06212103 外文文獻

1、一、檢索策略與結(jié)果1 檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng) 檢索關鍵字：紫杉醇的合成項目文獻期刊博碩士會議報紙外文文獻專利數(shù)量（條）9716548638142639303898檢索結(jié)果：檢索步驟簡述：打開“中國知網(wǎng)”首頁 在全文檢索一欄輸入關鍵字“紫杉醇的合成”點擊“檢索” 分別點擊文獻、期刊、博碩士、會議、報紙、外文文獻、專利。2 檢索數(shù)據(jù)庫：歐洲專利局 檢索關鍵字：synthesis of taxol 檢索結(jié)果： 25條檢索步驟簡述：打開“歐洲專利局官網(wǎng)”首頁 點擊“Searching for patents”在“Site search”下輸入關鍵字“synthesis of taxol”點擊“Searc

2、h”點擊右側(cè)“Find European and worldwide patent documents”在“Smart search”下輸入關鍵字“synthesis of taxol”點擊“Search”檢索到25個結(jié)果點擊第九個“Short synthetic route to taxol and taxol derivatives”點擊“Original document”點擊“Download”即可下載原文獻。二、外文文獻翻譯（一）翻譯部分（從第1頁至第14頁的主要內(nèi)容）：紫杉醇和紫杉醇衍生物的短合成摘要對短路線紫杉酚環(huán)系統(tǒng)的核心骨架的全合成進行說明。相同的序列的變換可以導致以使7-羥

3、基系列，并連接所需的A環(huán)中的額外碳原子。紫杉烷骨架的步驟的數(shù)目是13，使得它是從容易得到的廉價的起始原料的最短路線。發(fā)明背景1.發(fā)明的領域本發(fā)明涉及紫杉醇，紫杉醇中間體，紫杉醇前體和新型紫杉醇相關的通過這些可進入的前體的化合物的化學合成。還描述了藥物組合物和使用具有紫杉醇樣活性的新化合物的方法。2.相關技術的描述二萜生物堿紫杉醇合成在過去的十年里對于全合成來說一直是流行的靶標；然而，它是最近才需要的一個全合成已經(jīng)采取了一個新的緊迫性的鑒于乳腺癌治療的重要性醫(yī)療（時間，1991年）和對腎臟疾病一種可能的治療（制藥和生物科技日報，1994年）。紫杉醇是在第二階段/相位不適的臨床試驗，并顯示出極有前

4、途的活性，特別是抗卵巢癌，乳腺癌和肺癌（Rowinsky等人，1990）。紫杉醇具有目前所使用過其他抗腫瘤劑的幾個優(yōu)點，包括其相對于其他的抗腫瘤劑相對缺乏毒性，例如長春堿和長春新堿。因此，紫杉醇已成為包括在學術界和在制藥工業(yè)中的大量的抗腫瘤程序的焦點（1990 Klingston，等人，; Winkleer，1992;Swindell，1991）。不幸的是，這方面的努力，意在探索全方位的腫瘤對紫杉醇化療的響應會嚴重受紫杉醇本身的稀缺性限制。紫杉醇是從北美紅豆杉樹中分離的，但僅有非常少的量，需要一個耗時的純化。紅豆杉樹是一種環(huán)保保護物種，不能被認為是紫杉醇的永久源。即使不是這種情況，總的紫杉樹數(shù)

5、量預計收率只夠紫杉醇大約一年的臨床需要。即使紫杉醇供應量充足，藥物的藥效比較低是明顯的，因此特別需要獲得數(shù)量多的足以開發(fā)多種活性衍生物和這種有前途的藥物的類似物。法國研究人員最近聲稱紫杉醇的某些衍生物比母體更有效,例如泰素帝（Mangatal，等人，1989;Colin，等人，1988）。每名病人的治療方案目前要求500毫克的劑量水平，使之更有必要發(fā)明藥物的備用來源或設計一個高效化學合成。目前的供應量不足以負擔所有患者的治療，對他們這些藥物是有限的。因此，有必要提供足夠的紫杉醇來有效地用于大批量（> 100公斤）的化學合成，并具有足夠的靈活性以提供類似物來探索構效關系（SAR）。對于紫杉

