光敏劑的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

1、生命科學(xué)與工程學(xué)院實(shí)驗(yàn)報(bào)告目錄0前言理想光敏劑的結(jié)構(gòu)特征和光敏性質(zhì)1抗菌光敏劑的分類及應(yīng)用2實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)一2.2實(shí)驗(yàn)二3展望0前言光動(dòng)力療法(photodynamictherapy,PDT)是利用光敏劑(photosensitizer,PS)在異常組織選擇性聚集，在分子氧的參與下，由特定波長的光激發(fā)產(chǎn)生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),并發(fā)生一系歹U光化學(xué)反應(yīng)，對(duì)異常組織進(jìn)行選擇性殺傷的一種疾病診療新技術(shù)。由于抗生素的濫用，耐藥微生物菌株數(shù)目正以驚人的速度增加，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcu

2、saureus,MRSA),而寸萬古霉素糞腸球菌(vancomycin-resistantenterococci,VRE),而寸多藥分枝桿菌和真菌等'1七因此，探索新的抗微生物治療方法迫在眉睫。光動(dòng)力抗菌化學(xué)療法（photodynamicantimicrobialchemotherapy,PACT）作用機(jī)制與PDT相似，可用于滅活微生物，并已成為當(dāng)前微生物耐藥情況下一種可選擇的抗病原微生物新方法。光動(dòng)力抗菌化學(xué)療法機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為光敏劑的光動(dòng)力殺傷作用主要包括I型和皿型兩種機(jī)制：I型機(jī)制是指光敏劑的三重態(tài)氧與底物發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生自由基或自由基離子，進(jìn)而對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生氧化損傷和殺滅作

3、用。II型機(jī)制是指光敏劑的三重態(tài)氧與基態(tài)分子氧發(fā)生能量傳遞產(chǎn)生單重態(tài)氧，這些單重態(tài)氧與鄰近生物分子發(fā)生反應(yīng)以造成損傷。一般認(rèn)為PACT作用于微生物是多靶點(diǎn)，但主要是破壞細(xì)胞的外部結(jié)構(gòu)，從而破壞細(xì)胞的新陳代謝。PS不像傳統(tǒng)抗生素需要到達(dá)微生物細(xì)胞特定部位、與相應(yīng)的結(jié)構(gòu)粘附、結(jié)合及發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，因此，微生物通過阻斷或減少吸收、增加代謝及藥物排泄而產(chǎn)生抵抗的概率很低2'3：0理想PS屆性包括：（1）化學(xué)組分單一、結(jié)構(gòu)明確且性質(zhì)穩(wěn)定；（2）在光照時(shí)具有強(qiáng)的光蠹性，對(duì)機(jī)體無副作用，安全；（3）可以快速從皮膚和黏膜活除；（4）單態(tài)氧及其它活性氧物質(zhì)產(chǎn)量高；（5）較長波長的光激發(fā)；（6）合成工藝簡單

4、、價(jià)格低廉；（7）水中、注射液中和血液替代品中具有高溶解性。理想光敏劑的結(jié)構(gòu)特征和光敏性質(zhì)單線態(tài)氧在細(xì)胞質(zhì)中的擴(kuò)散范圍局限于45nm之內(nèi)，所以光線的組織穿透深度對(duì)光動(dòng)力治療是非常重要的因素，組織的增加和吸收波長的減少都將影響光的吸收和分散。組織吸收成分包括核酸、氨基酸、血紅蛋白和黑色素等，對(duì)于核酸和氨基酸，它們的吸收波長通常在250300nm之間，所以它們對(duì)于波長大于600nm的光的吸收作用很小。大多數(shù)組織的吸收本質(zhì)是由血紅蛋白控制的，而血紅蛋白的最強(qiáng)吸收峰出現(xiàn)在波長小于620nm處。隨著波長從620nm增加至800nm這些吸收峰的增長很弱。其他的內(nèi)源性發(fā)色基是黑色素，它是由酪氨酸分子凝結(jié)而成

