肝硬化診斷和治療指南

1、肝硬化診斷和治療指南 肝硬化(Cirrhosis)的形態(tài)學定義為彌漫性肝臟纖維化伴有異常結節(jié)形成。僅有彌漫性肝纖維化而無結節(jié)形成（如先天性肝纖維化），或僅有結節(jié)形成而無纖維化（如結節(jié)性再生性增生） 均不能稱為肝硬化。從臨床的角度來看，肝硬化是指上述肝臟組織病理學改變所導致的肝功能衰竭（血清白蛋白降低、膽鹼酯酶活力降低、膽紅素升高、凝血酶原時間延長等）和門脈高壓癥（食管胃底靜脈曲張及其破裂出血、腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝腎綜合征、肝性腦病等）等表現(xiàn)。從病理學上來看，慢性炎癥壞死首先導致肝臟纖維結締組織增生和沉積（纖維化），繼而導致肝小葉結構的破環(huán)和假小葉形成，最終發(fā)展為肝硬化。實際由肝纖維化向

2、肝硬化的發(fā)展是一個連續(xù)的動態(tài)過程，在臨床上無法將二者截然分開。 一、臨床分類臨床分類臨床分類臨床分類 1根據(jù)肝臟功能儲備情況可分為： 代償性肝硬化 指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級。雖可有輕度乏力、食欲減少或腹脹癥狀，但無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)。血清蛋白降低，但仍35g/L，膽紅素<35µmol/L，凝血酶原活動度多大于60%。血清ALT及AST輕度升高，AST可高于ALT，-谷氨酰轉肽酶可輕度升高，可有門靜脈高壓癥，如輕度食管靜脈曲張，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。 失代償性肝硬化 指中晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B、C級。有明顯肝功能異常及失代償征

3、象，如血清白蛋白<35g/L，A/G<1.0，明顯黃疸，膽紅素>35µmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活動度<60%?；颊呖沙霈F(xiàn)腹水、肝性腦病及門靜脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。 2根據(jù)肝臟炎癥活動情況，可將肝硬化區(qū)分為： 活動性肝硬化 慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，特別是ALT升高；黃疸，白蛋白水平下降，肝質地變硬，脾進行性增大，并伴在門靜脈高壓征。 靜止性肝硬化 ALT正常，無明顯黃疸，肝質地硬，脾大，伴有門靜脈高壓癥，血清白蛋白水平低。 肝硬化的影像學診斷 B超見肝臟縮小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變純，肝實質回聲

4、不均、增強，呈結節(jié)狀，門靜脈和脾門靜脈內徑增寬，肝靜脈變細，扭曲，粗細不均，腹腔內可見液性暗區(qū)。 二.肝硬化的診斷 （一）肝纖維化和肝硬化的診斷方法 1組織病理學檢查： 肝活檢組織病理學檢查至今仍被認為是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標準”。1994年國際慢性肝炎新的分級、分期標準建議將肝臟纖維化作為病情分期的依據(jù)， 與分級(主要是炎癥、壞死的程度)分別評分。目前國際上常用的干組織評分方法包括Knodell, Scheuer, Ishak, Metavir, Chevallier等系統(tǒng)。 我國1995和2000年病毒性肝炎防治方案也采用了相應的分級、分期標準，王泰齡教授也發(fā)表了改進了的肝纖維化的半

5、定量積分系統(tǒng)。利用常規(guī)HE染色和各種細胞外基質的組織化學、免疫組織化學甚至分子原位雜交技術可從肝組織標本獲得許多的有關纖維化方面的信息；計算機圖像分析等各種技術更能提供定量的資料以便于觀察抗纖維化治療的效果。目前在B超引導下采用自動肝穿槍進行肝活檢的可靠性及安全性很高，病人的痛苦也很小。但肝活檢也有局限性，例如：病變不均一有可能造成取樣誤差，難以在同一病人反復多次進行因而不便于觀察肝纖維化的動態(tài)變化或治療效果。 2肝纖維化的血清學診斷： 鑒于肝臟穿刺組織病理檢查的局限性，人們經(jīng)過動物實驗和臨床病理對照研究發(fā)現(xiàn)了不少對判斷肝纖維增生有一定價值的血清指標。國內應用較多有血清III型前膠原氨基端肽(