6、醇和泰索帝這樣的構效關系是當前研究的主題（參見，例如，Ojima，等人，1994，）。類似物和紫杉醇的衍生物提供潛力進行更有效的乳腺癌治療以達到開發(fā)更多的選擇性和更高的藥效的目的。此外，與大多數(shù)癌癥治療一樣，治療阻力通常是會遇到的，因此要創(chuàng)造了必要的活性母體化合物的第二代和第三代的衍生物。目前，研究小組嘗試開發(fā)紫杉醇的全部或部分合成，同時有了一定的進展，已經(jīng)開發(fā)了三十到四十個步驟的順序上的多步合成（Borman，1991）。成為任何真正實用的商業(yè)用途的歷程是相當長的，如任何超過25個步驟的合成不被認為是實用的（科學，1994）。紫杉醇的合成應不超過約20步以上，合成為對映體是至關重要的。紫杉酚

7、的合成，然而，由于它不同的官能團的復雜性，因此很難預測在其它位置的分子的一部分的修飾的效果。最近，紫杉醇的全合成已經(jīng)被報道（Holton，等人，1994; Nicolaou等，1994）。與科學意義相比，這些對于紫杉醇的合成沒有呈現(xiàn)在商業(yè)上可行的路徑，由于合成步驟的數(shù)目是相當多的，總產(chǎn)率也很低（科學，1994）。因此，希望開發(fā)一種簡單的、高效的合成紫杉醇的方法。中間體沿線和最終產(chǎn)物將提供化合物，以便能夠確定構效關系的影響。這將導致紫杉醇的自然形態(tài)的改進，并提供降低毒性和提高療效的有效途徑。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明尋求通過提供一個相對短的、有效合成的紫杉醇的核心結(jié)構以克服這些和其它的在現(xiàn)有固有技術中的缺點

8、。公開的合成從一開始就處理大量官能團的所有問題，而不是簡單地在其上進行研究的研究模型。此外，該策略是適合于大規(guī)模操作中，采用的反應和可獲得的試劑能夠用于通過過程制造基經(jīng)歷在制藥工業(yè)中容易獲得。最重要的是，該合成考慮到該分子的復雜性，包括相對少的步驟。作為一般規(guī)則，20個步驟的二萜的合成（20個中心C原子）是可以接受的。所添加的多氧的功能復雜性，預計將增加至少10個步驟，即總共30步驟。這個發(fā)明中，利用現(xiàn)成的和便宜的原料，提供了紫杉醇的全合成顯著更少的步驟。如本文所披露的，紫杉醇A / B / C系統(tǒng)的全合成用了13個步驟來完成（參見方案21）。與此相反，最近公布紫杉醇的全合成由兩個不同組分;H

9、olton，等。 （1994）和Nicolau，等ren 。 （1994年）如果從簡單，商用材料假設似乎需要45-50步。本發(fā)明提供了紫杉醇中的A，B和C環(huán)的全合成的市售實踐，并允許在位置7，8，12，16，和17的各種結(jié)構改造。對兩個主要的合成路線進行說明。第一種方法涉及7元環(huán)的環(huán)擴展，中間插入一個8元環(huán)，以提供紫杉酚的B環(huán)。在第二種方法中，B環(huán)合成包括七元，-環(huán)丙烷，和八元，-內(nèi)不飽和的酮，然后由內(nèi)部環(huán)丙烷鍵，得到八元B環(huán)的還原性或親核開口。第二個策略更直接提供的八元環(huán)。紫杉烷編號系統(tǒng)和紫杉醇相應編號系統(tǒng)示于圖。圖1A和1B。有幾個優(yōu)點本文所述的合成方法。一個主要的優(yōu)點是合成的紫杉醇的A，

