腎性骨病基礎(chǔ)知識

1、腎性骨病基礎(chǔ)知識羅蓋全產(chǎn)品培訓(xùn)（腎性骨?。﹏疾病背景知識n羅蓋全的臨床應(yīng)用n羅蓋全腎科市場現(xiàn)狀n羅蓋全腎科推廣策略疾病背景知識-腎性骨病n腎性骨病的定義、分類n腎性骨病的病因及發(fā)病機理n腎性骨病的臨床表現(xiàn)n腎性骨病的診斷n腎性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的處理原則腎性骨病又稱 腎性骨營養(yǎng)不良（Renal Osteodystrophy ROD)n是指發(fā)生于慢性腎衰（是指發(fā)生于慢性腎衰（CRF）時的代謝性骨?。r的代謝性骨病是長期代謝紊亂導(dǎo)致骨重塑異常的復(fù)雜結(jié)果。n當(dāng)GFR下降50%時，已有50%CRF患者可出現(xiàn)ROD。當(dāng)進入透析階段，幾乎100%患者均有RODnROD包括了一系列異常的骨重塑過程，

2、最終導(dǎo)致各型骨病。腎性骨病-分類n高轉(zhuǎn)化骨病又稱甲旁亢骨病，主要以甲狀旁腺分泌亢進及骨形成增加為特征，其骨細胞增生活躍，骨轉(zhuǎn)化率增高。n低轉(zhuǎn)化骨病包括軟骨病和動力缺陷性骨病，其特點是骨轉(zhuǎn)化率和礦化率均降低。 n混合性骨病由甲旁亢和礦化缺陷引起，骨形成率可正?；蚪档停豢椆菢咏M織與板層骨樣組織共存，總骨量變化不定。 腎臟病變腎臟病變 GFR 1羥化酶活性羥化酶活性 腎小管排腎小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血血PO43- 腸道鈣吸收腸道鈣吸收 血血Ca 骨礦化不良骨礦化不良 PTH 骨軟化病骨軟化病 繼發(fā)性甲旁亢繼發(fā)性甲旁亢 動員骨動員骨Ca入血入血 腎性骨營養(yǎng)不良腎性骨營養(yǎng)不良腎性骨

3、病-病因及發(fā)病機理維生素D代謝異常磷酸鹽代謝異常腎性骨病-臨床表現(xiàn)軟骨病軟骨病骨疼痛，肌無力纖維性骨炎纖維性骨炎 自發(fā)性骨痛，PTH持續(xù)升高皮膚搔癢皮膚搔癢皮內(nèi)鈣沉積，尿毒癥毒素遷徙性鈣化遷徙性鈣化 鈣磷乘積70腎性骨病-臨床表現(xiàn)n血鈣：血鈣濃度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低轉(zhuǎn)化骨病中則正?；蛘Ｆ摺血磷：晚期腎衰患者的血磷升高。n血堿性磷酸酶：包括總血堿性磷酸酶和骨特異性血堿性磷酸酶兩種，前者主要反映骨骼與肝臟堿性磷酸酶的活性，在高轉(zhuǎn)化和混合性骨病中明顯升高，低轉(zhuǎn)化骨病患者多正常，但易受肝功能影響。后者由成骨細胞分泌，在骨形成和骨礦化過程中發(fā)揮重要作用，對診斷各型骨病具有很高

4、的價值。n血清骨鈣素：反應(yīng)成骨細胞活性；n血PTH：全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，測定N端片段比測定C端對診斷甲旁亢骨病意義更大。n血1.25-(OH)2D3：腎衰時血1.25-(OH)2D3濃度下降。腎性骨病-診斷n慢性腎衰患者合并骨痛等臨床癥狀n血液檢查n低鈣n高磷niPTHnAKPnX-線檢查n骨活檢腎性骨病-自然病程n透析前骨?。和肝銮肮遣。?透析前腎性骨病主要類型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是腎性骨病的最早表現(xiàn)之一。n血液透析血液透析 腎性骨病隨血液透析而加重，嚴重骨病的發(fā)生率隨血透時間延長而增高。長期血透患者混合性骨病發(fā)生率為45-80%，甲旁亢骨病發(fā)生率為

