放療反應之三：放射性腦損傷

1、放療反應之三：放射性腦損傷 放射性腦病(EP) 又稱放射性腦損傷，由 Fisher 等于 1930 年首次報告，是一種行頭頸部放射性治療后產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)損害，發(fā)病率低但預后很差。放射性腦損傷包括：腦水腫、表現(xiàn)為疲勞或嗜睡綜合征的亞急性反應遲緩，神經(jīng)認知功能障礙及腦白質(zhì)壞死。腦損傷的危險因素：單次高劑量照射，照射體積大，同步使用或之前應用神經(jīng)毒性藥物（如甲氨蝶呤），年輕患者，既往存在高血壓或糖尿病引起的血管性疾病。放射性腦損傷的發(fā)生機制目前還存在較多爭議。主要集中于以下幾個學說。 神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷學說 （主要是海馬區(qū)和顳葉神經(jīng)元的損傷）自由基損傷學說 血管內(nèi)皮損傷學說 免疫損傷學說 急性

2、不良反應系血腦屏障被破壞，導致腦白質(zhì)細胞間隙內(nèi)血管源性水腫。亞急性延遲反應與少突膠質(zhì)細胞的短暫脫髓鞘有關。遠期不良反應主要與小血管異常，脫髓鞘及最終壞死有關。目前研究熱點：海馬的保護海馬是出生后神經(jīng)發(fā)育的主要部位，是與人腦記憶密切相關的重要結構，是學習記憶的結構基礎，也是認知功能形成過程的關鍵環(huán)節(jié) 。海馬結構是腦組織中對射線最敏感的區(qū)域，與大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞有廣泛的聯(lián)系， 接受來自視、聽、觸、痛等多種感覺器官的信息，并利用與大腦皮層形成多個神經(jīng)環(huán)路， 參與整合外界信 息向中樞傳導。 研究證明對該區(qū)域的照射會減少細胞增殖及干細胞分化為神經(jīng)元。海馬神經(jīng)發(fā)生的中斷會導致記憶功 能的減退甚 至障 礙

3、，影響與海馬相關的學習、記憶、空間信息處 理等功能 ，表現(xiàn)為認知功能異常。海馬結構詳解，有興趣的仔細看，沒興趣的略過：海馬結構 （HF） 位于顳葉內(nèi)側，側腦室下角底部深面，為三層結構的古皮質(zhì)，由海馬、齒狀 回、下托和圍繞胼胝體的海馬殘體組成，一般情況下將海馬、 齒狀回和下托在結構和功能上視為一個整體，其中海馬、齒狀回為主要構成部分。 海馬也稱海馬本部或 Ammons 角，位于側腦室 下角底部，在冠狀面上呈 C 字形，與齒狀回相連共同形成 S 形結構。 海馬表面覆有一層室管膜， 膜深面的白質(zhì)為海馬槽，其纖維向后內(nèi)方聚集，形成縱行的海馬傘，與穹窿腳相續(xù)。海馬大體解剖又可分為三 部分：頭部或前部，有

4、 23 個擴大呈隆凸狀的海馬趾；海馬體或中間部，即與側副隆起相對應的寬 度約為 1cm 的一段組織；尾部或后部，與側腹三 角相對應， 逐漸變窄或消失于胼胝體下面。齒狀回 為一條狹長的皮質(zhì)帶， 因在內(nèi)側的游離面上有許多 橫溝，形如齒列，故得名。 除內(nèi)側面外其皆被海馬所包繞。 下托是指位于海馬旁回皮質(zhì)和海馬之間的過 渡區(qū)域，相當于海馬旁回的上部。 海馬結構的各個亞區(qū)間存在密切的纖維連接 。 同時，又通過傳入纖維連接內(nèi)嗅區(qū)、前梨狀區(qū)和杏仁 體， 其中內(nèi)嗅區(qū)投射的纖維分布于海馬及齒狀回全 長，數(shù)量最多，是海馬結構的主要信息源。 海馬的傳出纖維由錐體細胞發(fā)出的軸突組成， 主要經(jīng)穹窿出海馬，一部分止于乳頭