10、B，C環(huán)系統(tǒng)不需要復雜的或昂貴的原料。整個合成是可能從簡單的，廉價的，并且可商購的前體獲得。在方案2中，即，三溴代酯的丙酸和異丁烯酰基氯（或取代的類似物，例如，在異丁烯?；募谆赏榛蚍蓟〈?，可以通過選擇，例如采用稱為起始原料，任何的，-內(nèi)不飽和酸氯化物相對寬度的選擇。由酰氯提供的甲基或其它R基團將最終提供的19位取代基的紫杉醇系統(tǒng)。不同的保護基團也可以使用其他比叔丁基二甲基硅烷。這些保護基團被認為是標準的醇保護基團的通常范圍和應用，它們是穩(wěn)定的，以隨后的醛醇或克萊森反應，氫化鋁鋰還原和氧化重排條件來選擇。因此，這將排除酯如乙酸鹽等等。這些反應見下面的方案1-8。STR1（見文獻原文）化

11、合物9（方案5）是通過化合物5的縮合與任何數(shù)目取代呋喃合成。其中R1是甲基，在C-16、C-17甲基紫杉醇是從呋喃的C-3甲基而得。根據(jù)條件，該取代基在呋喃的2-位可以是一種醛或酯。醛呋喃反應通常在-78下運行（CO2-丙酮）。其中，2-取代酯的反應可以在室溫下，例如在25下運行，如果四氫呋喃環(huán)擴展發(fā)生在7元環(huán)的前體的上半部分，然后C-4甲基也成為C-16、 C-17甲基。甲基基團可以被烷基，芳基等取代。另外，醛醇反應可在其中酯代替呋喃醛用不同氨化物堿存在下進行。在甲基中相似的變化可以被采用。STR2（見文獻原文）化合物7 tp得到10（方案6）的還原是使用氫化鋁鋰的四氫呋喃得出，但類似的結(jié)果

12、使用硼氫化鋰也可獲得。硼氫化物是在手性系列中選擇的試劑。STR3（見文獻原文）化合物10與三苯甲基的羥基的選擇性保護的示意圖7所示。羥基也可以被保護用叔丁基二甲基硅烷或任何其他常用的醇保護基。受保護的呋喃化合物12方便地氧化為單線態(tài)氧的吡喃。通常人們會采用氧氣和感光劑，如孟加拉玫瑰紅在光存在的條件下作為鎢燈（方案8）。叔丁基過氧化氫/ VO（乙酰丙酮）2，也可以用于將12轉(zhuǎn)換成14。STR4（見文獻原文）14，15至cycloheptenones 18,19,20，和21的轉(zhuǎn)換很容易通過乙酰化（方案9）來實現(xiàn)。在優(yōu)選的實踐中，乙酸酐被反應，但其它的酸酐也可以反應。所述內(nèi)鎓鹽和隨后的環(huán)化，生成可

13、以是在甲苯中，在溫度范圍為25 - 110。其它溶劑可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，四氫呋喃等。STR5（見文獻原文）很明顯，這種合成方案容易適用于各種如圖2中所示的具有一般結(jié)構的cycloheptenones的合成。因此，R，R'和R“基團可以是甲基或幾乎任何烷基或芳基。PG代表一個保護基。而芐基作為保護基團是優(yōu)選的，甲氧基甲基（MOM）也可使用，以及被取代的芐基醚，例如4-甲氧基芐基。這樣的合成法的基于使用一個羥甲基取代的呋喃。所述羥甲基衍生物選自呋喃酯如化合物24通過還原劑將酯還原成相應的醇如氫化鋰鋁，轉(zhuǎn)化成二鋰衍生物，例如獲得與正丁基鋰，然后用二氧化碳處理，以得到在5位和