5、的聚合物，并在400700nm區(qū)間均有吸收，但對(duì)較長波長的吸收相對(duì)減少。以上所有因素提供一個(gè)事實(shí)，小于550nm波長的光穿透力很低，而在550630nm穿透力則成倍增長，當(dāng)達(dá)到700800nm后，對(duì)組織的穿透能力大幅度提升。然而，波長大于800nm的結(jié)果卻不能令人滿意。如果吸收波長太長（大于800nm）則難于滿足形成1O2的能量要求，意味著光子沒有足夠的能量使處于三線態(tài)的光敏劑將基態(tài)氧分子激發(fā)到單線態(tài)。而且，當(dāng)波長增加時(shí)，化合物對(duì)光的穩(wěn)定性通常也會(huì)減弱。因此，理想的光敏劑應(yīng)該在660800nm之間（即“治療窗口”）有強(qiáng)吸收。由于660800nm的光提供了最佳的組織穿透強(qiáng)度以及充分的能量來形成單

6、線態(tài)氧，發(fā)展具有這一范圍波長吸收的光敏劑是光動(dòng)力療法中的研究重點(diǎn)。波長較長的光可增加穿透深度，這是發(fā)展具有這種吸收波長光敏劑的主要原因，蔡猷菁（776nm）和細(xì)菌葉綠素（780nm）的最大吸收波長都在治療窗口內(nèi)。然而，光敏劑本身的光吸收可以限制組織光穿透，這種現(xiàn)象被稱為光敏劑的“自屏蔽”。如果光敏劑對(duì)治療波長的光具有非常強(qiáng)烈的吸收則其自屏蔽現(xiàn)象尤其明顯。許多光敏劑在暴露于光時(shí)容易發(fā)生稱之為光漂白的光破壞過程，而不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的光敏劑具有變化多端的光漂白率。所以，PDT中應(yīng)用的光敏劑應(yīng)該足夠穩(wěn)定以避免諸如光漂白的降解過程：3七優(yōu)秀的光敏劑分子應(yīng)該具有良好的水脂溶性；具有兩親性的藥物分子有利于藥物透

7、過細(xì)胞膜。光蠹性高而暗蠹性低的光敏劑也是保證正常組織免受損傷的一個(gè)方面，可提高PDT治療的選擇性。PDT之所以優(yōu)于其他腫瘤治療方法，一個(gè)重要原因就在于所用光敏藥物在無光照時(shí)具有低水平的暗蠹性，而在對(duì)靶組織進(jìn)行選擇性光照時(shí)，靶組織內(nèi)的光敏劑被激活而選擇性地作用于靶組織。PDT光敏劑在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)消除應(yīng)該迅速，以縮短治療后避光保護(hù)的時(shí)間和避免長時(shí)間的皮膚光敏性。它們應(yīng)該對(duì)紅外或遠(yuǎn)紅外區(qū)的光具有強(qiáng)烈吸收，以使PDT的治療作用可以到達(dá)盡可能深的部位，而且所使用的光不會(huì)導(dǎo)致正常組織光敏化。1抗菌光敏劑的分類及應(yīng)用1.1嚇咻類化合物嚇咻類化合物具有相對(duì)較高的活性氧產(chǎn)量，是常用的PS之一，但它持續(xù)4

8、-6周左右的暗毒性作用限制了它的廣泛應(yīng)用。因此，近年來研究者們一直致力于開發(fā)更理想的嚇咻類PS。5-氨基酮戊酸（ALA）作為一個(gè)典型的嚇咻類PS,本身不具備光化學(xué)反應(yīng)特性，但可生物合成原嚇咻IX（PpIX）的前體。PpIX能迅速從身體清除，所以暗毒性作用時(shí)間減少。研究發(fā)現(xiàn)ALA介導(dǎo)PACT具有廣譜的抗微生物效應(yīng)，因此ALA介導(dǎo)的PACT廣ALA合成泛應(yīng)用于皮膚病治療，如細(xì)菌、真菌及病毒感染等。但所有有核細(xì)胞都能夠利用PpIX，因而與其他PS相比，它的選擇性低；另ALA介導(dǎo)PACT光照時(shí)疼痛感強(qiáng)烈。其他光敏劑，像帶陽離子口卜咻化合物可以作為廣譜抗菌PS,對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄菌、表皮葡萄球菌和大