5、體，其他止于扣帶回、隔核、視 前區(qū)、下丘腦外側區(qū)、丘腦前核和對側海馬等。射線導致海馬結構的損傷機制海馬和齒狀回皮層構筑包含大量規(guī)則排列的神 經(jīng)元，可分為主神經(jīng)元和非主神經(jīng)元。海馬的主神經(jīng)元是錐體細胞，齒狀回的主神經(jīng)元是顆粒細胞，此外還有類型較多的約占總神經(jīng)元 12%的非神經(jīng)元。 海馬皮質(zhì)從海馬溝至側腦室下角依次分為子層、 錐體層和多形層。齒狀回則分為分子層、顆粒細胞層和多 形層。 根據(jù)細胞形態(tài)、不同皮質(zhì)區(qū)的發(fā)育差異和纖維 排列的不同，海馬可被分為 CA1、CA2、CA3 和 CA4 4 個 亞區(qū)。 上述結構極易受到輻射、缺血、缺氧等各類損傷引起的微環(huán)境影響，從而造成組織損傷。 射線對海馬的損傷

6、是多因素共同作用的結果。 一方面，射線對海馬組織具有直接的損傷作用，引起組織細胞多種類型 DNA 損傷， 包括堿基缺失、DNA 單鏈斷裂和 DNA 雙鏈斷裂等。DNA 雙鏈斷裂是細胞 受輻射后最致命的損傷，較小劑量射線即可誘發(fā) 。 另一方面，射線會導致微血管損傷及自身免疫反應， 繼發(fā)性引起組織漸進性缺血缺氧損傷 。 在海馬結構中， 海馬 CA1 亞區(qū)和齒狀回是最易 受損的結構。 齒狀回是腦內(nèi)神經(jīng)生發(fā)最主要的兩個 研究進展 區(qū)域之一，其與海馬 CA1 亞區(qū)對射線極為敏感 ，海馬 CA1 亞區(qū)亦是顱內(nèi)對缺血缺氧最為敏感的區(qū)域 。 動物研究發(fā)現(xiàn)， 僅 10Gy 劑量的射線照射就能夠導致海馬 CA1

7、亞區(qū)基底樹 突和齒狀回顆粒細胞樹 突 棘密度降低及形態(tài)異常改變 。 低劑量的射線即能夠對齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)干細胞生發(fā)產(chǎn)生影響， 導致其有絲分裂形成顆粒細胞的過程異常， 觸發(fā)神經(jīng)干細胞凋亡、 遲發(fā)炎癥反應引起的神經(jīng)元細胞死 亡、神經(jīng)形成減少、小膠質(zhì)細胞增殖、天冬氨酸受體重構等一系列病理改變 ，從而影響神經(jīng)元生發(fā) 和遷移，最終抑制海馬的神經(jīng)發(fā)生。海馬神經(jīng)細胞在組織暴露于射線后 16h 就可出現(xiàn)減少。 不同劑量射線對于海馬神經(jīng)細胞生發(fā)及細胞死亡的影響程度不同，呈劑量依賴性特點 。Ben 等建立了 4Gy 單 次照射劑量的成年小鼠模型， 該劑量射線對于神經(jīng) 細胞造成的急性損傷可在 1 周內(nèi)恢復 。Ac

8、hanta 等對 21d、50d、70d 的 幼 年 大 鼠 分 別 進 行 0.3Gy、 3Gy、10Gy 劑量照射，照射后 3 個月，各個年齡組大鼠的神經(jīng)細胞受損程度均與劑量正相關。目前，對于是否會造成可逆性損傷尚無明確劑量界限。 除射線的直接損傷以外， 射線造成的微血管損傷會導致組織缺血缺氧改變， 進一步加重海馬結構尤其是 CA1 亞區(qū)的損傷 。 影像學特點CT和超聲波技術，可能無法提供與顱腦放療引 起的認知功能障礙發(fā)生和發(fā)展相關的信息。CT表 現(xiàn)：均勻的“指狀”分布低密度灶，邊緣較模糊，有輕中度占位效應，部分雙側不對稱性病變或單側病變可有腦室受壓或擴大，中線向健側移位，增強掃描無強化或

9、輕微周邊強化。MRI 表現(xiàn)： 病變主要累及腦白質(zhì)，多呈不規(guī)則形，T1WI 呈 稍低信號，T2WI 呈稍高信號，信號不均勻，病灶內(nèi) 可見等信號區(qū); 病灶呈不均勻明顯強化，等信號區(qū)不強化，為凝固性壞死區(qū)，強化外形不規(guī)則呈粗大齒輪狀，頗具特征，水腫沿白質(zhì)蔓延呈爪狀。少部分病人表現(xiàn)為囊樣 T1WI 低信號，T2WI 高信 號，環(huán)形或分隔樣強化。Kumar等將放射性腦壞死形容成兩種形式，分別為“瑞士奶酪”和“肥皂泡”。前者的特點是累及灰質(zhì)和白質(zhì)的廣泛強化和壞死區(qū)混雜存在，后者的特點是病變較局限的異質(zhì)性增強，通常伴有一個壞死核。灌注成像技術可以較敏感地檢測出血流的灌注變化情況，從而可較常規(guī) MRI 檢查更