14、轉(zhuǎn)換原酯的酸基團引入的醇基的目的。所得羥基酸可以轉(zhuǎn)化成di-O-芐基衍生物，并隨后水解成其可被轉(zhuǎn)化成?；人?。這種合成方案允許在OR基團上的轉(zhuǎn)變，例如，OMOM。這示于方案10。STR6（見文獻原文）方案11示出了本發(fā)明者的合成方案，以提供紫杉醇的B和C環(huán)中的適當?shù)?、正確的絕對構型。這種相同的反應順序也被用來制造7-脫氧類似物。這示于方案12。STR7（見文獻原文）不同的手性助劑也可以使用。除了降麻黃堿所示，例如，苯基甘氨醇及其它類似化合物作為技術人員所熟知的。在所示的例子中，并作為將與其它手性助劑的情況下，手性輔助劑可以被回收和再循環(huán)。酯5被轉(zhuǎn)換成手性酰胺30，并進行與呋喃酰氯29克萊森縮合

15、反應，得到中間體31，其減少與硼氫化鋰，得到32。的伯醇基團32被選擇性保護，可以是三苯甲基或叔丁基二甲基醚，得到33。33使用了顯示程序或為單線態(tài)氧氧化重排提供了pyranenone 34。乙?；图訜岬募妆皆贒BU存在條件下提供了化合物35。類似的變換序列可在7-脫氧系列中完成，得到化合物38（方案12）。在7-脫氧系列下環(huán)擴展示于方案13和14。共軛加成的溴化鎂甲基由銅催化得到39。使用乙基，丙基等格氏試劑引起不同的C-17基團，并且可以被用于在該位置提供其它烷基，乙烯基，烯丙基，或芳基。除去醇保護基團，得到化合物40。在CO鍵和分子內(nèi)縮酮鉛還原裂解化合物41。伯醇可通過形成三氟甲磺酸酯

16、衍生物42的被激活。伯醇活化并不僅限于使用三氟甲磺酸酯基團和其它活化基團如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等也可以采用。STR8(見文獻原文)在極性溶劑中化合物42的溶劑解如甲醇導致擴環(huán)的7元B環(huán)至8元環(huán)43。而甲醇是優(yōu)選的溶劑，其它醇可以被使用，包括乙醇，丙醇，丁醇，異丙醇，等。酮43容易形成暴露在弱酸性條件下，縮酮44。在7-脫氧系列，醇41被氧化為醛45（方案14）。當與三氟化硼合乙醚，三氟化硼，二乙基醚，45經(jīng)過重排，得到化合物46?；衔?6在B環(huán)和C環(huán)之間的正確的反式融合。在方案15所示的合成高度概述了其余環(huán)上的碳原子，并允許環(huán)擴展而無需對所述氧橋的還原裂解的路由與鉀雙（三甲基甲硅烷）中/多聚

17、甲醛化合物39的處理得到的烯酮47。共軛加成硝基丙烷，得到48，用碳酸鉀在二甲亞砜條件下來完成。而硝基丙烷是用來說明這種合成，其它硝基烷烴可以被使用，從而允許在12位具有不同的取代基。除去TBS保護基團的由硝基到羰基的轉(zhuǎn)化（Nef反應），得到49。STR9（見文獻原文）（二）翻譯部分（從第15頁至19頁）：化合物49的氧化得到醛50。苯甲基醚隨后經(jīng)三氟甲磺酸酐的氫解，得到三氟甲磺酸酯51。51的處理在60下用甲醇/ 2,6-二 - 叔 - 丁基-4-甲基吡啶，導致擴環(huán)，得到52，其迅速地形成了呋喃53，并最終得到化合物54的加合物?；衔?4的結(jié)構通過X射線證實。呋喃環(huán)可以優(yōu)先形成環(huán)擴張，看方