5、5-30%，低轉(zhuǎn)化骨病為5-25%。n持續(xù)性非臥床性腹膜透析持續(xù)性非臥床性腹膜透析持續(xù)性非臥床性腹膜透析與血液透析在骨病的演化方面無顯著差異。n腎臟移植腎臟移植 腎移植成功后骨病的表現(xiàn)有賴于移植前的骨代謝狀態(tài)，移植及其治療造成的新因素。 甲旁亢（甲旁亢（SHPTSHPT）骨病的處理原則）骨病的處理原則n控制血磷n維持血鈣在正常水平，減少鈣磷，防止高血鈣n控制甲狀旁腺過度增生與分泌VitD3的合理使用n甲狀旁腺手術(shù)切除與局部注射治療腎性骨病腎性骨病-治療原則治療原則降低血磷降低血磷1、限制飲食中磷的攝入：每日攝入量控制于800-1000mg以內(nèi)2、磷的結(jié)合劑的使用：主要用于飲食限磷仍不能控制血磷

6、在靶目標范圍者n含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣等，并于餐中服用，以最大程度發(fā)揮降血磷的作用。（為防止高血鈣，由含鈣的磷結(jié)合劑提供的總鈣量不應(yīng)超過1500mg，包含飲食在內(nèi)的總鈣攝入量應(yīng)低于2000mg。） n有高血鈣時應(yīng)停用如含鈣的磷結(jié)合劑，有條件可選擇不含鈣的磷結(jié)合劑，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸鑭等。n如上述措施及充分透析仍然有嚴重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含鋁的磷結(jié)合劑，然后改用其它制劑。3、充分透析：增加透析對磷的清除，有助于控制透析間期的血磷水平。糾正低血鈣，減少鈣負荷，防止高血鈣糾正低血鈣，減少鈣負荷，防止高血鈣n低血鈣n補充含鈣制劑n

7、VitD3n相對高的含鈣透析液n高血鈣：當(dāng)血鈣10.5mg/dl（2.62mmol/L）時需治療n減少鈣鹽攝入n減少與停用含鈣制劑n減少與停用活性VitD制劑n使用低鈣透析液（1.25mmol/L）活性維生素活性維生素D D的合理應(yīng)用的合理應(yīng)用nSHPTSHPT應(yīng)早期監(jiān)測，早期治療應(yīng)早期監(jiān)測，早期治療nCKDCKD的不同分期，對的不同分期，對PTHPTH有不同的目標范圍，要選用有不同的目標范圍，要選用不同的治療方法。不同的治療方法。n以最小的以最小的VitD3VitD3劑量，維持血劑量，維持血PTHPTH、CaCa、P P 在合適的在合適的目標范圍，避免不良反應(yīng)。目標范圍，避免不良反應(yīng)。HOO

8、HOHCHCH2 2CHCH3 3CHCH3 3HCH3CHCH3 3OHOH251羅蓋全羅蓋全 的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)（- -）維生素）維生素D D的來源的來源化學(xué)成分：化學(xué)成分：1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3通用名：通用名： 骨化三醇骨化三醇分子式：分子式：C C2727H H4444O O3 3分子量：分子量：416,65416,65維生素維生素D的來源的來源羅蓋全羅蓋全 _化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來的優(yōu)勢化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來的優(yōu)勢羅蓋全羅蓋全 無須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素?zé)o須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D D3 31,25(OH)2D31,25(OH)2D3（羅蓋全）（羅蓋全）

9、1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羥化酶1羥化酶1 ,(OH) D3普通普通VitDVitD3 325-(OH)D3 吸收吸收（二）羅蓋全（二）羅蓋全 藥代動力學(xué)特性藥代動力學(xué)特性口服后很快被吸收, 2-6小時達血藥濃度峰值, 7小時后尿鈣水平增高9-10 小時1,24,25(OH)2D3 , 其他經(jīng)肝腎雙線排泄80%從肝、膽汁及腸道中排出20%從腎臟排出 半衰期半衰期 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 排泄排泄羅蓋全羅蓋全藥代動力學(xué)特性藥代動力學(xué)特性6 6例健康人先后口服相同劑量羅蓋全與例健康人先后口服相同劑量羅蓋全與1 -(OH) D3后藥代動力學(xué)比較后藥代動力學(xué)比較 羅蓋全羅蓋全 4.0u