9、腸桿菌具有良好的殺傷效果。光敏素(photofrin)介導(dǎo)PACT能殺滅MRSA感染關(guān)節(jié)炎小鼠模型的MRSA5'。Photogem介導(dǎo)的PACT能殺滅熱帶念珠菌和都林柏菌6'。除了這兩種真菌以外，有報(bào)道稱Photogem介導(dǎo)的PACT還能完全殺滅口腔中白念珠菌、克魯斯氏念珠菌和光滑念珠菌。1.2細(xì)菌葉綠素衍生物細(xì)菌葉綠素衍生物激發(fā)光波長為700900nm可以作為PDT和PACT的光敏劑。細(xì)菌葉綠素衍生物介導(dǎo)PACT對(duì)真菌、革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均有一定效果，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。1.3猷菁及衍生物猷菁及其衍生物的激發(fā)波長為670780nm金屆離子修飾猷菁類化合物后具

10、有活性氧產(chǎn)率高、持續(xù)時(shí)間長等特點(diǎn)，它介導(dǎo)的PACT對(duì)金黃色葡萄球菌有殺滅作用，且未發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌對(duì)PACT抵抗'氣金屆離子修飾猷菁類化合物介導(dǎo)PACT也能有效處理局部感染MRSA小鼠模型的MRSA'1氣還有研究指出鋅修飾猷菁類后介導(dǎo)的PACT能夠有效殺滅革蘭氏陰性大腸桿菌。1.4天然光敏劑及衍生物天然光敏劑及其衍生物具有高效低毒的特點(diǎn)，因此備受青睞。目前主要有4大類：姜黃素類、核黃素類，醍類化合物和補(bǔ)骨脂素類。1.4.1姜黃素類姜黃素具有廣泛的藥理、蠹理作用，在醫(yī)學(xué)多個(gè)領(lǐng)域均有應(yīng)用，包括抗癌、抗炎和抗感染。姜黃素介導(dǎo)PACT副作用小，抗菌效果良好，因此臨床應(yīng)用潛力強(qiáng)。它被4

11、55nmLED激發(fā)且能在30min內(nèi)殺滅念珠菌：11;在藍(lán)色LED(入=420土20nm)設(shè)備照射4min后可以殺滅變形鏈球菌'億。在體外實(shí)驗(yàn)中姜黃素介導(dǎo)PACT能夠殺死赭齒中的細(xì)菌”1.4.2核黃素核黃素有兩個(gè)光吸收峰，分別在紫外光區(qū)360nm和藍(lán)光區(qū)440nm。當(dāng)核黃素被藍(lán)光激發(fā)時(shí)能殺死金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌14,主要應(yīng)用于淺表感染治療。1.4.3醒類化合物釀?lì)惞饷魟┦菐в袛U(kuò)展兀-電子系統(tǒng)的化合物，在光和氧的作用下呈現(xiàn)細(xì)胞蠹性。釀?lì)惢衔锞哂辛己玫墓饷粜再|(zhì)，可被紅外光激發(fā)（激發(fā)波長為540610nm）,單線氧產(chǎn)率高。金絲桃素（hypercin）是中性的疏水性化合物，一直作為一