18、案16。50的處理用對甲苯磺酸的苯，得到加合物55。氫，三氟甲磺酸酯形成與溶劑分解在甲醇中，得到53，將其迅速轉(zhuǎn)化為54。溶劑分解在其它醇溶劑（如乙醇）可被采用。STR10（見文獻原文）方案17還顯示了不同基團在C-12的合成取代。如所討論的，這可以很容易地通過使用不同的硝基烷烴基團獲得。STR11（見文獻原文）最短對B / C和A / B / C環(huán)系統(tǒng)的方法是將環(huán)丙烷上C-C鍵斷裂。方案18顯示了活化烯酮如59（-CN可被-COMe，CO2R取代），可以被環(huán)丙烷化，得到加合物60。20與溴的處理，接著進行氰化鈉或氰化鉀的反應生成59?；罨┩?9當暴露在isopropyltriphenylp

19、hosphorane反應 95時很容易轉(zhuǎn)化為60，。STR12（見文獻原文）當60被暴露在還原裂解條件（例如，萘鈉/ THF中）的內(nèi)部環(huán)丙烷C-C鍵被裂解，在95%時得到61。61的結(jié)構和立體化學，用X射線晶體學獲得。腈61發(fā)生反應與乙烯基鋰，處理后得到的酸性，紫杉醇precurser 63。62治療用二異丙氨基鋰后跟Eschenmosers鹽（CH 2 = NME2+ I-）和反應所產(chǎn)生的甲基碘/乙腈的加合物中，接著在四氯化鈦下生產(chǎn)63。這是為了芯紫杉烷骨架的優(yōu)選途徑，因為它是一種因為高產(chǎn)率而令人驚奇地只有幾個步驟?？傮w上，所討論的合成方法允許在紫杉酚的A，B和C環(huán)的7，8，12，16，和1

20、7的位置（圖3）的鍵的結(jié)構變化。紫杉醇和紫杉醇樣化合物的合成提供了一種有效和商業(yè)上可行的途徑，更重要的是，新型紫杉醇和中間體的合成路線，以提供接入到第二代和第三代紫杉酚的衍生物。本發(fā)明不僅提供了紫杉醇和相關化合物的高效合成路線，也可以了解到紫杉醇中間體，從而提供治療性優(yōu)點，例如降低紫杉醇衍生物的毒性。因此，發(fā)明人設想，許多這些化合物將是有益的，不僅在紫杉醇的全合成的重要中間體，也可作為治療劑本身。這些化合物可以容易地配制用作藥劑，并且可以用于以口服或腸胃外給藥來制備。對于在水溶液中的腸胃外給藥，例如，該溶液應當適當?shù)鼐彌_，如果需要，液體稀釋劑首先使其等滲用足夠的鹽水或葡萄糖。這些特殊的水溶液特

21、別適用于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)給藥。在這方面，可使用的無菌水性介質(zhì)將在根據(jù)本公開內(nèi)容的技術人員已知的技術。例如，一個劑量可以溶解于1ml等滲鹽水和任何添加的皮下輸液中至1000毫升，或在輸液的建議站點注射（參見，例如“Remingtons Pharmaceutical 科學”第15版，頁1035-1038和1570-1580）。劑量的一些變化將必然依賴于受試者的狀況而變化。負責施用的人會在任何情況下確定合適的劑量給個體對象。在配制后，為的是治療有效的解決方案將被給予與劑型相容的方式，并在這樣的量。所述制劑容易施用以各種劑型，如注射液，如所提到的，或作為藥物膠囊，口服制劑等。所有這些制劑中，

