抗生素與凝血功能異常

1、常見引起凝血障礙的抗菌藥物常見引起凝血障礙的抗菌藥物及其處理措施及其處理措施五、對策五、對策四、抗感染藥引起血小板減少癥的影響因素四、抗感染藥引起血小板減少癥的影響因素三、致凝血功能障礙的抗菌藥物三、致凝血功能障礙的抗菌藥物二、抗菌藥物致凝血功能障礙機制二、抗菌藥物致凝血功能障礙機制一、概述一、概述 患者，女，患者，女，86歲，因肺部感染合并慢性腎功能不全（尿毒癥期）入歲，因肺部感染合并慢性腎功能不全（尿毒癥期）入院。入院實驗室檢查院。入院實驗室檢查:血漿凝血酶原時間（血漿凝血酶原時間（PT） 15. 4 s，凝，凝 血血 酶酶 原原 活活 動動 度（度（PTA） 82%，國際，國際 標標 準

2、準 化化 比比 值（值（INR）1. 23，活化，活化部分凝血部分凝血 活活 酶酶 時時 間（間（ APTT）36. 4 s，血小板，血小板123109L-1。給予頭。給予頭孢哌酮孢哌酮/舒巴坦鈉舒巴坦鈉1. 5 g ivgtt tid。用藥至第。用藥至第7天，實驗室檢查：天，實驗室檢查：PT 105. 8 s，PTA 13%，INR 3. 82，APTT 49. 7 s，血小板，血小板123109L-1。患者。患者凝血功能出現(xiàn)嚴重異常凝血功能出現(xiàn)嚴重異常，患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，面頰部可見大小約，患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，面頰部可見大小約2 cm3 cm瘀斑瘀斑1處。立即停用頭孢哌酮處。立即停用頭

3、孢哌酮/舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿400 mL，之后每日輸注，之后每日輸注200 mL，并同時給予維生素，并同時給予維生素K1 10 mg im bid；卡絡磺鈉卡絡磺鈉60 mg ivgtt qd。至第。至第15天，患者血尿消失，皮膚未見有新出天，患者血尿消失，皮膚未見有新出血點。復查凝血功能恢復正常。血點。復查凝血功能恢復正常。舉舉 例例 患兒，男，患兒，男，56 d，患兒母親口服阿莫西林，患兒母親口服阿莫西林0. 5 g，tid，用藥期間未，用藥期間未停止哺乳，患兒母親服藥停止哺乳，患兒母親服藥4次后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在針尖大小出次后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在針尖

4、大小出血點，以雙下肢為主，左下肢可見瘀斑。實驗室檢查，血點，以雙下肢為主，左下肢可見瘀斑。實驗室檢查，PLT 4109L-1，診斷為，診斷為血小板減少血小板減少性紫癜，入住兒科重癥監(jiān)護室。急輸入血小板支性紫癜，入住兒科重癥監(jiān)護室。急輸入血小板支持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對抗免疫反應。治療過程中未持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對抗免疫反應。治療過程中未見新出血點，血小板指標逐漸改善，治療至第見新出血點，血小板指標逐漸改善，治療至第12天天PLT上升至上升至469109L-1，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。舉舉 例例 患者，男性，患者，男性，74歲，因胸腔積

5、液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙歲，因胸腔積液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙星星0. 3 g，靜脈滴注，靜脈滴注，qd。用藥前查。用藥前查PLT 108 109L-1，用藥至，用藥至13 d時時PLT降至降至10109L-1，立即停用左氧氟沙星，連續(xù)，立即停用左氧氟沙星，連續(xù)3 d輸注血小板，同輸注血小板，同時給予其他支持治療，治療時給予其他支持治療，治療12 d后患者血小板恢復至后患者血小板恢復至105 109L-1。 目前有報道致血小板減少或血小板減少性紫癜的喹諾酮類包括：培目前有報道致血小板減少或血小板減少性紫癜的喹諾酮類包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、莫西沙星

