卡泊芬凈(科賽斯)說明書

1、卡泊芬凈(科賽斯)說明書注射用醋酸卡泊芬凈 【商品名稱】 科賽斯® Cancidas® 【英文名稱】 Caspofungin Acetate for Injection 【適應(yīng)癥】 本品適用于治療對其它治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。 【規(guī)格】 (1)50mg；(2)70mg (以卡泊芬凈計) 【用法用量】 一般建議第一天給予單次70mg負荷劑量的注射用醋酸卡泊芬凈，隨后每天給予50mg的劑量。本品約需要1小時的時間經(jīng)靜脈緩慢地輸注給藥。療程取決于病人疾病的嚴重程度、被抑制的免疫功能恢復(fù)情況以及對治療的臨床反應(yīng)。雖然尚無證據(jù)證明使用更大的劑量能提高療效，但是

2、現(xiàn)有的安全性資料提示，對于治療無臨床反應(yīng)而對本品耐受性良好的病人可以考慮將每日劑量加大到70mg。對老年病人（65歲或以上）無需調(diào)整劑量。(見老年患者用藥)無需根據(jù)性別、種族或腎臟受損情況調(diào)整劑量。當(dāng)本品與具有代謝誘導(dǎo)作用的藥物依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應(yīng)考慮給予每日劑量70mg。肝臟功能不全的病人對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分5至6)的病人無需調(diào)整劑量。但是對中 等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分7至9)的病人，推薦在給予首次 70mg負荷 劑量之后，將本品的每日劑量調(diào)整為35mg。對嚴重肝臟功能不全(Child-Pugh

3、評分大于9）的病人，目前尚無用藥的臨床經(jīng)驗。注射用醋酸卡泊芬凈的溶解不得使用任何含有右旋糖（-D-葡聚糖）的稀釋液，因為本品在含有右旋糖 的稀釋液中不穩(wěn)定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時輸注，因為尚無有關(guān)本品與其它靜脈輸注物、添加物或藥物的可配伍性資料。應(yīng)當(dāng)用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色。第一步 溶解藥瓶中的藥物溶解粉末狀藥物時，將儲存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下 加入10.5mL的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/mL (每瓶70mg裝) 或5mg/mL ( 每

4、瓶 50mg 裝)。白色至類白色的藥物粉末會完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應(yīng)對溶解后的溶液進行肉眼觀察是否有顆粒物或變色。保存于25或以下溫度的此溶液，在24小時之內(nèi)可以使用。第二步 配制供病人輸注的溶液配制成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)在無菌條件下將適量已溶解的藥物(見下表)加入250mL的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫(yī)療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100mL。溶液渾濁或出現(xiàn)了沉淀，則不得使用。如輸注液儲存于 25或以下溫度的環(huán)境中，必須在24小時內(nèi)使用；如儲存于2至8的冰箱中，則必須在48

5、小時內(nèi)使用。輸注液須用大約1小時經(jīng)靜脈緩慢地輸注。【不良反應(yīng)】 在臨床研究中已有1440人使用過單劑或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發(fā)熱性中性粒細胞減少的病人（經(jīng)驗治療研究），125名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性曲霉菌病的病人和394名I期臨床的參加者。在經(jīng)驗治療研究中病人均接受過惡性腫瘤的化療或進行過造血干細胞移植。在有明確診斷的念珠菌感染的病人進行的研究中，大多數(shù)病人的病情非常嚴重（例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他腫瘤，近期大的手術(shù)，艾滋?。?，需要同時進行多種治療手段。在無對照的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴重，而且原有的疾病又復(fù)雜（例如骨

6、髓或外周血干細胞移植，血液惡性腫瘤，實體瘤或器官移植），需要同時進行多種治療手段。在所有接受本品治療的病人（總數(shù)989人）中，已報告與藥物有關(guān)的臨床和實驗室檢查異常一般都是輕微的，而且極少導(dǎo)致停藥。已報告的可能的組胺介導(dǎo)的癥狀包括皮疹、面部腫脹、搔癢、溫暖感或支氣管痙攣。有使用本品發(fā)生過敏性反應(yīng)的報道。上市后經(jīng)驗：已報道有下列上市后不良事件的發(fā)生：肝膽：罕見的肝臟功能失調(diào)心血管：腫脹和外周浮腫實驗室異常：高鈣血癥實驗室檢查發(fā)現(xiàn):已報告與藥物有關(guān)的其它實驗室檢查異常有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、中性白細胞減少、尿中紅細胞增多、部分凝血激酶時間延長、血清總

