肺癌的化療和綜合治療(歐陽銘)

1、肺癌的化療和綜合治療廣州呼吸疾病研究所 歐陽銘  根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計，2000年全世界肺癌新發(fā)病例120萬，死亡110萬人。在過去10年中，全球肺癌發(fā)病率以每年22%的速度增長。在我國，從1991年起肺癌發(fā)病率和死亡率開始超過胃癌和肝癌，占全部惡性腫瘤的第一位。在過去5年間（20002005年），我國肺癌發(fā)病率每年增長26.9%。據(jù)預(yù)測到2025年，我國肺癌發(fā)病率將全球第一，成為世界第一肺癌大國，患者人數(shù)將超過100萬。因此加倍關(guān)注肺癌診治進(jìn)展，無疑十分重要。一、新輔助化療新輔助化療，即術(shù)前化療，主要用于IIBIIIA期NSCLC。其目的是降低腫瘤負(fù)荷而減少腫瘤與鄰近組

2、織或結(jié)構(gòu)的浸潤，以降低臨床分期，提高切除率；更重要的是清除循環(huán)系統(tǒng)中的微轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)機(jī)率，延長生存期?；煼桨付鄶?shù)以鉑類為基礎(chǔ)。術(shù)前化療以24個周期為宜，過少周期影響療效。在近10年的多個多中心前瞻性臨床研究結(jié)果表明，術(shù)前化療療效顯著，有效率為40%49%，切除率為15%90%，1年生存率為34%53%，甚至個別5年生存率達(dá)30%左右二、術(shù)后輔助化療術(shù)后化療可減少腫瘤轉(zhuǎn)移的危險性，主要目的在于殺死手術(shù)局部殘留腫瘤細(xì)胞和控制全身的微轉(zhuǎn)移。在上個世紀(jì)，由于化療藥物和化療方案的局限性，術(shù)后輔助化療并不能提高NSCLC患者的生存期，因此有“根治性肺癌術(shù)后無需輔助化療”的說法。但這一觀點(diǎn)已被2004

3、年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（2004，1，350：330）發(fā)表的國際肺癌輔助化療研究（IALT）的結(jié)果所否定。IALT研究納入33個國家148個中心的1867例NSCLC患者（1870歲），其中36%為病理I期（pI）患者，25%為病理II期（pII）患者，39%為病理III期患者；隨機(jī)分為兩組，一組接受含鉑類的兩種化療藥方案的術(shù)后化療34個周期，另一組不接受輔助化療。結(jié)果顯示，化療組的5年生存率為45%，5年無瘤生存率為39%，而無化療組分別為40%和34%。兩組比較，P<0.03和P<0.003?？梢?，化療能使5年生存率提高5%。近期發(fā)表的一系列術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對照研究（表1）和me

4、ta分析結(jié)果提示：輔助化療的絕對獲益基本在4%左右。越來越多的證據(jù)支持輔助化療作為NSCLC完全切除術(shù)后的常規(guī)治療。術(shù)后化療方案、藥物劑量應(yīng)依據(jù)術(shù)后分期、病灶切除率、術(shù)后病理及患者自身狀況而定?；煈?yīng)在術(shù)后1個月內(nèi)開始，以4個周期以上為宜，但必須注意患者的術(shù)后體力恢復(fù)狀態(tài)。 表1：肺癌術(shù)后輔助化療的結(jié)果 CALGB9633JBR10 泰素/卡鉑組觀察組諾維苯/順鉑組觀察組例數(shù)173171239243男性65%63%66%64%PS=055%58%49%49%鱗癌39%39%37%38%IB期100%100%46%45%4_年無進(jìn)展生存率61% *50% 

5、 3_年總生存率82% *69%  4_年總生存率71% *59%  5_年無進(jìn)展生存率  61% *48%5_年總生存率  69% *54%*P<0.05三、晚期NSCLC的化療IIIB、IV期NSCLC的臨床上占相當(dāng)大的比例。其治療目的是減輕癥狀，延長生命，獲得較好的生活質(zhì)量I、 以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案優(yōu)于單藥方案的研究 國際多中心隨機(jī)單藥及以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案研究顯示，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，無論中位生存期或1年生存率均高于單藥組。單藥的化療有效率（RR）僅5%20%，對患