10、g,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po羅蓋全用藥羅蓋全用藥2 2小時即迅速達到血藥濃度值峰，起效迅速，快速達到最低有效濃度小時即迅速達到血藥濃度值峰，起效迅速，快速達到最低有效濃度半衰期短，若出現(xiàn)高鈣情況，停藥后很快緩解，安全可靠半衰期短，若出現(xiàn)高鈣情況，停藥后很快緩解，安全可靠1 -(OH) D3轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3的生物轉(zhuǎn)化率僅為的生物轉(zhuǎn)化率僅為40%h1 1，2525（OHOH）2 2D D3 3對對SHPTSHPT治療作用機制治療作用機制n直接作用直接作用降低PTH的基因轉(zhuǎn)錄，抑制甲狀旁腺細胞增殖，直接抑制PTH合成與分泌 增加甲狀旁腺維生素D受體數(shù) ，增加甲狀

11、旁腺對鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點正常n間接作用間接作用 促進腸鈣吸收 ，糾正低鈣血癥，反饋抑制PTH分泌n對骨作用對骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進骨形成，有效緩解骨痛 nCKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標范圍 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ）n治療前糾正鈣、磷水平異常，使CaXP55mg2/dl2 n非腎功能迅速惡化及不愿隨訪的患者適應(yīng)癥適應(yīng)癥目標范圍目標范圍分期 PTH目標范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-

12、2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標范圍，同時血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平* 血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標準 矯正鈣血清總Ca 0.8(0.4-白蛋白濃度g/dl)* CKD5期患者 血Ca. P. 濃度應(yīng)盡量接近目標值的低限為佳。鈣磷乘積：鈣磷乘積： CaP180umo

13、l/L PTH：平均為1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)n患者被隨機分配接受羅蓋全或安慰劑 羅蓋全：0.25ug -0.5ug /天n觀察個月n定期檢測：Ca，P，AKP，PTH，骨組織學(xué)指標及腎功能等NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936血清Ca，PTH，AKP和P濃度變化羅蓋全組安慰劑組參考范圍起始結(jié)束起始結(jié)束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)0.601.

14、33(0.54-2.39)0.98(0.43-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1.40(1.20-1.70)結(jié)果結(jié)果a,c:p0.01,每組起始與結(jié)束值比較；b,c:p0.01,比較羅蓋全組結(jié)束時相應(yīng)值骨活檢組織學(xué)變化骨活檢組織學(xué)變化安慰劑組：任何骨指標無改善，且所有病例骨內(nèi)纖維化更明顯安慰劑組：任何骨指標

15、無改善，且所有病例骨內(nèi)纖維化更明顯羅蓋全組：骨內(nèi)膜纖維化指數(shù)、骨形成、骨重吸收指標均有改善羅蓋全組：骨內(nèi)膜纖維化指數(shù)、骨形成、骨重吸收指標均有改善骨礦化指標（四環(huán)素?zé)晒鈳В┰鰪姽堑V化指標（四環(huán)素?zé)晒鈳В┰鰪婎惞琴|(zhì)容量減少，骨密度增加類骨質(zhì)容量減少，骨密度增加未見無力型骨病發(fā)生未見無力型骨病發(fā)生結(jié)論結(jié)論透析前早期羅蓋全治療對移植前后腎性骨病的影響透析前早期羅蓋全治療對移植前后腎性骨病的影響n目的目的 評價羅蓋全在腎衰患者透析前早期應(yīng)用的臨床價值評價羅蓋全在腎衰患者透析前早期應(yīng)用的臨床價值n方法方法入選者為入選者為30名同卵雙生腎衰患者名同卵雙生腎衰患者分為兩組，共分三個階段治療分為兩組，共分三個

16、階段治療第一階段為隨機對照研究，分別給予羅蓋全第一階段為隨機對照研究，分別給予羅蓋全0.37ug/日和安慰劑治療日和安慰劑治療第二階段為對照研究結(jié)束后直到移植開始，均給予羅蓋全治療，給藥總量分別為第二階段為對照研究結(jié)束后直到移植開始，均給予羅蓋全治療，給藥總量分別為224ug和和165ug第三階段為移植后隨訪階段，兩組均停止接受羅蓋全治療第三階段為移植后隨訪階段，兩組均停止接受羅蓋全治療研究期間分別檢測各時期的血鈣、研究期間分別檢測各時期的血鈣、PTH及骨內(nèi)纖維化評分及骨內(nèi)纖維化評分DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540結(jié)果（結(jié)