7、蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時間延長、低鈉、尿中白細胞增多以及低鈣。 【禁忌】 對本品中任何成分過敏的病人禁用。 【注意事項】 已在健康受試者和患者中評價過本品與環(huán)孢霉素合用的情況。一些健康受試者在接受兩次劑量為3 mg/kg 的環(huán)孢霉素且同時使用本品治療后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)出現(xiàn)不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一過性升高。但停藥后又恢復(fù)正常。當(dāng)本品與環(huán)孢霉素同時使用時，本品的曲線下面積(AUC)會增加大約35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變。在一項40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的肝臟不良事件。在進

8、行同種異基因造血干細胞移植和實體器官移植的患者中，象事先預(yù)期的一樣，肝酶異常經(jīng)常發(fā)生；然而，沒有患者ALT的升高被認為與用藥有關(guān)。5名患者AST的升高被認為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各種原因引起的實驗室肝酶異常停藥，其中2名患者被認為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，也可能有其他原因。在前瞻性的侵襲性曲霉病和同情使用的研究中，6名患者同時使用本品和環(huán)孢霉素2至56天不等，沒有發(fā)現(xiàn)患者肝酶升高的情況。所有這些結(jié)果顯示當(dāng)可能的益處超過可能的風(fēng)險時可以將本品給予接受環(huán)孢霉素治療的患者使用。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 孕婦目前尚無有關(guān)妊娠婦女使用卡泊芬凈

9、的臨床資料。在大鼠中，當(dāng)給母鼠每天5mg /kg的中毒劑量時，卡泊芬凈導(dǎo)致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發(fā)生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率升高。動物試驗發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈 能穿過胎盤屏障。除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。哺乳婦女尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應(yīng)哺乳。 【兒童用藥】 尚未在兒童病人中對醋酸卡泊芬凈 進行過研究。不推薦18歲以下的病人使用本品。 【老年用藥】 與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在經(jīng)驗治療或侵襲性念珠菌病治療的病人中，也發(fā)現(xiàn)老年人相對

10、于年輕人因年齡差異產(chǎn)生的同樣的影響。老年病人（65歲或以上）無需調(diào)整藥物劑量。 【藥物相互作用】 體外試驗顯示，醋酸卡泊芬凈對于細胞色素P450(CYP)系統(tǒng)中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對細胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。在兩項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素(4mg/kg一次給藥或3mg/kg兩次給藥)能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對卡泊芬凈的攝取所致。本品不會使環(huán)孢霉素的血漿濃度升高。當(dāng)本品與環(huán)孢霉素同時使用時，會出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項4

11、0名患者使用本品和環(huán)孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的肝臟不良事件（見注意事項）。在健康受試者中進行的臨床研究顯示，本品的藥代動力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)也無影響。本品能使他克莫司(FK-506)的12小時血濃度(C12hr)下降26%。對于同時接受這兩種藥物治療的病人，建議對他克莫司的血濃度進行標(biāo)準(zhǔn)的檢測，同時適當(dāng)?shù)卣{(diào)整他克莫司的劑量。兩項藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導(dǎo)又抑制卡泊芬凈的消除，穩(wěn)態(tài)顯示凈誘導(dǎo)作用。在其中一項研究中，同一天

12、開始給予利福平和卡泊芬凈合用14天。在第二項研究中，單獨給予利福平14天使其誘導(dǎo)作用達到穩(wěn)態(tài)，然后再給予利福平和卡泊芬凈合用14天。當(dāng)利福平的誘導(dǎo)作用達到穩(wěn)態(tài)時，卡泊芬凈AUC或輸注末濃度變化很小，但卡泊芬凈谷濃度減少了約30。利福平的抑制作用表現(xiàn)在當(dāng)同一天開始使用利福平和卡泊芬凈時，卡泊芬凈血漿濃度在第一天有短暫的升高（AUC升高約60）。當(dāng)卡泊芬凈加至已進行的利福平治療中，沒有發(fā)現(xiàn)這種抑制作用，卡泊芬凈的濃度沒有升高。另外，群體藥代動力學(xué)檢查的結(jié)果提示，當(dāng)本品與其他藥物清除誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時使用時，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。目前取得

13、的數(shù)據(jù)顯示在卡泊芬凈消除中的可誘導(dǎo)藥物清除機理更象一種攝取轉(zhuǎn)運過程，而不是代謝。因此，當(dāng)本品與藥物清除誘導(dǎo)劑如依非韋倫、 奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量 (見用法用量)?！舅幬镞^量】 臨床研究中，已使用過的最大劑量為210mg，這一劑量曾在6名健康受試者中單次給予過，耐受良好。另外，每日100mg連續(xù)給予21天曾在15名健康受試者使用過，結(jié)果耐受良好?？ú捶覂舨荒苡赏肝銮宄?【臨床試驗】 侵襲性曲霉菌病在一項開放、無對照組的研究中，對患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌病(IA)的病人（年齡：18歲至80歲）進行了使用本品的安全性、耐受性和

