癡呆癥狀，但能夠?qū)е掳V呆的最小梗死體積尚不清楚，應(yīng)用MRI發(fā)現(xiàn)VaD患者的全腦體積縮小與認(rèn)識功能減退有關(guān)7。但是，這些并不都是絕對的，很多VaD患者并沒有梗死灶。1.4遺傳因素近年來研究證實VaD的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，遺傳因素主要表現(xiàn)遺傳異質(zhì)性及基因多態(tài)性。已知與VaD相關(guān)的基因有：位于19對染色體notch3位點(diǎn)基因的重復(fù)序列突變8，芳香硫酸脂酶假性缺陷(arysulphatase A pseudodeficiency ASA|PD)基因、纖維蛋白原基因、載脂蛋白E4 (apolipoprotien E4 ApoE4)等。研究表明血漿EOLP(a)水平和ApoE4是缺血型腦血管病血脂增

7、高的預(yù)示因素，并且是獨(dú)立危險因素,但可以肯定的是VaD是多種因素共同作用的結(jié)果2。1.5其他因素其他與VaD相關(guān)的可能危險因素還包括：早年的心理壓力、吸煙、濫用酒精、應(yīng)用阿司匹林、從事暴露于殺蟲劑的職業(yè)、接觸液體塑料或橡膠者VaD發(fā)病率較高。炎癥也是VaD的危險因素,尤其是腦卒中前一周的感染性炎癥。隨著科學(xué)的發(fā)展和研究方法提高，將會發(fā)現(xiàn)與VaD有關(guān)的其他危險因素，可給VaD的預(yù)防與治療提供新的思路。2診斷VaD的早期診斷對其治療意義重大，由于其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性和現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)的低敏感性，VaD的臨床診斷比較復(fù)雜困難9。VaD的診斷目前尚無明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，Hachinski缺血指數(shù)量(HIS)、智

8、能狀態(tài)檢查(Mini|Mental State Examination, MMSE)是目前應(yīng)用較多的血管性癡呆的檢查量表，其將臨床體征與腦血管病的危險因素結(jié)合起來，用于血管性癡呆和阿爾茨海默病的鑒別，具有較好的特異性。借助現(xiàn)代技術(shù)：如MRI、磁共振波譜成像(MRS)、SPECT和PET、電生理學(xué)、生物學(xué)及遺傳學(xué)等方法，基于患者的臨床表現(xiàn)和許多其他因素，如病史、年齡、受教育的程度、職業(yè)、生活經(jīng)歷和環(huán)境以及對疾病的適應(yīng)力等綜合考慮。今后應(yīng)該研究建立更為全面客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或是將VaD的概念更新使之更易于診斷。3預(yù)防與治療3.1預(yù)防血管性癡呆被認(rèn)為是目前唯一能夠有效防治的癡呆，因而，積極控制其危險因

9、素，預(yù)防腦血管病的發(fā)生和復(fù)發(fā)，是預(yù)防的關(guān)鍵。對臨床上有高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病的患者應(yīng)早期積極治療，包括控制血壓、治療糖尿病、降血脂、改善血液的高凝狀態(tài)，要堅持戒酒、戒煙，低鹽低脂飲食，多用蔬菜、豆類制品及五谷雜糧等，防止過度疲勞和緊張，堅持有規(guī)律的生活，積極參加集體活動，提高文化素質(zhì)等良好的生活習(xí)慣，以消除或控制VaD發(fā)生的危險因素，同時積極治療腦血管病，改善腦功能，減少腦血管病復(fù)發(fā)次數(shù)，這對VaD的發(fā)生、發(fā)展及治療亦是極為重要的。32治療對已發(fā)生VaD的患者，雖然目前尚無特效藥物，但除積極治療腦血管病外，針對癡呆亦應(yīng)給予積極治療。目前主要有以下幾種療法：(1)抗凝劑的使用，阿司匹林等

10、具有抗血小板聚集的作用，可以預(yù)防卒中和減輕癡呆程度。(2)改善腦循環(huán)藥物使用：二氫麥角堿類，如喜得鎮(zhèn)、腦通等。麥角堿制劑能阻斷受體，擴(kuò)張腦血管，并能改變腦細(xì)胞代謝，可促進(jìn)腦細(xì)胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增強(qiáng)反應(yīng)性和記憶力。鈣離子拮抗劑，主要為二氫吡啶類和二苯烷胺類，如尼莫地平和西比靈。該類藥物除增加腦血流量外，還能防止鈣超載、自由基損傷，起到腦保護(hù)作用。罌粟堿樣作用藥物，如罌粟堿、腦益嗪等。煙酸類制劑，如威氏克等。維生素C、維生素E可防止自由基損傷。(3)中藥提取成分的早期使用，如三七總甙、葛根及川芎嗪（甲基吡嗪）、銀杏葉制劑等。銀杏葉制劑的有效成分是黃酮甙和銀杏內(nèi)酯，能促進(jìn)血液循環(huán)，緩解