22、無論是用于口服或注射給藥，當然會被制備成是“藥學上可接受的”，即與分子實體和組合物不產(chǎn)生過敏或類似的不良反應，當施用于人。附圖的簡單說明圖1A表示了紫杉烷環(huán)系結(jié)構和編號。圖1B表示了紫杉醇的結(jié)構，其中Ac表示乙酸酯基團和BZ苯甲?；D2表示了從所公開的合成，如在紫杉酚和紫杉酚衍生物的合成中的關鍵中間體是有用的訪問數(shù)cycloheptenone化合物。將R，R'和R“基團獨立地是低級烷基，芳基或氫。保護基團（PG）是典型的芐基，甲氧基甲基（MOM）或4-甲氧基芐基。圖3表示了紫杉酚的A，B和C環(huán)，其中不同的基團可以被取代的位置上。圖4表示紫杉酚的降解。優(yōu)選實施方案的詳述有紫杉醇的兩個重

23、要的構效關系（SAR）的功能，應考慮到在合成設計。氨基醇側(cè)鏈的C-13是用于抗腫瘤活性是必需的（Ojima,等人，1992;Farina,等人，1992;Georg,等人，1992）。方法是將已有的C-13醇的轉(zhuǎn)化成紫杉醇（Denis,等人，1988;Holton，1991;Holton，1992;Holton，1993）。氧雜環(huán)丁烷，C-20，C-4和C-5，也似乎是全生物活性所必需的（Samaranayake，等人，1991;Denis,等人，1988）。簡單的模型研究表明，氧雜環(huán)丁烷官能團很容易構建（Magee,等人，1992;Berkowitz，等人，1987; Lin,等人，1987

24、; Nicolaou，等人，1992），近期的工作也描述更復雜的化合物與氧雜環(huán)丁烷完好（Kingston，等人，1990）。在下列實施例中，兩個系列的化合物被描述,一個與所有的氧的作用，而另一個作為7-脫氧系列。例1本實例顯示了策略性地提供了基礎的紫杉醇芯結(jié)構的立體選擇性合成一個hydroxypyranenone。該反應示于方案1至9與在圖中的數(shù)字對應于該化合物的合成被描述。起始物料是乙基-6-甲基-5-氧代-6-庚3，包含碳原子數(shù)的C-9，8，19，7,6，5,4和紫杉醇芯20。酯3是已知的化合物，并且很容易地在大范圍（354克。，92），由雙（三苯基膦）合鈀（）氯化物催化的甲基丙烯酰氯偶聯(lián)

25、在甲苯中的有機鋅試劑2（Smith，等人，1973;。Tamaru，等人，1988）。4-溴丁酸乙酯可被直接轉(zhuǎn)化為乙基-6-甲基-5-氧代-6-庚3（Jubert和Knochel，1992年），通過進行正BU4N +I-的存在完成上述反應 。C-5的羰基選擇性地用硼氫化鈉/鈰（）七水合氯化減少乙醇，得到（+ - ） - 5-羥基-6-甲基-6-庚烯酸乙酯4（265克，80）（Luche，1978）。4的兩種對映體很容易合成。減少了C-5羰基與硼烷 - 二甲基硫醚的四氫呋喃中的手性劑的催化量存在（S）-（ - ）- 二苯基-2-吡咯烷甲醇oxaazaborole得到的4 個5R對映體。（89）（

26、Corey，等人，1987;Corey和Bakshi，1990; Mathre，等人，1991; Jones,等人，1991）。對映體過量為> 93通過自衍生莫舍酯的1H NMR譜來判斷。為（R）-（-）- 二苯基-2-吡咯烷甲醇oxaazaborole催化劑，得到4個5S對映異構體，其對應于紫杉醇的在C-7仲羥基的天然絕對構型。這條路線是不依賴于天然存在的手性起始材料，從而得到進入前體的兩個對映體。試劑的手性被應用于催化量。在4的仲羥基被保護為叔丁基二甲基甲硅烷基醚（TBS）通過用TBSOTf / NEtPr I2，得到5（98）;例如，其它保護基也是合適的，例如，甲氧基甲基（MOM）