14、療效的研究。這些病人是對其它抗真菌治療無效(采用其它療法病情繼續(xù)發(fā)展或沒有改善），或者是不能耐受(腎臟毒性、與藥物輸注有關(guān)的反應(yīng)或其它急性反應(yīng)）的病人?；挤尾壳咕〉牟∪似湓\斷是確定的，或者是很可能的。而患肺部以外曲霉菌病的病人其診斷都是確定的。病人在接受單劑量70mg的負荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時間為31.1天（范圍：1至162天）。81%的病人為對既往抗真菌治療無效的病人，而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者接受了同種異基因骨髓移植。由一個獨立的專家小組對病人的資料進行了分析。在接受了至少一劑本品治療的病人中，有41%的病人(22/54)治療有效。即所有體征

15、和癥狀以及相關(guān)的放射學(xué)表現(xiàn)徹底消失(完全有效)或者出現(xiàn)有臨床意義的改善(部分有效)。病情穩(wěn)定、又未出現(xiàn)惡化被認為是治療無效。在接受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人（22/45）治療有效。對于既往治療無效或不能耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%（7/10）。另外，還對206名患侵襲性曲霉菌病的病人（與上述研究較好地匹配）的醫(yī)療記錄進行了回顧，以便分析標(biāo)準(zhǔn)治療（非研究性）的療效。與本品在開放、無對照組設(shè)計的研究中的有效率41%(22/54)相比，既往標(biāo)準(zhǔn)治療的有效率為17%(35/206)。多變量分析的結(jié)果顯示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示

16、使用本品 治療將是有益的。發(fā)燒、中性粒細胞減少病人中的經(jīng)驗性治療共1111名持續(xù)發(fā)熱和中性粒細胞減少病人入組的一項臨床試驗使用的治療藥為本品（用藥方式為首劑70mg負荷劑量，隨后每日1次50mg）或兩性霉素B脂質(zhì)體（用藥方式為3.0mg/kg/天）。合適入選的病人接受了惡性腫瘤的化療或造血干細胞移植，都是抗生素治療無效的中性粒細胞減少者（持續(xù)96小時小于500個細胞/mm3）和發(fā)燒者（>38.0 0C）。病人接受治療直至中性粒細胞恢復(fù)正常，治療期最長28天。然而，已確診為真菌感染的病人可以延長治療期。如果病人對藥物耐受良好，但在治療5天后發(fā)燒仍持續(xù)和臨床癥狀加重，可以將用藥劑量提高至70

17、mg/天（對本品而言）和5.0mg/kg/天（對兩性霉素B脂質(zhì)體而言）?？傮w有效要符合以下5個標(biāo)準(zhǔn)：(1) 成功治療任何基線的真菌感染，(2)用藥期或治療結(jié)束7日內(nèi)無復(fù)發(fā)的真菌感染，(3)治療結(jié)束后存活7日，(4)沒有因為與藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥，(5) 在中性粒細胞減少期間發(fā)燒癥狀消退?？傮w看來，本品（33.9%）和兩性霉素B脂質(zhì)體（33.7%）一樣有效0.2%的差異（95.2% CI -5.6, 6.0）。本品在成功治療任何基線的真菌感染方面比兩性霉素B脂質(zhì)體的治療有效率有明顯的增高（本品組51.914/27 , 兩性霉素B脂質(zhì)體組25.9% 7/27）；沒有因為與藥物有關(guān)的毒

18、性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥的病人的百分數(shù)（本品組89.7%499/556, 兩性霉素B脂質(zhì)體組85.5% 461/539）;本品和兩性霉素B脂質(zhì)體對曲霉菌引起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%(5/12) 和8.3% (1/12), 對念珠菌引起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%(8/12)和41.7%(5/12)。侵襲性念珠菌病在一項比較本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共入選了239名病人。最常見的診斷是經(jīng)血流的感染(念珠菌菌血癥)(占83%)和念珠菌腹膜炎(占10%)。本品的用藥方式為首劑70mg負荷劑量，隨后每日1次50mg。而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細胞減少癥的病

