高血糖對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響.總結(jié)

1、高血糖對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響摘要：生活中，人體因?yàn)楹芏嘁蛩貢?huì)導(dǎo)致高血糖癥狀， 比如不良的生活習(xí)慣，一些應(yīng)激狀態(tài)以及糖尿病等。長(zhǎng)期高血糖會(huì)對(duì)人體各組織和器官造成嚴(yán)重傷害，誘發(fā)多種并發(fā)癥。 高血糖的毒性作用可以加重糖尿病的發(fā)病程度， 高血糖是糖尿病并發(fā)癥的主要原因。 本文對(duì)高血糖與糖尿病、 高血糖與糖尿病急性并發(fā)癥、 高血糖與慢性并發(fā)癥等幾個(gè)方面簡(jiǎn)要綜述高血糖對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響。關(guān)鍵詞： 高血糖；糖尿?。惶悄虿〔l(fā)癥導(dǎo)致高血糖的原因多種多樣。人在應(yīng)激狀態(tài)下或情緒激動(dòng)、緊張，一次性使用過(guò)多糖類物質(zhì)等時(shí)會(huì)造成短暫的高血糖狀態(tài)。 不良的飲食習(xí)慣以及空氣污染也會(huì)造成高血糖， 而也有的高血糖情況是由其他疾病

2、如冠心病引起。 當(dāng)然，造成長(zhǎng)期高血糖主要原因是由于遺傳和環(huán)境因素引起的體內(nèi)代謝紊亂的糖尿病。 而高血糖則又成為多種糖尿病并發(fā)癥發(fā)生及病理變化的主要原因。 接下來(lái)本文將對(duì)高血糖與糖尿病關(guān)系， 高血糖與糖尿病急性并發(fā)癥， 高血糖與慢性并發(fā)癥等幾個(gè)方面來(lái)對(duì)該課題做一個(gè)綜述。1高血糖與糖尿病：1.1 高血糖不等于糖尿?。焊哐歉悄虿￡P(guān)系密切，但高血糖不等于糖尿病，大量攝入糖類也不是糖尿病的病因。高血糖是指體內(nèi)血糖值高過(guò)規(guī)定時(shí)的癥狀， 引起高血糖的原因多種多樣。人體在應(yīng)急狀態(tài)下， 比如情緒緊張、 激動(dòng)，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)， 抗調(diào)節(jié)激素、細(xì)胞因子，如胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、兒茶酚胺、腫瘤壞死因子 -和白細(xì)胞介

3、素 -1 的大量分泌可導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。不良的飲食習(xí)慣，如攝入大量脂肪和高熱量的食物也可導(dǎo)致血糖升高。 城市中的空氣污染， 導(dǎo)致空氣中負(fù)離子減少也會(huì)使人們的血糖升高。 一些疾病如冠心病也會(huì)導(dǎo)致高血糖。 短期內(nèi)的高血糖對(duì)于正常1-4人來(lái)說(shuō)，不會(huì)造成很大的影響， 但若長(zhǎng)期高血糖則會(huì)給機(jī)體造成很大的傷害。糖尿病發(fā)病的原因很復(fù)雜。糖尿病不是一種單一的疾病，而是一組內(nèi)分泌、代謝綜合癥， 以高血糖為主要特征。 糖尿病一般都有遺傳背景，和環(huán)境因素的共同作用下，胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足所引起高血糖。而糖尿病代謝紊亂綜合征主要由高血糖引起。 1 型糖尿病是由于環(huán)境因素導(dǎo)致胰島細(xì)胞受到自身免疫系統(tǒng)5的周圍組織，如

4、肝臟，肌肉和脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低而導(dǎo)致 6 - 7 。因此高血糖是糖尿病的主要特征，但高血糖并不等于糖尿病。1.2 高血糖與糖尿病的病理變化：在體內(nèi)血糖水平的調(diào)節(jié)激素中，胰島素起著重要作用，是唯一的降糖激素。反過(guò)來(lái)，血糖水平又是胰島素分泌調(diào)節(jié)中最重要的因素。 在 2 型糖尿病發(fā)病前中期，由于胰島素作用的靶細(xì)胞， 亦即吸收血糖的外周細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，1產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血糖濃度升高。升高的高血糖又持續(xù)刺激胰島B細(xì)胞，同時(shí)抑制胰島A 細(xì)胞分泌胰高血糖素，大量胰島素分泌，造成體內(nèi)高胰8島素血癥。高胰島素血癥是 2 型糖尿病的標(biāo)志之一。高胰島素血癥可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板凝