12、種抗癌PS進(jìn)行研究較多。金絲桃素經(jīng)修飾增加其水溶性也可介導(dǎo)PACT殺滅革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌，但對(duì)革蘭氏陰性大腸桿菌無明顯作用踞。另外，釀?lì)惢衔镏械闹窦t菌素（hypocrellin）和竹紅菌素B（hypocrellinB）作為PS其抗癌效果比抗菌效果好。尾抱菌素（cercosporin）盡管活性氧產(chǎn)率高，但是抗微生物作用弱。1.4.4補(bǔ)骨脂素補(bǔ)骨脂素類光學(xué)蠹性機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：核酸中鳥喋吟核苜的羥基化，此反應(yīng)通常以單線氧為中介；與病蠹的核酸形成復(fù)合物，從而使病蠹失活。補(bǔ)骨脂素類介導(dǎo)的PACT對(duì)病蠹都有一定滅活作用16。1.5亞甲藍(lán)和吩嚷嗪類化合物業(yè)甲藍(lán)（MB）已經(jīng)在臨床上作為光敏劑（入

13、max=660nm）使用。MB介導(dǎo)PACT能殺滅口腔念珠菌?。磺襇B介導(dǎo)PACT能增加念珠菌細(xì)胞膜的滲透性，進(jìn)而增加其對(duì)抗生素的敏感性。MB介導(dǎo)PACT還可殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，且副反應(yīng)輕'億。甲苯胺藍(lán)（TBO）介導(dǎo)PACT對(duì)葡萄球菌有明顯的殺傷作用河。在體內(nèi)研究中，TBO介導(dǎo)PACT可明顯殺滅創(chuàng)傷動(dòng)物模型的創(chuàng)傷弧菌190新業(yè)甲基藍(lán)（NMB）介導(dǎo)PACT治療念珠菌感染小鼠以及多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的燒傷小鼠，結(jié)果顯示均有一定治療效果如21：01.6其他合成染料光敏劑四碘熒光素是一種已經(jīng)批準(zhǔn)作為食品色素的碘化氧雜蕙染料。四碘熒光素易與細(xì)菌生物膜結(jié)合，在口腔科使用較多。四碘熒光素

14、介導(dǎo)PACT比光敏素（photofrin）、業(yè)甲藍(lán)（MB）對(duì)變異鏈球菌更有效。四碘熒光素介導(dǎo)PACT處理口腔念珠菌感染可以顯著減少粘附在上皮細(xì)胞的酵母菌和念珠菌，并且不損害正常組織四。呼噪菁綠（ICG）主要用作造影劑。ICG也可作為抗菌PS,它能被810nm二極管激光激發(fā)，它介導(dǎo)PACT能殺滅野生型和耐藥株金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌四。方酸菁及其衍生物在體外具有良好光動(dòng)力性質(zhì)。近年來，方酸菁及其衍生物PDT抗腫瘤方面研究較多。1.7新型納米光敏劑近些年來，納米粒子廣泛使用，由于它可提高光化學(xué)效率，因此PDT可與納米技術(shù)結(jié)合，達(dá)到更好的治療效果。納米醫(yī)學(xué)材料可以作為藥物載體，優(yōu)化藥物輸送，防止

15、PS過早釋放和失活，改善藥物動(dòng)力學(xué)，增加滲透率，提高藥物在靶組織的濃度，減輕蠹副反應(yīng)，提高生物利用度：24：,且納米粒子能偶聯(lián)多種官能團(tuán)，發(fā)揮多種功能，如顯像劑，靶向治療等。1.7.1富勒烯富勒烯是碳原子獨(dú)特排列的球形結(jié)構(gòu)，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。富勒烯超氧離子產(chǎn)率高，但因?yàn)槲辗鍍A向于藍(lán)綠光波長，它的穿透能力差，水溶性也差，因此在淺表感染如燒傷、創(chuàng)傷應(yīng)用較多。通過化學(xué)修飾富勒烯水溶性得到改善、生物相容性也有所加強(qiáng)，產(chǎn)生活性氧的能力得到提高，但是激發(fā)光波長和生物降解問題仍限制了其臨床應(yīng)用。富勒烯衍生化合物介導(dǎo)PACT,發(fā)現(xiàn)對(duì)金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，綠膿桿菌甚至對(duì)真菌都有殺滅效果。且富勒烯類化