19、人0.6至0.7mg/kg/天，中性粒細胞減少癥的病人0.7至1.0mg/kg/天。同時達到癥狀消失和念珠菌感染的微生物學(xué)檢測陰性，可判定為治療有效。共有224名病人納入了主要療效分析。其結(jié)果顯示本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效相當(dāng),其中使用本品的有效率為73%80/109，兩性霉素B的有效率為62%71/115。為支持此項主要療效分析研究，對185名靜注用藥至少5天的病人進行了預(yù)定義的療效分析，結(jié)果本品的療效(有效率81%71/88)在統(tǒng)計學(xué)意義上要優(yōu)于兩性霉素B的療效(65%63/97)。對患念珠菌菌血癥的病人，主要療效分析研究顯示本品的有效率為72% (66/92)，兩性霉素B的

20、有效率為63%(59/94)； 預(yù)先定義的療效分析研究顯示本品的有效率為80%(57/71)， 兩性霉素B的有效 率為65%(51/79)。針對此兩項分析研究，本品和兩性霉素B治療念珠菌菌血癥的療效相當(dāng)。食道念珠菌病大量的臨床研究對本品用于治療食道念珠菌病的療效進行了評價。在這些臨床研究中，所有病人都有食道念珠菌病的癥狀和微生物學(xué)檢查結(jié)果，多數(shù)病人患有嚴重的艾滋病(CD4計數(shù)少于50/mm3)。在一項大型、隨機雙盲的研究中，對患有食道念珠菌病的病人持續(xù)給予本品每天50mg或靜注的氟康唑每天200mg，給藥時間為7至21天。兩藥的整體療效(包括癥狀消除和內(nèi)窺鏡下病變有所改善)相當(dāng)：本品的有效率為

21、82%，氟康唑為85%。另外兩項劑量范圍研究評價了本品的三種不同的劑量(每天35mg,50mg,70mg)和兩性霉素B(0.5mg/kg/天)。在第一項研究中，本品每天50mg的總有效率為74%(34/46)，兩性霉素B為63%(34/54)。在第二項研究中，本品每天50mg的總有效率為90%(18/20)，兩性霉素B為61%(14/23)。給予本品高于50mg的劑量對食道念珠菌病沒有更好的療效?？谘誓钪榫”酒分委熆谘誓钪榫〉寞熜ЫY(jié)果是從上述臨床研究中入選病人的治療情況中總結(jié)得來。在所有病人中，有效性被定義為所有口咽部癥狀和可見口咽病變的完全消除。一組病人只患有口咽念珠菌病(n=52),另

22、一組病人同時患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病(n=173)。在只患有口咽念珠菌的病人中，持續(xù)治療7至10天，有14名病人用本品推薦劑量每天50mg治療，其治療有效率為93%(13/14)，而兩性霉素B (0.5mg/kg/天)為67%(8/12)。同時患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治療結(jié)果，進一步證實本品(每天50mg)治療口咽念珠菌病的有效性。本品的療效與兩性霉素B和氟康唑相當(dāng)。 本品高于每天50mg的劑量對治療口咽念珠菌病沒有更好的療效。 【藥理毒理】 醋酸卡泊芬凈是一種由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸

23、卡泊芬凈能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的一種基本成分-（1,3）-D-葡聚糖的合成。哺乳類動物的細胞中不存在（1, 3）-D-葡聚糖。體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對(1,3)-D-葡聚糖 合成抑制劑檢測的標(biāo)準(zhǔn)藥物敏感性試驗方法。而且藥物敏感性試驗的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系。在小鼠和大鼠中，由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大約介于25mg/kg至50mg/kg之間。尚未在動物中進行長期研究以評估卡泊芬凈致癌的可能性。在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒性。另外，在小鼠體內(nèi)進行的骨髓染色體試驗中，當(dāng)經(jīng)靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達12.5mg/kg時，也沒有發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。 【藥代動力學(xué)】 單劑量卡泊芬凈經(jīng)1小時靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立即出現(xiàn)一個短時間的相，接著出現(xiàn)一個半衰期為9至11小時的相。另外還會出現(xiàn)一個半衰期為27小時的相。影響卡泊芬凈血漿清除的主要機制是藥物分布而不是排出或生物轉(zhuǎn)化。大約75%放射性標(biāo)記劑量的藥物得到回收：其中有41%在尿中、34%在糞便中?？ú捶覂粼诮o藥后的最初30個小時內(nèi)，很少有排出或生物轉(zhuǎn)化?？ú捶覂襞c白蛋白的結(jié)合率很高(大約97%)。通過水解和N-乙酰化作用卡泊芬凈被緩慢地 代謝。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出(大約為給藥劑量的1