27、醚。5與在-78下與二異丙氨基鋰在四氫呋喃中反應，接著為無論-2-糠醛或3-甲基-2-糠醛，得到羥醛產(chǎn)物分別為7（98）和8（100）。醛醇縮合反應得到的兩組非對映體可被分離的。在光學活性的一系列的立體化學的呋喃甲醇并不重要，但鄰近乙酯新創(chuàng)建的不對稱碳原子（C-4，紫杉醇numering）控制在季甲基的絕對立體化學構型（C-8，紫杉酚的編號）。以控制在C-4的絕對立體化學（并且最終在C-8）的（1S，2R） - （+） - 降麻黃堿用作可回收的手性助劑（量具和Evans，1989;埃文斯等人，1981。 ;埃文斯等人，1981）。在更高氧化水平（克萊森縮合）相同類型的縮合進行。5治療和3-甲基

28、-2-糠酸酯與鋰雙（三甲基甲硅烷基）酰胺在treathydrofuran在25下，得到的-半酮酯9（> 95），為非對映體的混合物。7，圖8和9都通過非對映體有兩個目的的隨后的反應被采取;首先，以評估在一個相對和絕對立體化學意義上的分子內(nèi)吡喃鎓葉立德環(huán)化的立體化學的要求;其次，有獲得紫杉醇的前體的生物評估的不自然seteroisomers。只有天然紫杉酚絕對立體化學如圖2所示。但應理解的是，所有的非對映體和它們的鏡像圖像被容易地分離，以允許在純的形式，而不是混合使用。純非對映體中的光學活性系列分離鍵吡喃鎓葉立德環(huán)化之后，最好進行。如實施例3中描述的使用中的7-氧系列的手性輔助劑的方法使分

29、離是不必要的，而且一單一光學活性的天然的絕對立體化學20和21的版本變得可用。用氫化鋁鋰在四氫呋喃中還原的7加入在-78下并加熱至25。得到10（99）。類似地，減少8，得到甲基 - 模11（100）。在10和11的伯羥基基團被保護為三苯基甲基醚（三苯甲基醚）等。10與二氯甲烷中的三苯基甲基氯反應，隨后加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.1當量）得到的三苯甲基醚12（97）。類似地，甲基類似物11，得到相應的三苯甲基醚13（> 90）。其它保護基團為伯醇可以使用;例如，初級叔丁基二甲基硅烷醚。呋喃甲醇12在二氯甲烷與叔丁基過氧化氫在氧釩基乙?；℉o和塞普，1983）催化量的

30、在-10下的存在下氧化，得到重排hydroxypyranenone 14（98）。甲基類似物13在98的產(chǎn)率得到15。該hydroxypyranenone 14轉(zhuǎn)化為它的衍生酯16通過用在含吡啶的二氯甲烷或三乙胺和4-二甲基氨基吡啶（DMAP）催化量的乙酸酐。這是沒有必要純化醋酸，因為它可以直接在吡喃鎓葉立德環(huán)化反應中使用。例2關鍵的反應用于芯紫杉醇結(jié)構的合成示于方案9。這項工作的結(jié)果表明，在C-4取代基的立體化學控制的角甲基的在C-8的立體化學。對于紫杉醇的編號系統(tǒng)示于圖 1。吡喃葉立德環(huán)化乙酸酯16是在C-7位的單一立體異構體和在C-4的混合物。其他兩個手性中心在16轉(zhuǎn)換成的吡喃鎓葉立德中

31、間的A / B破壞。因此，原則上，加熱16應該引起兩吡喃葉立德A和B可以進行分子內(nèi)的環(huán)加成給四品18，20，22和23。在將外消旋系列相同的化合物會隨著其鏡像對映體來形成。同樣的情況也普遍存在對甲模擬系列。出乎意料的是，加熱16在DBU存在二氯甲烷或更迅速地在甲苯中，得到僅2環(huán)加成生產(chǎn)18和20（65-85）（Katritzky和Dennis，1989）。這個結(jié)果表明，在C-4取代基的立體化學控制的角甲基的C-8的立體化學。在C-8：甲基始終是反式的C-4取代基。的甲基基團在C-8也總是反到在新形成四氫呋喃環(huán)的氧橋，以保持該環(huán)的環(huán)己烷環(huán)的熱力學優(yōu)選的順融合。這個結(jié)果是顯著因為它顯示16的所有可