16、合物介導(dǎo)PACT對(duì)真菌更具有殺傷作用，這可能與細(xì)菌、真菌細(xì)胞壁差異有關(guān)即。1.7.2碳納米管目前碳納米管的基本分兩類：多壁型和單壁型。碳納米管具有高縱橫比（長度比直徑）和大表面積質(zhì)量比，廣泛應(yīng)用于凈化空氣和水。多壁型碳納米管衍生物具有強(qiáng)大的氧化作用，可用于消蠹。研究發(fā)現(xiàn)嚇咻共價(jià)修飾多壁型碳納米管被激發(fā)后顯著降低甲型流感病蠹感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞的能力'的。1.7.3石墨烯石墨烯是碳原子雜化結(jié)構(gòu)。石墨烯衍生物具有良好的水溶性及生物相容性，可以封載大量疏水性藥物。石墨烯衍生物被綠色激光（470nm,1W）激發(fā)產(chǎn)生活性氧，可殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和大腸桿菌27o1.7.4脂質(zhì)體脂質(zhì)體是一種球

17、形納米囊泡，疏水中心可以容納疏水性藥物或PS,而親水性中心或核心可以容納水溶性藥物或PS,是研究較廣泛的膠體運(yùn)載工具：28：0脂質(zhì)體封裝后，PS的細(xì)胞吸收機(jī)制有兩種：1、與細(xì)胞膜融合后釋放內(nèi)容物到胞質(zhì)；2、吞噬細(xì)胞吞噬、代謝脂質(zhì)體，從而將活性藥物釋放到細(xì)胞。使用脂質(zhì)體可以顯著改善PDT和PACT的療效和安全性。有研究指出脂質(zhì)體介導(dǎo)的PACT可有效治療深部感染。脂質(zhì)體可以包埋熒光劑使得PACT在缺乏傳統(tǒng)光源條件下可以激活PS,進(jìn)一步促進(jìn)PACT治療深部感染的發(fā)展。脂質(zhì)體最大的缺陷是不僅可以被微生物吸收也可以被正常組織細(xì)胞吸收，陽離子脂質(zhì)體更容易與帶負(fù)電荷的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜融合。1.7.5

18、二氧化鈦（TiO2）化合物二氧化鈦半導(dǎo)體化合物蠹性低，穩(wěn)定。納米二氧化鈦對(duì)感染魚類細(xì)菌具有很強(qiáng)的殺菌作用，且能增強(qiáng)魚類中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的殺滅作用，因此，推薦水魚農(nóng)場(chǎng)在飼料中添加納米二氧化鈦，防止或減少魚類細(xì)菌疾病的發(fā)生：29：0二氧化鈦納米顆粒能被自然光或紫外線激發(fā)，當(dāng)二氧化鈦納米顆粒被小于385nm的紫外線激發(fā)，可以高效產(chǎn)生活性氧，能殺死腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌、真菌等。二氧化鈦化合物介導(dǎo)PACT也能殺滅芽抱桿菌抱子、炭疳桿菌蠹素，甚至能滅活耐抗生素細(xì)菌：像耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB）,耐萬古霉素大腸菌（VRE），包括生物膜：300經(jīng)化學(xué)修飾后的二氧化鈦具有

19、更強(qiáng)的抗菌作用。二氧化鈦納米粒子因其抗感染性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)正被研究應(yīng)用于醫(yī)學(xué)植入物表面：31：o1.7.6金Au和銀Ag納米粒子金（Au）納米粒子有良好的生物相容性，也可以像其他納米材料一樣作為藥物運(yùn)載輸送工具，使其在生物體中廣泛使用。金納米粒子已被證明對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，耐萬古霉素的腸球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌及流感病蠹均可達(dá)到良好殺傷效果。銀與生物分子中硫磷原子有較高的親和力，因而銀納米粒子可以與細(xì)胞膜中含硫氨基酸反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。低濃度狀態(tài)下，比起金或鋅納米粒子，Ag納米顆粒對(duì)變異鏈球菌的殺滅效果更強(qiáng)32oAg納米顆粒還對(duì)HIV、流感病蠹、單純皰疹病蠹、呼吸道合胞體病蠹和猴痘病蠹、及真菌