17、果（1）透析前早期應(yīng)用羅蓋全治療，顯著緩和腎衰患者的高甲狀旁腺激素水平透析前早期應(yīng)用羅蓋全治療，顯著緩和腎衰患者的高甲狀旁腺激素水平早期接受羅蓋全治療組，相對于較晚開始羅蓋全治療組，早期接受羅蓋全治療組，相對于較晚開始羅蓋全治療組，PTH得到顯著緩和并維持在正常范得到顯著緩和并維持在正常范圍，且療效可持續(xù)至移植后圍，且療效可持續(xù)至移植后DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540結(jié)果（結(jié)果（2 2）透析前早期應(yīng)用羅蓋全治療，顯著緩和腎衰患者骨內(nèi)異常纖維化征象透析前早期應(yīng)用羅蓋全治療，顯著緩和腎衰患者骨內(nèi)異常纖維化征象早期接受羅蓋全治療

18、組，骨內(nèi)纖維化評分低于早期未接受羅蓋全治療組，且療效早期接受羅蓋全治療組，骨內(nèi)纖維化評分低于早期未接受羅蓋全治療組，且療效持續(xù)至移植后持續(xù)至移植后DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540結(jié)果（結(jié)果（3 3）透析前早期應(yīng)用羅蓋全，治療過程無高鈣血癥發(fā)生，血鈣水平穩(wěn)定在正透析前早期應(yīng)用羅蓋全，治療過程無高鈣血癥發(fā)生，血鈣水平穩(wěn)定在正常范圍常范圍結(jié)論：結(jié)論：透析前及早應(yīng)用羅蓋全治療，可有效緩解腎衰患者的高甲狀旁腺透析前及早應(yīng)用羅蓋全治療，可有效緩解腎衰患者的高甲狀旁腺素水平和骨內(nèi)異常纖維化征象，有效改善移植前骨病，并且療效持續(xù)至素水平和

19、骨內(nèi)異常纖維化征象，有效改善移植前骨病，并且療效持續(xù)至移植后，整個治療過程中無高鈣血癥發(fā)生移植后，整個治療過程中無高鈣血癥發(fā)生DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540羅蓋全透析前早期應(yīng)用的療效羅蓋全透析前早期應(yīng)用的療效有效抑制甲旁亢有效抑制甲旁亢有效緩解骨內(nèi)異常纖維化，有助于骨礦化，增加有效緩解骨內(nèi)異常纖維化，有助于骨礦化，增加BMDBMD無明顯高鈣血癥無明顯高鈣血癥不顯著影響腎功能不顯著影響腎功能 慢性腎衰患者透析前早期應(yīng)用慢性腎衰患者透析前早期應(yīng)用羅蓋全羅蓋全，療效更持久，療效更持久，但需嚴密監(jiān)測但需嚴密監(jiān)測PTHPTH，避免

20、，避免PTHPTH過度抑制而誘發(fā)過度抑制而誘發(fā)ABDABD。使用方法（使用方法（2）n大劑量間歇療法（沖擊療法）： 主要適用于中重度繼發(fā)性甲旁亢患者 用法：PTH 300-600pg/ml, 每次0.51.5ug, 每周23次，口服PTH 600-1000pg/ml,每次14ug，每周23次，口服PTH 1000pg/ml,每次37ug，每周23次，口服劑量調(diào)整：n如果經(jīng)治療48周后，PTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周劑量增加2550%；n一旦PTH降到目標范圍， 劑量減少2550，并根據(jù)PTH水平，不斷逐漸調(diào)整 劑量。最終選擇最小的劑量間斷或持續(xù)給藥，維持PTH在目標范圍羅蓋全沖擊療法的生物利用

21、度羅蓋全沖擊療法的生物利用度羅蓋全沖擊療法的療效（羅蓋全沖擊療法的療效（1 1）第1月第2月第3月目的：對比常規(guī)劑量（目的：對比常規(guī)劑量（0.25ug/0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（天）與兩種沖擊劑量（2ug2ug每周每周2 2次，次，4ug4ug每周每周2 2次）次） 對繼發(fā)性甲旁亢的療效對繼發(fā)性甲旁亢的療效結(jié)論：結(jié)論：羅蓋全沖擊療法緩和羅蓋全沖擊療法緩和iPTH過度分泌的療效更顯著過度分泌的療效更顯著杜學(xué)海等，腎臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234羅蓋全羅蓋全沖擊療法的療效（沖擊療法的療效（2 2）羅蓋全羅蓋全 沖擊療法使增生的甲狀旁腺明顯縮小沖擊療法使增生的甲狀旁