6、PIIINP)、IV膠原(CIV)、層連蛋白P1(Lam)、透明質酸(HA)?？偟膩碚f，在動物實驗中這些指標和肝臟中相應的細胞外基質成分有良好的相關性；在臨床研究中這些指標和肝組織病理學纖維化程度也有較好的相關性，由慢性肝炎、肝纖維化到肝硬化逐步升高，如能除外肝外疾病及肝臟炎癥活動的影響，對診斷干纖維化有一定幫助。但是各組之間有較多的重疊，僅憑一次結果難以做出肯定的診斷，而且目前國內此類試劑盒亟需標準化并提高其穩(wěn)定性。聯(lián)合應用多項指標綜合判斷、并進行動態(tài)測定可能更有助于判斷肝臟纖維增生變化趨勢和治療效果。 3 影像學診斷： 各種常用的影像學手段如B型超聲、CT、磁共振成像(MRI)等可以發(fā)現(xiàn)肝

7、包膜增厚、肝表面輪廓不規(guī)則、肝實質的回聲不均勻增強或CT值增高或呈結節(jié)狀、各葉比例改變、脾臟厚度增加及門靜脈和脾靜脈直徑增寬等肝硬化和門脈高壓的征象。彩色多普勒超聲檢查或放射性核素掃描可以測定肝臟動脈和門脈的血流量及功能性門體分流情況。盡管不少研究發(fā)現(xiàn)肝臟超聲半定量打分與肝組織纖維化分級有良好的相關性，但是目前來說對早期肝硬化不夠敏感，對于纖維化的診斷難以定量化。 （三）肝硬化的診斷思路 1病人有無肝硬化？ 對于失代償性肝硬化，即已發(fā)生腹水、肝性腦病、消化道出血等嚴重并發(fā)癥者，臨床很容易做正確診斷。這些病人常有肝功能衰竭及門脈高壓的典型癥狀、體征及有關實驗室檢查異常，如：腹脹、乏力、黃疸、肝掌

8、、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、腹水癥或腹部移動性濁音，外周血白細胞及血小板計數(shù)明顯減少、凝血酶原活動度降低、血清白蛋白<35g/L，A/G<1.0，膽紅素>35µmol/L，AST>ALT，B超或CT可見肝臟縮小、表面呈鋸齒狀、肝實質呈結節(jié)樣，門靜脈增寬（內經(jīng)>1.4 cm）、脾臟增大(脾門厚度>4 cm)等表現(xiàn)。 對于代償性肝硬化，即尚未發(fā)生水、肝性腦病、消化道出血等嚴重并發(fā)癥者，診斷較為困難。這些病人多無上述典型的臨床癥狀、體征及有關實驗室檢查異常。其血清白蛋白和膽紅素可仍在正常范圍內，但血清AST>ALT,血小板可有不同程度的下降；B超或CT

9、檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟表面不光滑、門靜脈內徑增寬、脾臟增厚；胃鏡和食管鋇餐造影檢查可見食管胃底靜脈曲張。通過對這些資料進行綜合分析一般可做出診斷。 有的病人在臨床及實驗室檢查方面均無任何肝硬化征象，而肝活檢病理學顯示已有典型的肝硬化結節(jié)形成。也有個別病人已出現(xiàn)門脈高壓的表現(xiàn)如食管胃底靜脈曲張，但肝活檢未見到典型性的肝硬化結節(jié)，這可能病變不均一或和肝活檢取材過小有關。在這種情況下還應當考慮病人是否為非肝硬化性門脈高壓（如先天性肝纖維化、布加綜合征等），尤其是對病因不太明確的病例更應注意鑒別。 2病因為何？根據(jù)詳細的病史、血清病毒學標志物、生化指標（血清轉氨酶、堿性磷酸酶和g轉肽酶、g球蛋白水平）、免疫學

10、指標（免疫球蛋白水平、特別是各種自身抗體檢查）、血清銅藍蛋白、角膜KF環(huán)及24小時尿銅、血清轉鐵蛋白飽和度、血清g1抗胰蛋白酶水平及組織病理學資料，盡可能作出病因診斷，一邊給于相應的有效病因治療。 3肝硬化為活動性或靜止性？者主要依據(jù)根據(jù)肝臟炎癥活動情況進行區(qū)分。在活動性肝硬化，慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，其血清ALT升高，血清病毒水平往往也較高；在病理學上可見肝硬化結節(jié)形成，但仍有較明顯的炎癥壞死。在靜止性肝硬化，血清ALT正常，血清病毒水可能不高；在病理學上肝硬化結節(jié)已完全形成，無明顯炎癥壞死。 4 有哪些并發(fā)癥？肝硬化的診斷一旦確立，還應作系統(tǒng)檢查以全面了解病人有無食管胃底靜脈曲張、有無