20、等都有一定殺傷能力。另外，其他納米材料，像高分子聚合物納米粒子、二氧化硅硅納米粒子、磁性納米粒子、稀土納米轉(zhuǎn)換發(fā)光材料都有進(jìn)行PDT的相關(guān)研究。2實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)一脫鎂葉綠素的制備2.1.1原理對(duì)粗提取的葉綠素a反應(yīng)制備脫鎂葉綠素a；3,12,16r2l-pentamethyldacos-2-enePhytol:2.1.2實(shí)驗(yàn)過程稱取200g糊狀葉綠素溶丁600mL乙酰，將該混合溶液加入到2000mL圓底燒瓶內(nèi)，0C下攪拌20min后，緩慢加入800mL36淤鹽酸。在0-4C條件下攪拌2.5h后，倒入分液漏斗中靜置，得到下層酸液，加冰水1000mL左右稀釋，用NaOF節(jié)pH至中性（pH值5-

21、6）,抽濾，干燥得濾餅粗產(chǎn)品黑色固體脫鎂葉酸a。粗產(chǎn)品，用硅膠柱色譜分離，以二氯甲烷一甲醇（100:0100：3）洗脫，得到粗品，再用中壓制備色譜純化，得4.8g黑色固體脫鎂葉綠酸a,收率2.4%。2.1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖1:脫鎂葉綠素實(shí)驗(yàn)組與標(biāo)準(zhǔn)組點(diǎn)板對(duì)照?qǐng)D從圖1可以看出，左邊的實(shí)驗(yàn)組部分與右邊的標(biāo)準(zhǔn)組部分在約1.5cm處具有相似的成分，即脫鎂葉綠素，由此可以證明已經(jīng)成功制取出脫鎂葉綠素，次實(shí)驗(yàn)結(jié)果可用丁實(shí)驗(yàn)二繼續(xù)制備二氫葉吩e6。2.2實(shí)驗(yàn)二、二氫嚇吩e6的制備2.2.1原理2.2.2實(shí)驗(yàn)過程20g脫鎂葉綠酸a溶丁100mL甲醇溶液中。將此混合溶液逐滴加入到300mL25%(75gKOH氫氧化

22、鉀乙醇溶液中回流攪拌。用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6，抽濾、干燥得濾餅二氫葉吩e6粗品.2.2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果從圖2中可甘扁氫%留冏端將日范圍分布，右側(cè)的反向點(diǎn)板圖在在約7cm處具有相同的顏色分布，其他稍有差別的可能是因?yàn)榇痔崛悠分写嬖谛┰S雜質(zhì)，總的來說，從圖中可以得出成功制備出二氫葉吩e6。3展望多重耐藥微生物數(shù)量的增加，成為臨床棘手問題之一。PACT被認(rèn)為是一種有效的微生物感染替代治療，但目前臨床應(yīng)用仍有限。隨著物理、化學(xué)等交義學(xué)科的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化以及抗菌PACT機(jī)制的闡明，開發(fā)具有多種功能的新型光敏劑無疑是PACT未來發(fā)展方向之一。我們相信，隨著更多新型光敏劑的研究開發(fā)，激發(fā)

23、器的進(jìn)一步完善以及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，PACT在治療微生物感染，特別是多重耐藥細(xì)菌感染領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)越來越得到重視。4參考文獻(xiàn)J.CurrOpinInfect1NICOLAUDP.CurrentchallengesinthemanagementoftheinfectedpatientDis,2011,24Suppl1:S1-10.2ALMEIDAA,FAUSTINOMA,TOMEJP.Photodynamicinactivationofbacteria:findingtheeffectivetargetsJ.FutureMedChem,2015,7(10):1221-12243AWADMM,T

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