6、、氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星。環(huán)丙沙星。舉舉 例例 患者，男性，患者，男性，74歲，因外傷致右眼結(jié)膜下出血、視網(wǎng)膜震蕩傷，歲，因外傷致右眼結(jié)膜下出血、視網(wǎng)膜震蕩傷，予慶大霉素、眼寧肌注，每日予慶大霉素、眼寧肌注，每日2次；次；50% 葡葡 萄萄 糖注糖注 射射 液液40ml 加加 維維 生生 素素 C lg、地塞米松、地塞米松5mg靜脈推注，每日靜脈推注，每日1次；次；0.25% 氯霉素滴氯霉素滴眼液點眼，眼液點眼，4小時小時1次。治療第次。治療第5天患者天患者 出現(xiàn)氯霉素點眼后刺痛感加出現(xiàn)氯霉素點眼后刺痛感加重，雙上肢出現(xiàn)多處紅紫色片狀的引致血小板減

7、少癥的抗菌藥物斑重，雙上肢出現(xiàn)多處紅紫色片狀的引致血小板減少癥的抗菌藥物斑塊，并有疼痛。查血小板塊，并有疼痛。查血小板 90 109L-1，出凝血，出凝血 時間正常。停用氯霉時間正常。停用氯霉素滴眼液，其他治療不變，皮膚疲斑逐漸變小，色澤變淺，素滴眼液，其他治療不變，皮膚疲斑逐漸變小，色澤變淺，10天天 后后 疲疲 斑斑 消消 失，血失，血 小板計數(shù)小板計數(shù) 200109L-1。舉舉 例例 患者，女性，患者，女性，38 歲，行全子宮及左側(cè)卵巢切除，術(shù)后歲，行全子宮及左側(cè)卵巢切除，術(shù)后 予青霉素予青霉素800萬萬 U 及及 0.2% 甲硝唑注射液靜脈滴注，術(shù)后甲硝唑注射液靜脈滴注，術(shù)后3天患者乏

8、力、頭暈，天患者乏力、頭暈，查血小板查血小板100109L-1，第，第 4 天查血小板天查血小板 106109L-1，即停用甲硝，即停用甲硝唑，改用卡那霉素，唑，改用卡那霉素，2天后患者頭暈癥狀減輕，血小板升至天后患者頭暈癥狀減輕，血小板升至218109L-1。舉舉 例例 29例因應用萬古霉素致血小板減少的患者中，例因應用萬古霉素致血小板減少的患者中，10例有嚴重出血，面例有嚴重出血，面頰黏膜有鮮紅的點狀出血和滲出。頰黏膜有鮮紅的點狀出血和滲出。 10例患者中還有胃腸道出血例患者中還有胃腸道出血2例，例，肺內(nèi)出血肺內(nèi)出血2例，肉眼血尿例，肉眼血尿1例。在萬古霉素治療開始后例。在萬古霉素治療開始

9、后8 d，血小板計數(shù)血小板計數(shù)平均平均下降下降93%。平均最低值計數(shù)為。平均最低值計數(shù)為13.6109L-1。停用萬古霉素。停用萬古霉素1周后周后血小板恢復至正常值。血小板恢復至正常值。舉舉 例例 利奈唑胺用于治療利奈唑胺用于治療50例革蘭陽性菌感染的老年患者中，例革蘭陽性菌感染的老年患者中，24例出現(xiàn)血例出現(xiàn)血小板減少癥，小板減少癥，血小板計數(shù)顯著下降血小板計數(shù)顯著下降，平均出現(xiàn)在治療的第，平均出現(xiàn)在治療的第7天，最低天，最低值出現(xiàn)在停藥后值出現(xiàn)在停藥后1 2 d。 3例男性患者，年齡例男性患者，年齡46 91歲，給予利奈唑胺歲，給予利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，靜脈滴注，bid。給藥前。

10、給藥前PLT正常，治療正常，治療3 17 d后均出現(xiàn)后均出現(xiàn)血小板減少血小板減少。 PLT分別分別為為95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亞胺培南。停用利奈唑胺，改用亞胺培南/西司他丁鈉、萬古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，西司他丁鈉、萬古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，2 9 d后后PLT恢復正常。恢復正常。舉舉 例例致凝血功能障礙的藥物涉及各大類：致凝血功能障礙的藥物涉及各大類：-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 氟喹酮類氟喹酮類糖肽類糖肽類唑烷酮類唑烷酮類氯霉素氯霉素磺胺類磺胺類利福霉素類利福霉素類 概概 述述抗菌藥物引起凝血障礙抗菌藥物引起凝血障礙 抗菌藥物