5、集， 導(dǎo)致血液容易凝集。 高比例的胰島素可以刺激胰島素抵抗著的交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血管痙攣，促使原發(fā)性高血壓的發(fā)生。同時(shí)，心臟高血脂和腦卒中等多種疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)9 。長(zhǎng)期高血糖還會(huì)使胰島B 細(xì)胞收到損害，其作用機(jī)理為：高血糖持續(xù)刺激胰島 B 細(xì)胞，胰島素的合成與釋放，最終胰島B 細(xì)胞內(nèi)胰島素貯存減少，致使胰島素分泌量減少。長(zhǎng)期高血糖刺激( >60 天 ) 還導(dǎo)致胰島 B 細(xì)胞的分裂增殖受到抑制，從而使胰島 B 細(xì)胞的總數(shù)量減少。慢性高血糖還會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。高血糖會(huì)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失去敏感性， 還會(huì)激活已糖胺途徑， 致使機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取減少， 還可導(dǎo)致肌糖的合成減少。 高血糖糖會(huì)使脂肪

6、細(xì)胞肥大， 膜胰島素受體密度降低 10 。其作用表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞合成脂類、抑制脂肪分解的作用減弱， 血游離脂肪酸增高。 胰島素可致高血糖， 而高血糖又可加重，這種惡性循環(huán)可促使胰島 B 細(xì)胞功能惡化。體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖還會(huì)會(huì)對(duì)身體各個(gè)組織器官產(chǎn)生腐蝕作用， 致使身體各器官組織發(fā)生病變， 這是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。2高血糖與糖尿病并發(fā)癥：2.1 高血糖與糖尿病急性并發(fā)癥：高血糖與酮癥酸中毒癥：酮癥酸中毒癥是糖尿病最常見(jiàn)的急性并發(fā)癥，其發(fā)生原因?yàn)椋涸谔悄虿〉谋尘跋拢?1 型糖尿病胰島素停止使用或劑量不足， 2 型糖尿病患者因感染、飲食不當(dāng)以及心肌梗塞等情況下， 胰島素對(duì)抗性分解

7、代謝激素如胰高血糖素、 兒茶酚胺、可的松、腎上腺素和生長(zhǎng)激素等分泌增多。 以上的一系列變化是肝糖原的和蛋白質(zhì)分解的增強(qiáng)， 蛋白質(zhì)分解的氨基酸增多， 使血氨基酸量增多， 進(jìn)入肝臟后糖異生加強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)血糖濃度的升高。同時(shí)，脂肪大量動(dòng)員，血脂進(jìn)入肝臟，在胰島素缺乏的情況下， 細(xì)胞內(nèi)葡萄糖氧化受到阻礙， 三羧酸循環(huán)障礙， 脂肪分解持續(xù)亢進(jìn)，而合成減少，導(dǎo)致大量酮體進(jìn)入血液， 肝臟外細(xì)胞又吸收不了這些血酮。當(dāng)血酮濃度達(dá)到 70mg/dL 時(shí)，組織酮代謝能力幾乎耗竭，從而形成高血酮癥，而體內(nèi)的堿貯藏量卻下降， 發(fā)生酸中毒。血液中高血糖和高血酮會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外液滲透壓升高， 細(xì)胞內(nèi)液外滲， 發(fā)生細(xì)胞內(nèi)脫水，

8、滲透性利尿的尿糖和尿酮的情況則加重血容量降低， 使腎功能受損， 加重酸中毒。 酮癥酸中毒還可導(dǎo)致電解質(zhì)從細(xì)胞中外溢， 從腎臟排出， 而機(jī)體嚴(yán)重脫水的情況下， 血液中反而會(huì)出現(xiàn)高血鉀的情況，機(jī)體的電解質(zhì)代謝紊亂。酮癥酸中毒并因此發(fā)生一系列并發(fā)癥如休克，2昏迷等 11-14 。在酮癥酸中毒的病理變化過(guò)程中，高血糖是引起的細(xì)胞脫水代謝性酸中毒的重要原因。高血糖是酮性酸中毒的重要特點(diǎn)，在癥狀中促進(jìn)起病理變化10。高血糖與非酮癥高滲綜合征：非酮癥高滲綜合征的臨床特點(diǎn)就是高血糖和高血鈉。血糖濃度一般高于33mmol/L ，血鈉濃度一般高于150mmol/L 。由此造成的細(xì)胞外液滲透壓過(guò)高則超過(guò) 340mm