10、早顯示病變。注意與腫瘤復發(fā)鑒別：兩者均可表現(xiàn)為明顯強化、有占位效應，不易鑒別，但其灌注表現(xiàn)不同，放射性腦壞死灶內(nèi)由于缺乏新生血管，測量局部腦血流量圖可以見到壞死灶的局部 rCBV 明顯降低，灌注曲線表現(xiàn)為低灌注或無灌注，如果是腫瘤復發(fā)由于其內(nèi)有許多新生的腫瘤血管，局部 rCBV明顯升高，曲線表現(xiàn)為高灌注( 與對側正常相比) 。 臨床特點臨床表現(xiàn)分為急性損傷、早期遲發(fā)損傷和晚期遲發(fā)損傷。急性損傷：指放療期間或放療結束1個月內(nèi)出現(xiàn)的癥狀，可表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、癲癇、意識障礙、體溫增高等，一般可自愈。急性損傷與單次照射劑量密切相關，單次照射劑量 3 Gy 及照射野體積過大均可明顯提高急性放

11、射性腦損傷發(fā)生率。 早期遲發(fā)損傷：一般發(fā)生在 照射后數(shù)周至 3 個月內(nèi)。主要為腦部照射后的嗜睡綜合征，表現(xiàn)為嗜睡、厭食、低熱、情感淡漠、頭痛、惡心、嘔吐、眩暈，但神經(jīng)麻痹癥狀少見。多數(shù)患者臨床癥狀較輕，一般經(jīng)積極有效的治療可恢復。 晚期遲發(fā)損傷：發(fā)生在照射后 6個月至 2 年出現(xiàn)的不可逆的、進行性的可致命的腦損傷，主要導致神經(jīng)功能障礙。損傷部位可為局灶性，也可為彌漫性，但多限于白質(zhì)。智力減退是放射性腦病的功能表現(xiàn)，放療后數(shù)周到數(shù)十年間均可發(fā)生，一般隨生存時間延長而加重。治療藥物治療：糖皮質(zhì)激素：主要是地塞米松。其他脫水劑：一般用 20% 甘露醇，甘油果糖，速尿治療。依達拉奉可有效清除神經(jīng)組織損

12、傷后產(chǎn)生的大量自由基，間接保護神經(jīng)元，明顯改善神經(jīng)功能及預后，適用于各種類型的放射性腦病。 目前鎂離子的神經(jīng)保護作用在臨床上獲得認可，但其用于EP 的長期隨訪資料仍不充足。環(huán)氧合酶( COX) 是前列腺素類似物合成的限速酶，COX-2 抑制劑在提高腫瘤細胞放射敏感性的同時還不增加對腫瘤周圍正常組織細胞的放射損傷，可間接用于EP 的治療。ShK-170 被證實其對放射性腦損傷的保護作用明顯。貝伐單抗能使神經(jīng)認知功能明顯改善。 貝伐單抗是最新的應用于放射性腦損傷的藥 物。Furuse等用5mgkg的 貝伐單抗雙周方案周 期，患者在神經(jīng)認知功能和腦水腫 方 面 得 到 改 善Yonezawa 等用貝

13、伐珠單抗治療 9 例放射性腦損傷的患者，發(fā)現(xiàn)在臨床和影像上都取得明顯 的 改 善，并推測其機制不僅和降低血管通透性相關， 還可能與免疫反應及炎癥的抑制有關.一些嚙齒類動物的研究表明，使用過氧化物酶體 增殖物激活受體 （PPAR）激動劑對治療顱腦放療引起的認知功能障礙有效. 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE抑制劑）和 RAS血管緊張素可以調(diào)節(jié)放射誘導的遲發(fā)效應 Glantz等首次報道了用肝素和華法令個 月治療逆轉上皮細胞損傷，從而治療放射性腦壞死，結果顯示停止治療后癥狀再現(xiàn)。在一項期臨床試驗中，用高劑量維生素能改善神經(jīng)認知功能。高壓氧治療高壓氧治療可提高組織細胞氧分壓，提高血管內(nèi)皮生長因子和其他生長因子表達水平，降低血管滲透性，激發(fā)