11、是臨床常用藥物，相關(guān)報道表明抗菌藥物是臨床常用藥物，相關(guān)報道表明, ,在藥物引起血小板減少的在藥物引起血小板減少的患者中，抗感染藥在其中所占的品種和幾率都很大。其所引起血小板減患者中，抗感染藥在其中所占的品種和幾率都很大。其所引起血小板減少、凝血因子生成障礙、甚至嚴重的出血性疾病越來越被臨床關(guān)注。少、凝血因子生成障礙、甚至嚴重的出血性疾病越來越被臨床關(guān)注。當人體內(nèi)血小板計數(shù)（當人體內(nèi)血小板計數(shù)（PLTPLT）10010010109 9LL-1-1時，可確診為血小板減少時，可確診為血小板減少癥。癥。出血性不良反應的臨床表現(xiàn)出血性不良反應的臨床表現(xiàn) 皮膚黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃腸道和泌尿道出

12、血，甚至腦出皮膚黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃腸道和泌尿道出血，甚至腦出血導致死亡。血導致死亡。概概 述述抗菌藥物致凝血功能障礙抗菌藥物致凝血功能障礙機制機制ABCD抗菌藥物致凝血功能障礙機制抗菌藥物致凝血功能障礙機制免疫性PLT減少影響谷氨酸-羧基化反應 骨髓抑制作用影響VitK合成抗菌藥物致凝血功能障礙可能機制抗菌藥物致凝血功能障礙可能機制骨髓抑制作用（骨髓巨核細胞數(shù)減少，血小板數(shù)量減少。代表：氯霉素、兩性霉素B。嚴重程度多與用藥劑量相關(guān)，在血小板減少的同時常伴有其他血細胞減少。應常規(guī)監(jiān)測PLT。及時停藥多可恢復）免疫性PLT減少（藥物自身免疫性（磺胺類，與血漿蛋白載體結(jié)合形成抗原，激發(fā)機

13、體產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復合物激活補體，導致血小板破壞。藥物的半抗原性（-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類，作為半抗原首先與血小板表面的蛋白牢固結(jié)合使之具有免疫原性，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗體與抗原結(jié)合后被單核巨噬細胞系統(tǒng)吞噬破壞。）影響VitK合成廣譜抗菌藥物可抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K2的菌群，而致維生素K缺乏，由此致維生素K依賴性凝血過程阻斷而出血。影響谷氨酸-羧基化反應（拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢尼西等，主要的原因可能是其分子結(jié)構(gòu)中帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團，這種結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直

14、接干擾維生素K參與谷氨酸-羧化反應，導致依賴維生素K的凝血因子、等的水平降低，從而導致出血?？咕幬镏履δ苷系K機制抗菌藥物致凝血功能障礙機制致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物根據(jù)抗凝血機制可以將抗菌藥物分為以下幾類：根據(jù)抗凝血機制可以將抗菌藥物分為以下幾類：一、減少血小板一、減少血小板二、抗血小板聚集二、抗血小板聚集三、抑制腸道菌群，減少維生素三、抑制腸道菌群，減少維生素K K吸收吸收四、干擾維生素四、干擾維生素K K循環(huán)、阻抑凝血因子生成循環(huán)、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原時間延長等其他機制五、凝血酶原時間延長等其他機制致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物一、減少

15、血小板一、減少血小板 大部分抗菌藥物可減少血小板致凝血功能障礙。大部分抗菌藥物可減少血小板致凝血功能障礙。 以下為無血小板減少不良反應報道的藥物：以下為無血小板減少不良反應報道的藥物：頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯（國外報道凝血酶時間延長）、頭頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯（國外報道凝血酶時間延長）、頭孢他美酯（血小板增多）、孢他美酯（血小板增多）、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依替米星、替米星、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、磷霉素、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、磷霉素、多粘菌素、多粘菌素、去甲萬古霉素