9、ol/L 。一般無(wú)明顯的酮酸中毒現(xiàn)象，因此稱作非酮癥高滲綜合癥15 。非酮癥高滲綜合癥的直接原因是高血糖和高血鈉。 引起高血糖的因素有多種， 包括感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)源性拮抗胰島素的激素如兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素等的分泌，導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖濃度增高；外源性的如靜脈注射、飲食攝入的葡萄糖負(fù)荷增多； 隨意終止降糖藥物或使用升糖激素； 原發(fā)性脫水如嚴(yán)重腹瀉、嘔吐、中暑等。嚴(yán)重脫水可繼發(fā)高血鈉癥狀，再者應(yīng)激狀態(tài)和脫水所致的血容量降低的情況下， 機(jī)體可誘發(fā)醛固酮和皮質(zhì)醇增加從而引起鈉潴留而加重高血鈉狀態(tài)。 高血鈉和高血糖的情況下， 細(xì)胞外液滲透液升高， 一般超過(guò) 340mmol/L

10、 ，高的甚至高于 500mmol/L 以上，使細(xì)胞內(nèi)的水分大量外溢，同時(shí)，高滲狀態(tài)可導(dǎo)致持續(xù)性的滲透性利尿， 造成細(xì)胞內(nèi)外共同脫水。 滲透性利尿還會(huì)是機(jī)體的電解質(zhì)丟失， 造成機(jī)體電解質(zhì)代謝紊亂。 高滲和高血鈉還會(huì)使腎小管橫紋肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子增多，使其滲透壓升高，從而破壞橫紋肌細(xì)胞細(xì)胞膜。加之脫水和低血壓導(dǎo)致的橫紋肌細(xì)胞肌細(xì)胞腫脹， 細(xì)胞膜通透性減低， 缺氧以及 ADP 缺乏，使橫紋肌細(xì)胞溶解，溶解后的釋放的肌紅蛋白沉積于腎小管，使腎小管阻塞受損。 遂發(fā)生急性腎小管壞死。 非酮癥高滲綜合癥因以上的病理變化導(dǎo)致脫水、休克、低血壓、電解質(zhì)紊亂及意識(shí)昏迷等一系列嚴(yán)重后果16-17 。非酮癥高滲綜合癥的發(fā)

11、生原因是細(xì)胞外液及其高的血糖濃度，有報(bào)告最高的可接近 55.5mmol/L，也稱作 “糖血癥 ”或 “蜜糖血 ”。是極其嚴(yán)重的代謝紊亂病。高血糖與糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸中毒是指在糖尿病的背景下， 體內(nèi)乳酸積蓄而導(dǎo)致的乳酸性酸中毒，多發(fā)于老年糖尿病患者。正常人安靜時(shí)靜脈血乳酸含量為 0.41.4mmol/L ，血液乳酸的濃度取決于糖酵解速率和乳酸被利用的速率，當(dāng)血液中的乳酸濃度大于 2mmol/L 時(shí)，可發(fā)生乳酸性酸中毒 18 。糖尿病是引發(fā)乳酸性酸中毒的常見(jiàn)病。 但是，在糖尿病的情況下，由于相對(duì)或絕對(duì)缺乏胰島素導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶受到抑制，加之 NAD +的缺乏，使丙酮酸大量轉(zhuǎn)化為乳酸

12、。 加上高血糖引起的脫水也可加重乳酸的代謝障礙。 其他的感染或者糖尿病急性并發(fā)癥也可導(dǎo)致血乳酸濃度的升高。 而糖尿病慢性并發(fā)癥也是乳酸性酸中毒發(fā)生的重要原因。 糖尿病慢性并發(fā)癥如心腦血管疾病， 糖尿病腎病等會(huì)使機(jī)體一些組織器官的血液灌注不良或者局部缺氧。血紅蛋白糖基化水平升324。這就是高高，血紅蛋白攜帶氧的能力下降，可造成局部缺氧。缺氧狀況下，細(xì)胞線粒體內(nèi)的丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)的代謝過(guò)程就受到抑制， 無(wú)氧糖酵解程度升高， 造成血液乳酸的濃度升高 19-21 。嚴(yán)格意義上，高血糖與乳酸性酸中毒沒(méi)有直接的關(guān)系。 但是，糖尿病背景下，高血糖對(duì)機(jī)體的腐蝕損壞會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒的發(fā)生。 治療高血糖時(shí)，