32、能的立體異構體，只有一個，即4R，7S非對映體的是，給出在兩個C-7和C-8的正確的絕對立體化學。在該外消旋系列18的相對立體成立由單晶X射線晶體學。在光學活性的系列18的鏡像的絕對立體化學，建立了一個派生莰烷酸酯的單晶X射線晶體學。同樣在甲基系列加熱17在DBU在二氯甲烷或甲苯的存在下，得到19和21（65-85）。異構體18/20和19/21可通過分級結(jié)晶或通過脫三苯甲基衍生物的色譜法來分離。三環(huán)烯酮21中包含的碳原子的C-2，3，4，20，5，6，7，8，19，9，10，11，15和16（或17）的紫杉酚核的。C型環(huán)是完整的，并且B環(huán)需要一個碳環(huán)擴展從一個七元環(huán)至8元環(huán)，完成碳骨架?；?/p>

33、這些結(jié)果，使用更精細的呋喃并入注定要成為八元環(huán)的一部分，一個額外的碳原子上進行一系列轉(zhuǎn)換。這些反應見下面的方案10-17。已知呋喃24減少用氫化鋁鋰，得到衍生的醇25。醇25用正丁基鋰，隨后用二氧化碳，得到酸26進行處理。26治療用芐基溴/氫化鈉/二甲基甲酰胺，得到27，其使用氫氧化鈉在異丙醇中直接水解成酸28。酸28轉(zhuǎn)化成酰氯29通過用草酰氯（鈉鹽）。酰氯29與來自酰胺30衍生得到其減少用硼氫化鋰，得到二醇32和可收回手性輔助劑的加合物31中的烯醇鋰處理。二醇32被保護為叔丁基二甲基甲硅烷基醚33或三苯甲基醚。（方案11）。醚33，用叔丁基氫過氧化物的乙酰丙酮釩（Ho和Sapp，1983）催

34、化量的在-10下的存在下，得到重排hydroxypyranenone 34氧化。該hydroxypyranenone 34轉(zhuǎn)化成其衍生乙酸通過用在含吡啶的二氯甲烷或三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化量的乙酸酐。這是沒有必要純化醋酸因為它可以直接在下一階段中使用。加熱在二氯甲烷或更迅速的甲苯醋酸DBU存在都給只有兩個環(huán)加成產(chǎn)物35（79來自31）和對應于18/19的非對映體。只有具有正確的絕對構型的非對映體，即顯示35。在系列與手性助劑，如實例3中所述，化合物35，得到單個非對映體，并沒有要求來自非天然立體異構體的任何分離。三、總結(jié)通過對本次的外文文獻的檢索和翻譯和相關的知識檢索，我對紫杉醇的基本結(jié)構有了一定的了解：由于紫杉醇這一天然分子中原子數(shù)目眾多，并且成鍵方式多樣，使得它的合成極其具有復雜性和挑戰(zhàn)性，并成為有機合成化學家所面臨的共同難題，在全世界共有40多個一流的研究小組從事于紫杉醇的全合成工作。紫杉醇是由帶四個環(huán)的母核以及一個帶有酰胺等基團的苯丙酸脂側(cè)鏈構成母核中的四個環(huán)，分別標記為A、B、C、D，其中A環(huán)、C環(huán)為六元碳環(huán)，B環(huán)為八元碳環(huán)，D環(huán)為含氧四元環(huán)，此外還有十一個手性碳原子，是一個結(jié)構相當復雜的天然有機化合物。對紫杉醇的合成研究經(jīng)歷了漫長的過程：1963年美國化學家瓦尼和沃爾首次從一種生長在美國西部大森林中名叫太平洋杉的樹