青蒿素作用.總結(jié)

1、青蒿素類(lèi)藥物的藥理作用新進(jìn)展摘要青蒿素是從植物黃花蒿中提取的抗瘧疾 的活性成份,目前在臨床上廣泛用于治療瘧疾。近些年研究發(fā)現(xiàn)青蒿素不僅可以抗寄生蟲(chóng),包括瘧原蟲(chóng)、血吸蟲(chóng),而且具有顯著的 抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤等多方面的藥理作用。本文在介紹青蒿素抗瘧疾作用、應(yīng)用和作用機(jī)制的基礎(chǔ)上 , 對(duì)近年來(lái)青蒿素類(lèi)藥物的其它主要生物學(xué)作用研究的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。青蒿素 ,其衍生物包括二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯,均含有過(guò)氧橋結(jié)構(gòu) ,屬于新型倍半萜內(nèi)酯化合物。 除青蒿琥酯在堿性條件下可溶外,其它青蒿素衍生物均難溶于水。目前 ,青蒿素類(lèi)藥物 毒性低 ,抗瘧疾作用強(qiáng) ,已替代了傳統(tǒng)抗瘧藥喹啉治療瘧疾的地位,被 W

2、TO批準(zhǔn)為在世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。近些年研究發(fā)現(xiàn),青蒿素類(lèi)藥物還具有其它方面的藥理作用,如抗腫瘤、治療細(xì)菌膿毒癥等,使得這類(lèi)藥物備受關(guān)注。1抗瘧疾作用在眾多的青蒿素衍生物中,青蒿素是最早被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧疾作用的活性物質(zhì)。后來(lái)人們對(duì)青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造,人工合成了二氫青蒿素、 蒿甲醚 、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。這些衍生物保留了原有的過(guò)氧橋結(jié)構(gòu), 但穩(wěn)定性更好, 殺傷瘧原蟲(chóng)的作用更強(qiáng), 對(duì)耐藥性的瘧疾也有很好的治療作用。青蒿素不僅單藥治療瘧疾作用顯著, 而且聯(lián)合治療瘧疾效果更佳。1.1二價(jià)鐵離子依賴(lài)的抗瘧疾作用目前 , 有關(guān)青蒿素類(lèi)藥物的抗瘧作用機(jī)理仍不清楚, 多數(shù)人認(rèn)為

3、二價(jià)鐵離子介導(dǎo)了青蒿素衍生物的抗瘧作用, 該作用與青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在瘧原蟲(chóng)破壞紅細(xì)胞并吞噬血紅蛋白后 ,瘧原蟲(chóng)體內(nèi)的血紅蛋白酶,主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶將吸收的血紅蛋白催化降解成游離氨基酸,同時(shí)釋放出血紅素和游離的二價(jià)鐵離子;二價(jià)鐵離子再催化青蒿素類(lèi)物質(zhì)中的過(guò)氧橋裂解, 產(chǎn)生大量以青蒿素炭原子為中心的自由基和活性氧(reactive oxygen species,ROS),它們將修飾或抑制瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)所需要的大分子物質(zhì)或破壞瘧原蟲(chóng)生物膜結(jié)構(gòu) , 最終導(dǎo)致瘧原蟲(chóng)死亡 .1.2抑制血紅素的內(nèi)化已知血紅素經(jīng)蟲(chóng)體的解毒機(jī)制聚合成不溶水的、無(wú)活性的結(jié)晶物質(zhì),即瘧色素,其儲(chǔ)存于蟲(chóng)體食物

4、空泡內(nèi)。 氯喹對(duì)血紅素具有較強(qiáng)的親和力,它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血紅素從而拮抗青蒿素的抗瘧作用 ,但青蒿素能抑制血紅素的內(nèi)化,從而 阻斷瘧原蟲(chóng)對(duì)鐵離子和蛋白質(zhì)的利用。去鐵胺 、苯甲酰腙吡哆醛和1,2-二甲基 -3-羥基吡啶 -4-酮等鐵螯合劑均可滲透入紅細(xì)胞膜,抑制青蒿素和蒿乙醚的抗瘧作用。Hoppe 等直接觀察到青蒿素可以長(zhǎng)時(shí)間(12 h)和短時(shí)間 (5h)抑制瘧原蟲(chóng)對(duì)大分子物質(zhì)的內(nèi)化, 最高抑制率達(dá)到 85%。這說(shuō)明血紅素必須進(jìn)入食物空泡內(nèi)才能釋放鐵離子, 青蒿素抑制血紅素內(nèi)化可能是其抗瘧作用機(jī)理之一。1.3與抗炎作用有關(guān)血紅素是迄今所知生物體內(nèi)最強(qiáng)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的催化劑, 具有刺激單核-巨噬細(xì)