13、 尤其要注意藥物服用， 尤其是雙胍類降糖藥物， 它能增加無(wú)氧糖酵解的程度， 導(dǎo)致血乳酸增多，造成乳酸性酸中毒。2.2 高血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥：糖尿病慢性并發(fā)癥包括三類：糖尿病大血管并發(fā)癥、糖尿病微血管并發(fā)癥以及神經(jīng)病變。糖尿病大血管并發(fā)癥指在高血壓、 動(dòng)脈粥樣硬化等基礎(chǔ)上發(fā)生的腦血管、心血管以及其他大血管尤其是下肢血管的病變， 表現(xiàn)為心臟病、 腦卒中以及腎部疾病等。微血管并發(fā)癥指有微血管病變所指的心、眼、腎等的疾病。神經(jīng)病變包括負(fù)責(zé)感官的感覺(jué)神經(jīng)，支配身體活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，以及司理內(nèi)臟、 血管和內(nèi)分泌功能的自主神經(jīng)病變等。糖尿病慢性并發(fā)癥有多種，但是 2004 年，根據(jù)美國(guó)科學(xué)家 Brownl

14、ee 在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上的演講，糖尿病慢性并發(fā)癥有共同的病理生理基礎(chǔ)： 氧化應(yīng)激水平增高導(dǎo)致的超氧化物產(chǎn)生過(guò)多。 氧化應(yīng)激通路的活化又激活了傳統(tǒng)所認(rèn)為的 4 條經(jīng)典損傷通路： 多元醇旁路激活、 蛋白激酶 C 激活、蛋白質(zhì)非酶糖化和己糖胺通路。 而高血糖在眾多通路中都扮演了主要角色。糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制：高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞線粒體的三羧酸循環(huán)過(guò)程中產(chǎn)生大量的反應(yīng)性氧族（ ROS），如氧化氫 (H202)、超氧陰離子 (02)、羥根 (OH)等。 Du 等人在研究中發(fā)現(xiàn)，三羧酸循環(huán)在高血糖情況下代謝加快，產(chǎn)生大量電子，使線粒體內(nèi)膜兩側(cè)質(zhì)子梯度升高，跨膜電位也隨之升高。當(dāng)超過(guò)一定閾值時(shí)， RO

15、S 的產(chǎn)生就會(huì)大量增多 22 。Brownlee 在高血糖狀態(tài)下，用抑制劑抑制丙酮酸進(jìn)入線粒體，就能抑制 ROS 的產(chǎn)生，證明了活性氧族的源泉就是三羧酸循環(huán) 23。再者高血糖本身也可導(dǎo)致葡萄糖在金屬催化劑的催化下發(fā)生自身氧化，產(chǎn)生 ROS。由于高血糖對(duì)機(jī)體的看氧化機(jī)制產(chǎn)生損傷，也間接地升高 ROS 的量。同時(shí)，由氧化應(yīng)激所激活的幾個(gè)下游通路也會(huì)反過(guò)來(lái)促進(jìn) ROS 的增加，形成惡性循環(huán)血糖促進(jìn) ROS 產(chǎn)生的機(jī)制。高血糖引起的氧化應(yīng)激水平升高是下游四個(gè)經(jīng)典途徑啟動(dòng)的共同機(jī)制，氧化應(yīng)激是通過(guò)以下方式來(lái)啟動(dòng)四個(gè)經(jīng)典的血管損傷途徑的：ROS 的增多， ROS 可滅活 NO，結(jié)合生成一種具有強(qiáng)氧化劑作用

16、的物質(zhì)過(guò)氧化亞硝酸（ONOO -），從而損傷線粒體 DNA ，激活 DNA 修復(fù)酶 多聚 (ADP 核糖 )聚合酶 (PARP)，PARP的激活時(shí)細(xì)胞內(nèi)的 NADP +消耗殆盡，致使糖酵解速度減慢， 電子傳遞受損及 ATP4缺乏，抑制糖酵解的關(guān)鍵酶磷酸甘油醛脫氫酶 (GAPDH) ，糖酵解途徑受到抑制，糖酵解的中間產(chǎn)物增多。 在高血糖狀態(tài)下， 醛糖還原酶的激活增多， 是多元醇通路被激活；過(guò)多的丙糖可轉(zhuǎn)化為甲基乙二醇，該物質(zhì)是糖基化中末產(chǎn)物（ AGEs）的前體物質(zhì)，進(jìn)而生成糖基化中末產(chǎn)物； 6-磷酸果糖的增加可激活己糖胺途徑；而磷酸二羥丙酮的增加，來(lái)源于葡萄糖的二脂酰甘油 (DAG) 從頭合成增