6、者的存活沒有益處。聯(lián)合化療有效率20%40%，一般情況的患者在生存和生活質(zhì)量方面可得到較好的益處。、聯(lián)合化療中兩藥聯(lián)合優(yōu)于三藥聯(lián)合2001年ASCO會議上已有報告，順鉑（DDP）+健擇（GEM）、GEM+泰素（TAX）、GEM+異長春花堿（NVB）等兩藥的聯(lián)合有效率分別達(dá)41%、29%及29%。中位生存期分別達(dá)10月、8月及11月。DDP+GEM1年生存率40%。上述結(jié)果與3藥聯(lián)合的有效率、中位生存期及1年生存率無顯著性差異。因此多藥聯(lián)合雖可提高有效率，但沒有增加生存率，而治療的毒性反應(yīng)明顯增加。、CBP或DDP與并新藥聯(lián)合治療均有效、晚期NSCLC化療多少周期多中心隨機(jī)研究結(jié)果顯示，4周期C

7、BPTAX與持續(xù)化療至疾病進(jìn)展，或3周期的MVP與6周期MVP的比較，中位生存期及1年生存率均無統(tǒng)計學(xué)意義，因此以4-5周期的化療較合適。， 非鉑類藥物的治療Meta 分析已經(jīng)肯定以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對生存期有益處，是進(jìn)展期NSCLC的第一線標(biāo)準(zhǔn)治療，有效保持在20%40%，中位生存期8.5月，年生存率35%。多個TAX+GEM、GEM+NVB、GEM+泰索帝與鉑類+新藥的隨機(jī)試驗(yàn)，有效率、中位生存期及1年生存率均沒有顯著性差異。、靶向治療許多新的靶向性治療的研究將為晚期NSCLC的治療提供新的治療途徑。在晚期NSCLC治療中表皮生長因子受體酪氨基酸激酶抑制劑Gefitiinib(ZD183

8、9、iressa)是近期的熱點(diǎn)。NSCLC中EGFR表達(dá)率高達(dá)30%80%。EGFR是一種糖蛋白受體，為原癌基因 c-erbB1(HER1)的表達(dá)產(chǎn)物，定位于細(xì)胞膜上，當(dāng)配體與受體的胞外部分結(jié)合后，受體胞內(nèi)部分的酪氨基酸殘基即磷酸化，使EFGFR激活，進(jìn)一步活化Ras，可將表面細(xì)胞信號轉(zhuǎn)至細(xì)胞核內(nèi)，介導(dǎo)DNA合成及細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，細(xì)胞周期G S期失控。其他大量信息也可通過本通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致化療療效不佳，復(fù)發(fā)率高，生存率短。因此，EGFR酪氨基酸激酶（EGFR TK）是腫瘤治療的重要靶分子。Gefitinib為苯胺喹唑啉化合物，可選擇性抑制酶氨基酸活化，從而抑

9、制EGFR激活，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程的失控，加速細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移等。在歐美、日本完成了GefitiinibI期、II期和III期臨床試驗(yàn)。日本及美國FDA分別于2002年7月、2003年5月批準(zhǔn)Gefitiinib 作為NSCLC新型靶向治療藥物。表2：EGFR表達(dá)對NSCLC患者生存的影響作者病例數(shù)陽性例數(shù)作用Ohsaki29012443生存下降Cox1699456生存下降Pfeiffer18610255生存下降Patorinon51524547Rusch966870Fontanini19515881Greatens1019089DAmico40821252Hirsch18

10、311462Selvaggi13010178表3：IDEAL臨床試驗(yàn)的有效率和生存率項(xiàng)目IDEAL1IDEAL2250mg500mg250mg500mg *Pt No104106102114三線治療比44%46%100%100%ORR18.4%19%11.8%8.8%SxRR40%37%43%35%MST（month）7.68.06.55.91年生存率356%30%29%24% 表4：INTACT臨床試驗(yàn)患者的臨床病理生理特征項(xiàng) 目INTACT1INTACT2500mg250mg安慰劑500mg250mg安慰劑例數(shù)365365363347345345性別男72.1%76.7%72.2

11、%59.9%57.7%61.4%女27.9%23.3%27.8%40.1%42.3%38.6%種族白91.0%90.4%89.8%88.5%90.4%91.9%黑0.8%1.4%1.4%7.5%4.1%5.2%其它8.2%8.2%8.8%4.0%5.5%2.9%中位年齡615961626163鱗癌28.8%32.1%9.2%16.7%20.3%19.4%腺癌43.3%48.5%46.6%57.9%55.7%51.9%肺泡細(xì)胞癌1.1%0.8%0.3%2.9%2.6%3.2%PS 032.1%34.0%33.9%34.6%33.0%38.6%PS 158.1%56.4%55.6%51.9%56.