5、胞釋放炎癥細(xì)胞因子的作用。已經(jīng)證實(shí)多種促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子- (TNF-)、巨噬細(xì)胞游走抑制因子 (MIF)、白細(xì)胞介素 -12(IL-12)與瘧疾患者發(fā)熱和肝損傷有密切相關(guān) 。Aldieri等發(fā)現(xiàn) ,青蒿素可顯著抑制誘導(dǎo)性 NO 合酶的合成 、促炎細(xì)胞因子的釋放 , 其作用可能與其抑制核轉(zhuǎn)錄因子 NF- B 的激活有關(guān) , 因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)多種倍半萜內(nèi)酯化合物包括青蒿素類(lèi)藥物是NO 合酶基因表達(dá)的強(qiáng)抑制劑降解削弱 NF-B 的活性。, 它們可通過(guò)烷化NF- B或阻斷抑制性蛋白IB的1.4增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平最近, Eckstein-Ludwig 等認(rèn)為青蒿素的抗瘧疾作用可能與其抑制瘧原蟲(chóng)肌

6、漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣離子依賴(lài)的ATP 酶(thesarcoendoplasmicreticulumcalcium-dependent ATP kinase ,SERCA)活性有關(guān)。瘧原蟲(chóng)SERCA 與人體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP 酶功能十分相似。正常情況下 , 這種酶可以通過(guò)將鈣離子排出細(xì)胞外來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平。青蒿素抑制SERCA 活性可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高,細(xì)胞隨之凋亡, 給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子抑制劑 Thapsigargin 可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制青蒿素對(duì)SERCA 的作用。 而且 , 即使青蒿素阻斷了瘧原蟲(chóng)SERCA 的活性 ,促使細(xì)胞死亡,但并不影響正常細(xì)胞的鈣排出活動(dòng)2 抗腫瘤作用2.1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡2

7、.2二價(jià)鐵離子介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用研究表明 , 二價(jià)鐵和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在紅胞和腫瘤細(xì)胞中的含量較正常細(xì)胞高。處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞對(duì)二價(jià)鐵離子的吸收逐步增加,而腫瘤細(xì)胞鐵離子的吸收與腫瘤細(xì)胞增殖呈正相關(guān) 。二價(jià)鐵參與了青蒿素的抗瘧作用, 同樣也可能介導(dǎo)了青蒿素對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用。但對(duì)正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞沒(méi)有影響, 可能原因是外周血單個(gè)核細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)量不足腫瘤細(xì)胞的1.3%2.3氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亞鐵離子的氧化還原特性可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化氫的敏感性,而腫瘤細(xì)胞一旦缺少細(xì)胞內(nèi)鐵,就變得對(duì)過(guò)氧化氫不敏感性。以前認(rèn)為, 過(guò)氧化氫和青蒿琥酯都可以產(chǎn)生 ROS 和自由基。對(duì)過(guò)氧化氫

8、抵抗的腫瘤細(xì)胞同樣對(duì)青蒿琥酯不敏感。因此, 推測(cè)與青蒿素殺死瘧原蟲(chóng)的機(jī)制類(lèi)似, 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的二價(jià)鐵可以催化青蒿素類(lèi)物質(zhì)的過(guò)氧橋裂解, 產(chǎn)生大量以青蒿素炭原子為中心的自由基和ROS 。自由基破壞了腫瘤細(xì)胞膜即導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏 , 從而殺死腫瘤細(xì)胞2.4抑制血管生成Wartenberg 等報(bào)道青蒿素可以抑制正常小鼠胚胎血管生成,并增加血管通透性,同時(shí)下調(diào)HIF-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2) 的表達(dá) 。而自由基清除劑如維生素 E 可以逆轉(zhuǎn)青蒿素的抗血管生成作用。這些結(jié)果表明青蒿素的抗血管生成作用與其產(chǎn)生的自由基密切相關(guān)。在對(duì)腫瘤血管生成的研究中,Chen等報(bào)道了

9、二氫青蒿素和青蒿素均可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVE)的增殖、遷移和管狀形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),另一衍生物青蒿琥酯能顯著降低人卵巢腫瘤細(xì)胞HO-8910 異體移植的小鼠腫瘤組織微血管密度(LVD),對(duì)腫瘤細(xì)胞、 HUVE 的 VEGF 及其受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR-1)的表達(dá)均具有抑制作用 。其中對(duì) VEGFR-2 的抑制率可達(dá)到80%;而青蒿琥酯和二氫青蒿素及合成的青蒿素衍生物在絨毛膜尿囊膜血管新生模型中也具有相似的作用,但它們的作用強(qiáng)度有所不同。2.5增加放化療敏感性研究還發(fā)現(xiàn) ,青蒿素及其衍生物不僅能單獨(dú)作用于腫瘤細(xì)胞, 而且與5-FU、吡柔比星、阿霉素等抗腫瘤藥物具有協(xié)同抗