17、加，激活蛋白激酶 C(PKC) 途徑。在此過(guò)程中，線粒體內(nèi)膜上呼吸鏈上的活性氧增加是整個(gè)過(guò)程的始動(dòng)因素， DNA 修復(fù)酶的激活是關(guān)鍵步奏，而抑制磷酸甘油醛脫氫酶是整個(gè)激活機(jī)制的一個(gè)前提。 應(yīng)用一種小分子的線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)劑， 羰基氰化物 m-氯酚腙，可以使高血糖誘導(dǎo)的 PKC、山梨醇、 AGEs 和 NF-kB 作用均被抑制。糖尿病腎病患者其單核細(xì)胞 NF-kB 的結(jié)合活性與白蛋白尿的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。體內(nèi) ROS 的增多會(huì)導(dǎo)致及高血糖會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化體系受到損傷。當(dāng)使用抗氧化劑治療時(shí)，可發(fā)現(xiàn)高血糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的 NF-kB 作用明顯受到抑制?？诜寡趸幬锞S生素 E 可以治療糖尿病患者的視

18、網(wǎng)膜血液流動(dòng)異常以及改善腎功能作用 25- 27 。這些研究均證明了線粒體活性氧的增加是激活糖尿病幾種傳統(tǒng)損傷通路的共同機(jī)制。同時(shí)，活性氧的大量產(chǎn)生本身也會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害。 ROS 可引起作用細(xì)胞的直接受損，其中就包括胰島細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞 28 。另外， ROS 還可抑制一氧化氮的作用。內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生的NO，是一種內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑，在維持血管內(nèi)皮功能方面有重要作用。 NO 是由 NO 合酶催化 L- 精氨酸產(chǎn)生。高血糖狀態(tài)下，超氧陰離子可以激活 iNOS（一種 NO 合酶亞型）的表達(dá)增多和活性增強(qiáng)， 從而使 NO 的合成增多。但是，超氧陰離子又可以與 NO 結(jié)合生成過(guò)氧化亞硝酸根離子，使 NO

19、的作用受到抑制。過(guò)氧化亞硝酸根離子有極強(qiáng)的氧化性， 可以直接損傷 DNA ，直接使細(xì)胞死亡。 過(guò)氧化亞硝酸根離子也可能通過(guò)消耗過(guò)多的鋅離子， 使 eNOS （另一種 NO 合酶亞型）呈解偶聯(lián)狀態(tài)，促進(jìn)超氧陰離子的生成。過(guò)氧化產(chǎn)物還可以氧化脂質(zhì)， 如低密度脂蛋白， 形成氧化型低密度脂蛋白， 破壞單核細(xì)胞的胞吞特異性，使單核細(xì)胞吞入大量的低密度脂蛋白， 形成泡沫細(xì)胞， 這是血管動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵 29。氧化應(yīng)激共同機(jī)制的學(xué)說(shuō)是近年來(lái)糖尿病研究的重大突破， 由此造成的血管病變是糖尿病成為危害人類健康的世界性病癥的主要原因。多元醇旁路激活：多元醇通路是指一族醛糖還原酶所進(jìn)行的一系列酶促反應(yīng)。 指葡萄糖

20、經(jīng)醛糖還原酶作用還原成生成山梨醇、 再經(jīng)山梨醇脫氫酶的作用氧化成果糖的過(guò)程。 由于醛糖還原酶對(duì)于底物的特異性要求不高， 還可以還原其他的多元醇， 因此又被稱作多元醇途徑。醛糖還原酶多存在于神經(jīng)、視網(wǎng)膜、晶體、腎小球和血管壁等不依賴于胰島素來(lái)降低血糖的組織中，而這些組織的葡萄糖濃度又隨著血液中的5葡萄糖濃度變化而變化。 由于醛糖還原酶的米氏常數(shù)在正常細(xì)胞中很高， 因此正常血糖濃度下沒(méi)有活性， 但是高血糖濃度就可以激活該酶。 高血糖狀態(tài)下， 山梨醇和果糖在細(xì)胞中積聚， 細(xì)胞膜本身山梨醇的通透性極差， 因此會(huì)形成高滲狀態(tài)，造成細(xì)胞損傷 30 。如糖尿病性白內(nèi)障即由此所導(dǎo)致。再者，醛糖還原酶活化，造成