11、腹水，如有腹水還應注意有無自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝腎綜合征。還應注意病人有無輕微的肝性腦病，是否并原發(fā)性肝癌等。 5病人的肝功能儲備如何？因為肝硬化病人的預后及各種并發(fā)癥的病死率及一些治療措施的遠期療效都取決于其肝功能儲備狀態(tài)，因此對病人進行肝功能分級非常重要。 文獻中有多種對肝硬化患者進行肝功能進行分級的方法，但應用最為廣泛者仍為1973年英國Kings College的外科醫(yī)生Pugh等人改良的Child分級方案，簡稱Child-Pugh分級（表3）。許多研究發(fā)現(xiàn)這一分級能比較好地對判斷預后特別是預測外科手術的病死率。 （四）關于肝臟功能的綜合評估 1. 為了評估肝臟功能是否良好，如肝功受損

12、其嚴重程度如何，對予后的指導意義以及門脈高壓癥的手術指征等，需要將臨床及實驗室檢測指標結合起來，建立一個評估標準。60年代以來，這方面為斷有所進展，但尚未臻完善。 60年代以來，為了指導門脈高壓的手術治療，不斷提出肝功能分級標準。1964年美國的兩位外科醫(yī)生Child及Turcotte將肝硬化患者的肝臟功能分為三級，簡稱CTC分級（Child-Turcotte Classification）。 肝功指標 A B C 血清膽紅素（mg/dl） 血清白蛋白（g/dl） 腹水 神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)異常 營養(yǎng)狀態(tài) <2.0 >3.5 無 無 佳 2.0-3.0 3.0-3.5 易控制 輕 良 &g

13、t;3.0 <3.0 難控制 重 差（消瘦） 1973年英國Kings College的外科醫(yī)生R.N.H. Pugh等人發(fā)表文章，提出他們對Child分級的修正。他們將營養(yǎng)狀況一項取消代之以凝血酶原測定結果，并將原發(fā)性膽汁性肝硬化患者（PBC）的膽紅素標準另設。以1，2，3分計其程度，這樣，每一患者的計分，最低為5分，最高15分，又設定5-6分屬A級，7-9分為B級，10-15分為C級。A級手術風險最小，B級中等，C級風險最大。這個修正方案較之CTC更為合理、易用。所以人們一直以Child-Pugh分級命名而沿用之。 肝功嚴重度分級（Pugh,1973） 臨床及系列化測定 異常程度的分

14、數(shù)腦病* 腹水 膽紅素（mg/dl） 白蛋白（g/dl） 凝血酶原時間（延長秒數(shù)） PBC時膽紅素 無 無 1-2 3.5 1-4 1-4 1-2度 輕 2-3 2.8-3.5 4-6 4-10 3-4度 中等 >3 <2.8 >6 >10 按1966Treu,Buvns,Saunders標準 1983年中華醫(yī)學會外科學會曾再次修訂，增加谷丙轉氨酶一項（<40,40-80,>80）。 我科錢林學醫(yī)師等曾隨訪住院肝硬化患者832例，對臨床、實驗室檢測各項指標進行分析應用與生存時間相關分析，以Kaplan-Meier法行單變量分析，再以COX回歸模型為變量分析，

15、結果有7個指標對生存有獨立預后意義：白蛋白、腹水、腦病、總膽紅素、出血次數(shù)、血小板和年齡。如患者出現(xiàn)3-4級腦病，大量難控的腹水、白蛋白<25g/L，血清總膽紅素>2.0mg/dl 中任何一個，中位生存時間小于1年；如出血次數(shù)>2次，年齡>60歲，中位生存時間小于2-3年。在單變量伴發(fā)肝硬化患者，如伴發(fā)大塊性（全小葉性）或亞大塊肝實質性壞死者，依全國病毒性肝炎防治方案（2000年9月，西安）之規(guī)定，屬于伴發(fā)慢性重型肝炎，依據(jù)臨床表現(xiàn)又可分為早、中、晚期。 七 治療 肝硬化的治療是綜合性的。首先應去除治療各種導致肝硬化的病因。對于已經(jīng)發(fā)生的肝硬化則給予：一般支持療法；抗纖

16、維化的治療；并發(fā)癥的治療。 （一） 去除致病因素 對于已經(jīng)明確病因的肝硬化，應去除病因： （1） 酒精性肝硬化者必需絕對戒酒。其他病因所致肝硬化亦應禁酒。有血吸蟲病感染史者應予抗血吸蟲之治療。對于有先天性肝疾患者，如肝豆狀核變性，主要在于提高警惕，給予鑒別，否則容易誤診，得不到相應治療而延誤病情。 （2） 乙肝感染是我國肝硬化的主要病因。對于血中乙肝標志物及HBVDNA陽性者，視情況給予抗乙肝病毒治療。 干擾素（IFN-）：對乙肝肝硬化肝功代償者一般可用。事實上在慢性乙肝的IFN臨床試驗中，約60%的患者于肝穿可見已有早期肝硬化（S4期），其中僅約1%發(fā)展為失代償，但對已知有肝功失代償?shù)腍BV