11、腦缺血缺氧，影響神經(jīng)介質(zhì)、改善記憶。早期給予銀杏葉制劑進(jìn)行治療，不僅可以改善癥狀，還可以延緩癡呆的發(fā)展。(4)神經(jīng)遞質(zhì)的替代治療。膽堿能假說認(rèn)為中樞神經(jīng)膽堿系統(tǒng)功能的下降導(dǎo)致了認(rèn)知能力受損，癡呆患者的認(rèn)知功能受損程度和乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性相對增高及乙酰膽堿合成減少呈正相關(guān)，膽堿酯酶抑制劑(CHEI)可阻滯乙酰膽堿的降解，從而改善患者的認(rèn)知功能，如四氫氨基丫啶、石杉堿甲、檳榔素等。(5)康復(fù)治療和功能訓(xùn)練療法。由于VaD為斑狀智能障損害，康復(fù)治療和功能訓(xùn)練?？墒盏捷^好的療效，早期依據(jù)患者個體情況制定積極康復(fù)治療和功能訓(xùn)練計劃是重要的，并鼓勵病人參與一定的社交活動，以提高生活質(zhì)量。近年來

12、，中醫(yī)藥在治療VaD的臨床研究中顯示了一定的優(yōu)勢，并取得了一定進(jìn)展。依據(jù)辨證論治總結(jié)出來的有效方劑經(jīng)過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法加工制成各種劑型，臨床實踐證明總有效率較高。如：參芪扶正注射液、參附注射液、麝香注射液、癡復(fù)康等對VaD有較好的療效。針灸在血管性癡呆的治療中應(yīng)用較多，并且大樣本臨床實踐證明療效較好，可以明顯改善VaD的近期癥狀。據(jù)近幾年來針灸治療老年呆病的統(tǒng)計資料表明,主要選督脈、膽經(jīng)、心包經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)等穴位為主穴。主穴主要選用百會、風(fēng)池、神門、大椎等。選用膀胱經(jīng)、膽經(jīng)、胃經(jīng)、任脈及心包經(jīng)等的穴位為配穴。配穴主要是太溪、足三里、豐隆、太溪、太沖、合谷、三陰交、神門及腎俞等10-11。針灸治

13、療VaD疾病療效肯定，而且其本身不具有藥物的毒副作用，值得進(jìn)一步深入研究。4展望目前，臨床使用的諸多療法均有一定的療效，但仍難以達(dá)到令人滿意的程度。因此，如何進(jìn)一步提高療效尚需積極探索其他途徑。近年來研究發(fā)現(xiàn)，成體大腦可產(chǎn)生神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSC），并且這種細(xì)胞具有多向分化功能12。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后神經(jīng)發(fā)生區(qū)的NSC遷移入非神經(jīng)發(fā)生區(qū)，分化成有功能神經(jīng)元，并可整合到神經(jīng)回路13。其他神經(jīng)退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ?4、癲癇及帕金森病15的研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象。雖然目前對海馬NSC與大腦認(rèn)知功能的關(guān)系尚有爭議16，但其仍為VaD的研究和治療提供了一個全新的思路和途

14、徑。VaD中是否也存在相同的現(xiàn)象呢？是否可以通過神經(jīng)干細(xì)胞的移植來治療VaD呢？或是通過多種手段激發(fā)內(nèi)源性NSC來替代受損神經(jīng)細(xì)胞的功能，這應(yīng)是今后研究的一個重點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以保護(hù)大腦皮層免受缺血、缺氧的損傷，局部的腦缺血可刺激VEGF的表達(dá)，同時VEGF可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生17。這為VaD的治療提供了一個全新的策略：VEGF配合神經(jīng)發(fā)生治療VaD是否更有效？或者是血管移植結(jié)合VEGF療效是否更好？腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain|derived neurotrophic factor，BDNF）不僅參與腦缺血的

15、保護(hù)過程，還可調(diào)節(jié)突觸可塑性（synaptic plasticity）和學(xué)習(xí)記憶過程，并在長時程增強(qiáng)（long|term potentiation，LTP）的誘導(dǎo)和維持以及海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮重要作用18。綜上所述，VaD的臨床治療不應(yīng)僅局限于現(xiàn)有療法的使用，需從多學(xué)科、多層次、多角度開展基礎(chǔ)與臨床的相關(guān)研究，并將有關(guān)成果應(yīng)用于臨床實踐，以期探索更為有效的治療方法，乃是今后的研究重點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Desmond D W，moroney J T,Paik M C,et al.Frequency and clinical determinants of dementia after isch

16、emic strokeJ.Neurology,2000,54(10):1124-1131.2Kolovou G D，Daskalovg D G，Hatzivassiliou M,et alThe epsilon 2 and 4 alleles of apolipoprotein E andischemic vascular events in the Greek population|iraplications for the interpretation of similar studiesJAngiology，2003，54：51-583張新凱血管性癡呆的可能心理社會危險因素J.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2001,27(1):22-234Rockwood K，Wentgel C，Hachinski V，et alPreva lence and outcomes of vascular cognitive impairmentVascular co