21、 NADPH 的消耗，轉(zhuǎn)化為NADP -，NADPH NADP -比值降低 31 。NADPH是谷甘胱肽還原酶的輔酶， 促使氧化型谷甘胱肽轉(zhuǎn)化為還原型谷甘胱肽，機(jī)體中維持還原型谷甘胱肽與氧化型谷甘胱肽的比值極為重要。而當(dāng)NADPH NAD +比值降低時(shí)，谷甘胱肽的還原型與氧化型之比也將降低， 從而使機(jī)體的抗氧化能力減弱 32 。在非胰島素依賴的組織中， 葡萄糖由于與肌醇的結(jié)構(gòu)相似， 可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體對(duì)肌醇的吸收； 山梨醇濃度的升高也可以使肌醇濃度受到抑制。 肌醇是合成磷脂?；嫉攘姿峒〈嫉脑?，磷酸肌醇經(jīng)磷脂酶 C 催化生成二酰甘油和三磷酸肌醇，二者是而酰甘油 -蛋白激酶 C 和三磷酸肌醇的

22、激活途徑。因此，高血糖和高山梨醇可影響到細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 高血糖激活細(xì)胞內(nèi) PKC 和 PLA2( 磷脂酶 A2)+通路，可使花生四烯酸和 PGE2 合成的增多。綜上所述的原因，使 Na -K -ATP 酶活性受到抑制。 Na+-K +-ATP 酶活性降低是糖尿病血管生理病變的重要生化基礎(chǔ)。該酶受到抑制，使細(xì)胞膜 Na+離子泵受到影響，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Na+離子濃度升高，抑制了神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中的去極化， 影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度。 這是糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變的重要原因。同時(shí)， Na+離子濃度過(guò)高還可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)高滲狀態(tài)， 導(dǎo)致水腫， 在神經(jīng)細(xì)胞中還會(huì)導(dǎo)致軸索和膠質(zhì)的結(jié)合， 導(dǎo)致脫髓鞘疾病，影響

23、神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)。 糖尿病早期腎小球過(guò)濾率升高， 小血管平滑肌張力增加，糖尿病視網(wǎng)膜病變及晶體病變均與Na+-K +-ATP 酶的活性受到影響有關(guān)33-34 。蛋白激酶 C 的激活：蛋白激酶 C（PKC）是廣泛存在于人體的組織細(xì)胞中，有多種亞型的絲氨酸和蘇氨酸激酶， 是一種重要的蛋白激酶， 可以使細(xì)胞內(nèi)多種受體和酶磷酸化，激活多種作用因子受體，構(gòu)成重要的信息網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控一系列的生理生化過(guò)程 35 。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞一般是非胰島素依賴降血糖的細(xì)胞， 因此細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖糖濃度隨著血管中的血糖濃度上升而升高。 高血糖情況下， 細(xì)胞內(nèi)的己糖激酶活性受到抑制，而糖酵解的途徑卻在增加， 導(dǎo)致糖酵解的中間產(chǎn)物 3

24、-磷酸甘油醛合成增多，三磷酸甘油醛在 3-磷酸甘油的刺激下，從頭合成二?；视停?DAG ）增多。增多 DAG 可激活多種亞型的蛋白激酶 C，是蛋白激酶 C 活化的主要原因。在高血糖狀態(tài)下激活的蛋白激酶 C 屬于病理性活化，過(guò)度的蛋白激酶 C 活化會(huì)造成機(jī)體的多種病理性損傷 36 。細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C 通路參與了血管一系列功能的調(diào)節(jié)，如舒張和收縮的反637。應(yīng)、基底膜更新、內(nèi)皮細(xì)胞通透性、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、新生血管增殖、血液流變學(xué)和血凝機(jī)制等），以上的各種功能的生理病變是糖尿病血管并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)和生化機(jī)制。蛋白激酶 C 的活化可引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -表達(dá)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子是重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)生長(zhǎng)

25、的影子， 刺激蛋白聚糖和膠原的基因表達(dá)并減少基質(zhì)蛋白水解酶的合成。 因此轉(zhuǎn)化因子 -的過(guò)量表達(dá)可以是血管基底膜增厚。 該酶的激活還可以是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的增加， 從而使血管新生和血管通透性的增加。如上所述，該酶的激活還可以影響+Na -K -ATP 酶的活性，造成一系列的病理?yè)p傷。在糖尿病早期，蛋白激酶 C 還可以激活磷 脂酶 A2 ，磷脂酶 A2 催化磷脂酰膽堿分解產(chǎn)生花生四烯酸，使兩種前列腺素PGE 和 PGI 的合成增多，在此作用下，血管舒張型增大，導(dǎo)致血管通透性增加。蛋白激酶C 的活化可以抑制 NO 合酶的的活性， 使 NO 合成減少，同時(shí)，由 NO 介導(dǎo)合成的 cGMP 減少，引