17、-DNA（+）乙肝患者則不宜用IFN，用IFN所致免疫介導的肝細胞溶解，加重病情，甚至誘發(fā)失代償，且藥物副反應嚴重。 拉米呋啶（lamivudine）既可用于代償?shù)?、也可用于失代償肝硬化患者，可收到一定抗病毒效果，一般說患者可耐受。有報告說，治療Child B或C級肝硬化患者35例，其中22例治療半年后Child-Pugh計分減少2分，1例無效。另7例病情進展而行肝移植，5例治療不到6個月死亡。對Lamivudine治療，既要看到它能抑制病毒復制的療效與較安全的特點，臨床上也不要忽視停藥后的復發(fā)，尤其當發(fā)生YMDD變異后可能出現(xiàn)的病情惡化，很少數(shù)情況下出現(xiàn)失代償，應嚴密注意，及時治療，以避免不

18、利于患者。新的抗病毒如恩替卡韋、阿德弗韋尚待觀察研究。 （二） 一般支持療法 肝硬化患者往往全身營養(yǎng)狀況差，支持療法目的在于恢復全身情況，供給肝臟足夠的營養(yǎng)以利于肝細胞的修復、再生。 （1）休息：代償期的肝硬化可適當工作或勞動，但應注意勞逸結合，以不感疲勞為度。肝硬化失代償期應停止工作，休息乃至基本臥床休息，以減少身體對肝臟功能的需求?；謴推诳蛇m當?shù)鼗謴凸ぷ鳎圆蛔杂X疲勞為宜。 （2）飲食：肝硬化患者的飲食原則上應是高熱量、足夠的蛋白質、限制鈉攝入、充足的維生素。 肝硬化是一種慢性消耗性疾病，所以熱量要供應充分。熱量來源主要是碳水化合物。糖類在腸道分解為葡萄糖而吸收，在肝中變成肝糖原，有利于

19、肝細胞再生防止有毒物質對肝實質的損害。對重癥者可應用腸內營養(yǎng)制劑，此類制劑以全面均衡營養(yǎng)配方為原則依據(jù)病情，調節(jié)入量，避免過多蛋白及氨的攝入。對于不能進食者，可靜點葡萄糖溶液，內加適量胰島素及氯化鉀?；蚪o以靜脈內營養(yǎng)。 高蛋白飲食以每日公斤體重l-1.5g蛋白質為宜?？墒秤檬萑狻Ⅳ~肉、雞肉、豆制品及乳類，食物應少含動物脂肪。宜吃富含維生素的蔬菜、水果，必要時口服復合維生素制劑。嚴禁飲酒。對有肝性腦病先驅癥狀者，應限制蛋白攝入。有食管靜脈曲張者應避免堅硬粗糙的食物以免損傷食管粘膜引起出血，消瘦者宜適當增加體重，但不能過于肥胖或體重增加過快，以免促發(fā)脂肪肝。 （3）限制鈉的攝入：肝硬化患者宜進少鹽

20、飲食，尤其有腹水者更應限制鈉的攝入。 （三）抗纖維化治療 1關于抗纖維化的治療研究的近況，本書在“肝纖維化”一章中另有闡述。在此，僅就中醫(yī)中藥抗纖維化的治療略加討論。中醫(yī)并無肝硬化及肝纖維化一詞。本病在中醫(yī)書籍中相當于脅痛、鼓脹、癥瘕積聚等證。1991年12月，中國中醫(yī)藥學會內科專業(yè)委員會，討論通過將慢性肝炎分為五個證型：濕熱中阻證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證及脾腎陽虛證。這個分型是中醫(yī)治療慢性肝炎，肝硬化多年經(jīng)驗之總結，也是從諸家辨證施治的豐富體驗中歸納出的一般規(guī)律。 國內近30年來，對于肝纖維化及肝硬化的中醫(yī)治療研究頗多。除眾多單味藥外也有系列復方之報導，都取得較好效果。如強肝軟堅湯，丹芪和肝沖劑（復方861），扶正化瘀方（319方），復方鱉甲軟肝片，疏肝理脾片等等。我科以中藥復方861（主要