10、腫瘤作用。Kim 等 23 最近發(fā)現(xiàn) , 二氫青蒿素可增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U373MG 的放射敏感性,其機(jī)制可能與青蒿素增加ROS 生成及抑制谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶 (GST)的表達(dá) 相關(guān) 。最近 , 美國(guó)華盛頓大學(xué)的Singh 又發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素可以與另一抗炎物質(zhì)丁酸具有協(xié)同抗腫瘤作用。丁酸是大腸細(xì)菌群合成的短鏈、具有抗炎作用的脂肪酸對(duì)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)作用。,3抗炎作用瘧疾患者體內(nèi)有高水平的促炎細(xì)胞因子,TNF- 和 IL-12 分別在瘧疾患者高熱和肝損傷的發(fā)生中起主要作用。多種倍半萜內(nèi)酯化合物包括青蒿素類(lèi)藥物均可通過(guò)烷化NF- B 或阻斷抑制性蛋白I B 的降解削弱NF- B 的活性表明, 提

11、示核轉(zhuǎn)錄因子NF- B 可能是青蒿素類(lèi)藥物抑制促炎因子釋放的主要靶點(diǎn)。前期的研究也顯示, 青蒿素可抑制多種致炎因子包括刺激性的CpG 寡核苷酸 (ODNcontaining CpG,CpG ODN)或熱滅活的大腸桿菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子TNF- 、IL-6 27,28 。青蒿素抑制 CpG ODN 誘導(dǎo)的促炎因子釋放的確切機(jī)制并不清楚 ,推測(cè)可能與青蒿素抑制CpG ODN 的內(nèi)化有關(guān) , 因?yàn)?CpG ODN 必須先進(jìn)入細(xì)胞才能與受體TLR9結(jié)合啟動(dòng)炎癥反應(yīng)通路,此過(guò)程中一種籠合蛋白(clathrin) 和細(xì)胞上的某種受體可能參與了細(xì)胞對(duì)CpGODN 的內(nèi)吞過(guò)程;也可能與青蒿素影響TL

12、R9mRNA 和蛋白的表達(dá)有關(guān)或影響受體與配體間的相互作用,或直接抑制轉(zhuǎn)錄因子,如 NF- B 和 AP-1 的活化4治療寄生蟲(chóng)病1982年 ,Chen 等最早研究了青蒿素的抗血吸蟲(chóng)作用,后來(lái) Le 等又報(bào)道了青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治療血吸蟲(chóng)病。青蒿素類(lèi)藥物抗血吸蟲(chóng)有以下特點(diǎn):(1)對(duì)不同屬的血吸蟲(chóng)均有殺傷作用,如日本血吸蟲(chóng)、曼氏血吸蟲(chóng)和埃及血吸蟲(chóng), 但作用 敏感性不同 (2)對(duì)血吸蟲(chóng)的 童蟲(chóng)作用顯著 , 殺傷率最高可達(dá)70%80 %,但對(duì)成蟲(chóng)作用較弱, 不到 40%, 提示其作用具有階段性 ;(3)對(duì)兔 、小鼠和倉(cāng)鼠血吸蟲(chóng)模型均具有很強(qiáng)的治療作用, 臨床試驗(yàn) 安全性好 ,蒿甲醚和青蒿琥酯的臨床使用的推薦劑量分別為16和 6mg· kg-1;(4)殺傷血吸蟲(chóng)童蟲(chóng)的同時(shí) ,對(duì)蟲(chóng)卵引起的損傷具有保護(hù)作用;(5)聯(lián)合使用蒿甲醚和吡喹酮治療效果更好、更安全 ,對(duì)不同發(fā)育階段的蟲(chóng)體包括成蟲(chóng)和幼蟲(chóng)均有顯著作用 30。表明糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶可能也是青蒿素類(lèi)藥物的靶標(biāo)之一人們發(fā)現(xiàn)青蒿素類(lèi)藥物對(duì)卡氏肺孢子蟲(chóng)和陰道毛滴蟲(chóng)的殺傷作用。書(shū)是我們時(shí)代的生命 別林斯基書(shū)籍是巨大的力量 列寧書(shū)是人類(lèi)進(jìn)步的階梯 高爾基書(shū)籍是人類(lèi)知識(shí)的總統(tǒng) 莎士比亞書(shū)籍是人類(lèi)思想的寶庫(kù) 烏申斯基書(shū)籍 舉世之寶 梭羅好的書(shū)籍是最貴重的珍寶