26、起高血糖或糖尿病狀態(tài)下的血流動(dòng)力學(xué)的改變。蛋白激酶 C 可以增加血小板衍生因子的大量分泌， 增加凝血酶元激活因子抑制因子的含量和活性， 促進(jìn)了糖尿病人病人高凝、低活性纖溶和高血粘度的發(fā)生和發(fā)展蛋白質(zhì)非酶糖化：葡萄糖以及葡萄糖通過(guò)糖酵解途徑、戊糖磷酸途徑、多元醇途徑等形成的多種單糖均為還原型單糖，都可以與蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖化38 。非酶糖化就是還原糖與蛋白質(zhì)的氨基酸之間發(fā)生結(jié)合， 該反應(yīng)在正常機(jī)體中即有發(fā)生， 并隨著年齡的加劇而增加，不過(guò)在正常機(jī)體內(nèi)的發(fā)生是很少的， 且機(jī)體有清除功能。 正常時(shí)，機(jī)體通過(guò)酶促反應(yīng)降解和清除非酶化產(chǎn)物，一些組織器官如肝臟細(xì)胞的巨噬細(xì)胞和血管皮細(xì)胞可以攝取、 吸收并清除

27、非酶化蛋白產(chǎn)物。 但是，在高血糖狀態(tài)下，非酶化蛋白產(chǎn)物的生成大于清除， 導(dǎo)致非酶化蛋白產(chǎn)物在機(jī)體中的積聚， 且糖基化終末產(chǎn)物有很強(qiáng)的穩(wěn)定性，從而對(duì)機(jī)體造成傷害。在糖基化過(guò)程中，葡萄糖先與蛋白質(zhì)多肽鏈中的N 端氨基或者賴氨酸殘基上的 -氨基團(tuán)間在非酶催化下發(fā)生親核添加聚合反應(yīng)，亦稱作 Maillard 反應(yīng)，形成Schlff 堿。后者在經(jīng)過(guò)緩慢的化學(xué)重排等一系列過(guò)程，最終形成穩(wěn)定的、不可逆的糖基化終末產(chǎn)物 AGEs。蛋白質(zhì)非酶糖化的程度取決于高血糖的濃度和血糖濃度持續(xù)的時(shí)間。在高血糖狀態(tài)下，機(jī)體許多蛋白質(zhì)如血紅蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白、神經(jīng)蛋白、晶狀體蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白均可以發(fā)生非酶糖化39

28、-40 。非酶糖基化產(chǎn)物可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生以下的幾種損傷： 蛋白質(zhì)過(guò)度糖基化可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)本身結(jié)構(gòu)、 功能以及生物活性的改變。 血紅蛋白發(fā)生糖基化后， 改變了真正的電荷狀態(tài)，與 2.2-磷酸甘油結(jié)合下降，血紅蛋白的親氧能力下降，使部分組織缺氧。 膠原蛋白過(guò)度糖基化后， 使血管膜上呈負(fù)離子狀態(tài)的成分減少， 使血漿蛋白對(duì)帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)如白蛋白的排斥能力減弱， 這被認(rèn)為是蛋白尿的原因。蛋白質(zhì)糖基化還會(huì)使免疫蛋白的免疫功能下降。 而研究最多的是糖化低密度710 26 。脂蛋白（ LDL ）的對(duì)血管的傷害作用。糖化過(guò)程可發(fā)生于LDL 的載脂蛋白 B 和磷脂成分 ,引起 LDL 清除功能異常和增加其對(duì)氧化修

29、飾的敏感性。糖化LDL 的水平與血糖水平呈正相關(guān)。 在體內(nèi)，糖化 LDL 可以是本身的 LDL 受體對(duì)其識(shí)別能力減弱。 LDL 的清除減弱。而人的單核巨噬細(xì)胞卻能夠很好的識(shí)別糖LDL 。但巨噬細(xì)胞吞噬糖化 LDL 不是由 LDL 受體介導(dǎo)的 ,而是通過(guò)高容量低親和受體途徑實(shí)現(xiàn)的。因此 ,糖化 LDL 不能很好地被特異的 LDL 受體識(shí)別卻被巨噬細(xì)胞表面非特異的清道夫受體識(shí)別。從而無(wú)限地被巨噬細(xì)胞所吞噬。形成泡沫細(xì)胞，被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)膽固醇脂積累過(guò)多和動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制。另外，糖化的LDL 還更容易被氧化。 AGEs 通過(guò)受體介導(dǎo)使機(jī)體細(xì)胞發(fā)生生理變化。 AGEs 的受體（ RAGE）存在于多