16、、去甲萬古霉素、諾氟沙星、左氧氟沙星、羅氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、羅氟沙星、依諾沙星、替硝唑、奧硝唑、替硝唑、奧硝唑、呋喃妥因、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南- -倍他米隆等。倍他米隆等。致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物 利巴韋林無血小板減少不良反應報道。利巴韋林無血小板減少不良反應報道。 影響血小板的抗病毒藥物中，阿昔洛韋（血小板減少性紫癜、彌影響血小板的抗病毒藥物中，阿昔洛韋（血小板減少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少）、更昔洛韋

17、和伐昔洛韋（血栓性血小散性血管內(nèi)凝血、血小板減少）、更昔洛韋和伐昔洛韋（血栓性血小板減少性紫癜）最為嚴重。板減少性紫癜）最為嚴重。致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物二、抗血小板聚集二、抗血小板聚集 拉氧頭孢、頭孢米諾鈉、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢布烯。此類拉氧頭孢、頭孢米諾鈉、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢布烯。此類藥物藥物 7 位碳原子的取代基中有位碳原子的取代基中有 -COOH 基團，有阻抑血小板凝集功基團，有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。能，但影響較輕。致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物三、抑制腸道菌群，減少維生素三、抑制腸道菌群，減少維生素 K 吸收吸收 所有頭孢

18、菌素類藥物，長期應用時，作用尤為明顯。所有頭孢菌素類藥物，長期應用時，作用尤為明顯。 氯霉素及甲砜霉素，長期口服可抑制腸道菌群，使維生素氯霉素及甲砜霉素，長期口服可抑制腸道菌群，使維生素 K 合合成受阻。成受阻。致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物四、干擾維生素四、干擾維生素 K 循環(huán)、阻抑凝血因子生成循環(huán)、阻抑凝血因子生成 頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替安、頭孢匹胺、頭孢唑啉、頭孢曲松。諾、頭孢替安、頭孢匹胺、頭孢唑啉、頭孢曲松。 此類藥物具有此類藥物具有 N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，可與維生

19、素甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，可與維生素 K 競爭，從競爭，從而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，引起意外而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，引起意外出血。出血。 肝腎功能不全、老年病人、營養(yǎng)不良及合并使用其他影響凝血作肝腎功能不全、老年病人、營養(yǎng)不良及合并使用其他影響凝血作用的藥物（如華法林）時，影響較為顯著。用的藥物（如華法林）時，影響較為顯著。 以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴重。以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴重。致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物五、凝血酶原時間延長等其他機制五、凝血酶原時間延長等其他機制 青霉素青

20、霉素 G（大劑量使用時）、哌拉西林、阿莫西林、頭孢噻吩（大劑量使用時）、哌拉西林、阿莫西林、頭孢噻吩（大劑量一日（大劑量一日 300mg/kg，減量至，減量至 200mg/kg 時，癥狀消失）、頭孢時，癥狀消失）、頭孢噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他汀、克拉霉素、環(huán)丙沙星、洛美沙噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他汀、克拉霉素、環(huán)丙沙星、洛美沙星（纖維蛋白溶解增多，引起止血障礙）、莫西沙星（凝血因子星（纖維蛋白溶解增多，引起止血障礙）、莫西沙星（凝血因子減減少）。少）。 此外，大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸此外，大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康

21、唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增加華法林的血藥濃度，與華法林合用時，增加華法林的抗凝作用。加華法林的血藥濃度，與華法林合用時，增加華法林的抗凝作用。致凝血功能障礙的抗菌藥物致凝血功能障礙的抗菌藥物抗感染藥引起血小板減抗感染藥引起血小板減少癥的影響因素少癥的影響因素用藥劑量劑量越大血藥濃度越高，發(fā)生概率越高。劑量越大血藥濃度越高，發(fā)生概率越高。用藥時間因藥物及其作用機制不同而異。時間短者用藥因藥物及其作用機制不同而異。時間短者用藥后數(shù)小時出現(xiàn)血小板減少，一般在用藥后后數(shù)小時出現(xiàn)血小板減少，一般在用藥后1 2周發(fā)病，時間長者數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)