22、腺明顯縮小Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228羅蓋全沖擊療法的安全性羅蓋全沖擊療法的安全性（1）沖擊治療組沖擊治療組常規(guī)治療組常規(guī)治療組Lind L et al nephron 1998;48:29SharonMM.etal.NephrolDialTransplant1998;13:1234-1241 結(jié)論：大劑量沖擊療法并不明顯引起高鈣血癥的發(fā)生率增加，其原因與羅蓋結(jié)論：大劑量沖擊療法并不明顯引起高鈣血癥的發(fā)生率增加，其原因與羅蓋全的半衰期短，無充足時間使腸道鈣吸收增加有關(guān)全的半衰期短，無充足時間使腸道鈣吸收增加有關(guān)目的：比較羅蓋全大劑量沖擊

23、療法與常規(guī)療法的高鈣血癥發(fā)生率目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法與常規(guī)療法的高鈣血癥發(fā)生率方法：隨機抽取方法：隨機抽取18名有繼發(fā)性甲旁亢的透析病人，分為兩組名有繼發(fā)性甲旁亢的透析病人，分為兩組 沖擊治療組（羅蓋全沖擊治療組（羅蓋全3.0ug,Biw,n=10),常規(guī)治療組（羅蓋全常規(guī)治療組（羅蓋全0.75ug,Biw,n=8) 結(jié)果：結(jié)果：羅蓋全沖擊療法的安全性（羅蓋全沖擊療法的安全性（2 2）PanichiV.etal.ClinicalNephrology1998;49(4):245-250 羅蓋全羅蓋全 沖擊療法不顯著影響血磷沖擊療法不顯著影響血磷目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法對血磷及腎功能

24、的影響目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法對血磷及腎功能的影響方法：方法：30名腎衰患者隨機分為兩組，常規(guī)治療組（羅蓋全名腎衰患者隨機分為兩組，常規(guī)治療組（羅蓋全0.5ug,qd,n=15），沖擊治療組（羅蓋全），沖擊治療組（羅蓋全2.0ug,Biw,n=15），比較兩組治療前后的血清磷酸鹽及肌酐清除率水平），比較兩組治療前后的血清磷酸鹽及肌酐清除率水平?jīng)_擊治療組沖擊治療組常規(guī)治療組常規(guī)治療組結(jié)論：羅蓋全沖擊治療對血磷和腎功能無顯著影響，結(jié)論：羅蓋全沖擊治療對血磷和腎功能無顯著影響， 提示安全性良好提示安全性良好注意事項注意事項頑固性癥狀或頑固性癥狀或iPTH300-500pg/ml時，及時用沖擊療

25、法時，及時用沖擊療法用磷結(jié)合劑，控制血磷在用磷結(jié)合劑，控制血磷在1.83mmol/l以下以下監(jiān)測血鈣濃度，當(dāng)血鈣監(jiān)測血鈣濃度，當(dāng)血鈣10.5mg/dl時，停用羅蓋全時，停用羅蓋全,待血鈣恢復(fù)正待血鈣恢復(fù)正常后，調(diào)整劑量重新開始使用。常后，調(diào)整劑量重新開始使用。甲狀旁腺增生過大或結(jié)節(jié)增生時，首先局部酒精固定或手術(shù)切除甲狀旁腺增生過大或結(jié)節(jié)增生時，首先局部酒精固定或手術(shù)切除腎科市場現(xiàn)狀腎科市場現(xiàn)狀產(chǎn)品定位產(chǎn)品定位羅蓋全是治療腎性骨病的一線首選用藥羅蓋全是治療腎性骨病的一線首選用藥主要競爭對手主要競爭對手- -阿法阿法D3D3羅蓋全羅蓋全阿法阿法D3活性活性最強最強大致相當(dāng)與羅蓋全大致相當(dāng)與羅蓋全1/2代謝代謝無需激活，直接起效無需激活，直接起效需經(jīng)肝臟激活需經(jīng)肝臟激活到達血藥濃度峰值時間到達血藥濃度峰值時間2-6小時小時8-24小時小時半衰期半衰期9-10小時小時2-4天天抑制抑制PTH分泌作用分