30、種與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的細(xì)胞膜上。在正常機(jī)體中， RAGE 的表達(dá)很低，但是在一些病理?xiàng)l件下， RAGE 的表達(dá)增加，這與 AGEs 的積累有關(guān)。 AGEs 與 RAGE 結(jié)合可引起多種病理變化：氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移因子NF-B和血管細(xì)胞黏附因子 -1 轉(zhuǎn)錄，內(nèi)皮表面對(duì)單核細(xì)胞黏附性增強(qiáng) ,進(jìn)而單核細(xì)胞向內(nèi)皮下遷移 ;內(nèi)皮屏障功能受損 ,內(nèi)皮細(xì)胞層通透性增加 ,脂質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下。單核 -巨噬細(xì)胞與 AGEs 反應(yīng)引起一些介質(zhì)的產(chǎn)生 ,如白介素 -1、腫瘤壞死因子 -、胰島素生長(zhǎng)因子 I 等 ,這些細(xì)胞因子在血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程中起重要作用 41-42 。已糖胺通路增加：已糖胺途徑是一條正常的糖

31、代謝途徑，但是正常情況下比例極低。在高血糖情況下，該代謝通路增加，形成大量的終產(chǎn)物，最終對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。其具體反應(yīng)途徑為：葡萄糖經(jīng)葡萄糖激酶、 變位酶及該途徑限速酶6-磷酸果糖轉(zhuǎn)氨酶一系列催化生成 6-磷酸葡萄糖胺，再在 UTP 參與下經(jīng)乙?；饔眯纬山K產(chǎn)物UDP-N-已酰葡萄糖胺 (UDP-N-GlcNAc) 。還存在旁路激活途徑即葡萄糖胺可直接借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和葡萄糖激酶生成終產(chǎn)物UDP-N-GlcNAc ，而不受限速酶 GFAT 的制約。而 UDP-N-GlcNAc是糖基化的重要供體，是蛋白質(zhì)和脂質(zhì)糖基化，從而影響其功能。另外，在一些非胰島素依賴組織中，該通路的激活還可以一些細(xì)胞因子的表

32、達(dá)，這些細(xì)胞因子參與了氧化應(yīng)激損傷3總結(jié)：人們?cè)谡Ｉ钪袝?huì)因?yàn)楦鞣N各樣的原因?qū)е赂哐乾F(xiàn)象，而糖尿病中，由于胰島素的絕對(duì)缺乏或者胰島素抵抗，高血糖是必然的結(jié)果。 高血糖會(huì)引起直接的物理性高滲和化學(xué)激活的生理病變， 有加重直接導(dǎo)致糖尿病急性并發(fā)癥。 高血糖還會(huì)引起微血管內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，通透性增加，微血管舒縮功能障礙，微血管瘤及微血栓形成和血管閉塞導(dǎo)致的微循環(huán)障礙。 由于微血管遍布全身各個(gè)組織器官，所以糖尿病所致的微血管病變也很廣泛， 主要表現(xiàn)為糖尿病腎病、 糖尿病眼部病變、糖尿病心臟病、糖尿病大血管病變、糖尿病皮膚病、糖尿病性病8糖尿病性胃腸病、 糖尿病外周神經(jīng)病變等。 是糖尿病致傷致殘

33、的主要原因。糖尿病大血管病變及神經(jīng)病變的基礎(chǔ)也還是大血管和神經(jīng)上的微血管病變43。長(zhǎng)期高血糖會(huì)給人類身體造成巨大的損傷，因此在日常生活中，健康人尤其要注意平時(shí)的生活習(xí)慣， 避免高血糖的發(fā)生； 而糖尿病患者則應(yīng)該尤其注意血糖濃度的控制，杜絕或者延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。參考文獻(xiàn)：1 郭延召，許樟榮 . 應(yīng)激性高血糖的臨床研究進(jìn)展 J . 中化老年多器官疾病雜志 . 2011, 10（4）： 293295.2 韓萍，張薇 . 非糖尿病性高血糖的臨床處理與評(píng)價(jià)J. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2005, 25（4）：290293.3 Mc Gowen KC,Malhotra A,Bistrian BR.Stres

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