12、5%51.9%PS 29.6%9.6%9.6%13.3%10.4%9.3%體重減輕<=5%62.7%64.1%63.9%59.1%62.6%60.9%>5%37.3%35.9%36.1%39.5%37.1%38.3%病期IIIA3.0%1.6%1.9%2.6%2.3%3.8%IIIB29.9%25.8%28.4%15.3%14.2%17.1%IV66.8%72.3%68.6%81.8%81.2%78.3% 表5：INTACT臨床試驗(yàn)的有效率和生存率項(xiàng) 目INTACT1INTACT2500mg250mg安慰劑500mg250mg安慰劑例數(shù)365365363347345345

13、ORR49.7%50.2%44.8%32.1%35.0%33.5%PFS（month）5.55%5.85%5.98%4.67%5.32%5.06%MFT（month）9.92%9.86%11.07%8.74%9.82%9.92%1年生存率43%41%45%37%41%42% Tarceva TM是另一種口服小分子酪氨基酸激酶抑制劑，對HERI/EGFR有高度的選擇性抑制作用，對其他相關(guān)受體或細(xì)胞漿中的酪氨基酸激酶的抑制作用很小。臨床前研究顯示Tarceva對NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤有較強(qiáng)的抑制作用。此外，在治療過程中，凡EGFR表達(dá)上調(diào)所誘導(dǎo)的耐藥腫瘤細(xì)胞對Tarceva的敏感性

14、較好。和Gefitiinib相似，Tarceva的副作用較輕，主要為皮疹和腹瀉。皮疹程度可能與藥物療效和生存期有關(guān)，有可能根據(jù)皮疹輕重調(diào)整藥物劑量，從而獲得最好的抗腫瘤效果。重組人抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體（bevacizumab，Avastin）可與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGF）結(jié)合，阻斷腫瘤血管的細(xì)胞信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長。表6：avastin和化療（卡鉑+泰素）治療晚期NSCLC隨機(jī)對照期臨床試驗(yàn)結(jié)果化療Avastin7.5mgkg化療Avastin15mgkg化療病例數(shù)323232有效率31.321.940TTP（月）6.03.97.0中位生存期（月）14.911.617.

15、7更為引人注目的是ZD6474，一種新型的口服VEGF和EGFR小分子酪氨基酸激酶雙通道抑制劑。它具有比Gefitinib更高的腫瘤緩解率和更長的無進(jìn)展生存期（PFS）。赫賽?。℉eceptin）是HER2/NEU的單克降抗體，有NSCLC中有20%25%高表達(dá)。Heceptin分別加Tarceva、docetaxel+卡鉑的試驗(yàn)正在研究中。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制YH16（Endostatin）、Agiostatin，用于抗腫瘤治療，現(xiàn)國內(nèi)已經(jīng)完成II期臨床研究，并進(jìn)入III期，與化療聯(lián)合可能有協(xié)同作用，可能提高療效?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可防止細(xì)胞外基質(zhì)破壞，起到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體

16、外試驗(yàn)顯示可抑制腫瘤的侵襲，在體外阻斷新血管生成。這些抑制劑包括原型的Batimastat口服復(fù)合物的Marimaster均屬于低分子多肽，通過與金屬蛋白酶的鋅原子相互反應(yīng)，起到抑制MMP的作用?？傊瑢SCLC的患者，化療比BSC好，新藥比傳統(tǒng)藥物療效好；含鉑類方案仍然是治療NSCLC的主要方案；兩藥聯(lián)合比單藥好；三藥與兩藥療效相當(dāng)，但三藥聯(lián)合方案副作用增大；老年患者不是影響化療的因素；分子靶向治療藥物今后必有廣闊的發(fā)展前景。四、小細(xì)胞肺癌的治療小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌在病因?qū)W、種系發(fā)生學(xué)、組織病理學(xué)和臨床方面有著明顯的不同。小細(xì)胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例約2025，據(jù)近年流行病

17、學(xué)資料顯示該類型已有下降的趨勢。SCLC由肺Kulchitsky細(xì)胞惡變而來，WHO將其又分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型、混合細(xì)胞型三種。該病男性多于女性；發(fā)病部位以大支氣管（中央型）居多。臨床特點(diǎn)為：腫瘤細(xì)胞倍增時間短，進(jìn)展快，常伴有內(nèi)分泌異?；蝾惏┚C合征；由于患者早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移且對放化療敏感，故小細(xì)胞肺癌應(yīng)以全身化療為主，聯(lián)合放療和手術(shù)為主要治療手段。綜合治療是治療小細(xì)胞肺癌成功的關(guān)鍵。美國NCCN指南，對于SCLC的一線化療方案包括1，局限期EP方案（DDP/VP16）,CE方案(CBP/VP16)，同時聯(lián)合放療。國內(nèi)常采用上述方案且取得較好的療效。2，廣泛期除EP,CE方案外，DDP/CPT-11方案也可采納。二線化療方案應(yīng)首先考慮臨床新藥。如