心血管疾病合并高血糖的安心降糖策略ppt-PowerPo

1、心血管疾病合并高血糖心血管疾病合并高血糖的安心降糖策略的安心降糖策略1治療糖尿病的藥物分類治療糖尿病的藥物分類2 口服降糖藥物口服降糖藥物 (一) 促胰島素分泌劑 1 磺脲類(Sufonylurea) 2 非磺脲類 (二) 雙胍類 (三) a-糖苷酶抑制劑 (四) 噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 磺酰脲類磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列齊特，格列吡嗪，格列喹酮第二代：格列苯脲，格列齊特，格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈雙胍類苯乙雙胍，二甲雙胍雙胍

2、類苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷酶抑制劑阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇糖苷酶抑制劑阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑噻唑烷二酮類胰島素增敏劑噻唑烷二酮類羅格列酮，吡格列酮羅格列酮，吡格列酮3動物胰島素動物胰島素 系從豬或牛胰腺提取后反復結晶而成。系從豬或牛胰腺提取后反復結晶而成。人胰島素人胰島素 基因重組生物合成人胰島素基因重組生物合成人胰島素。 通過基因重組技術，在大腸桿菌或酵母菌中插入編通過基因重組技術，在大腸桿菌或酵母菌中插入編碼的人胰島素基因，經(jīng)發(fā)酵后而產(chǎn)生獲得人胰島素碼的人胰島素基因，經(jīng)發(fā)酵后而產(chǎn)生獲得人胰島素。人胰島素類似物人胰島素類似物 通過對胰島素分子的氨基酸序列通過對胰島素分

3、子的氨基酸序列進行修飾，改變普通人胰島素的特性。進行修飾，改變普通人胰島素的特性。 速效胰島素類似物速效胰島素類似物 長效胰島素類似物長效胰島素類似物 根據(jù)胰島素來源分類根據(jù)胰島素來源分類 門冬胰島素門冬胰島素( (AspartAspart 胰島素，諾和銳胰島素，諾和銳) )：將胰島素將胰島素B B鏈第鏈第2828位的脯氨酸用門冬氨酸替代位的脯氨酸用門冬氨酸替代而獲得。而獲得。 賴脯胰島素（賴脯胰島素（LisproLispro, ,）：將胰島）：將胰島素素B B鏈第鏈第2828位的脯氨酸和位的脯氨酸和2929位的賴氨酸互換位位的賴氨酸互換位置而獲得。置而獲得。 甘精胰島素甘精胰島素 （Glar

4、gineGlargine胰島胰島素）：甘氨酸替換素）：甘氨酸替換A21A21位天門冬位天門冬酰胺，酰胺， B30B30蘇氨酸后連接蘇氨酸后連接2 2個精個精氨酸而獲得。更易形成穩(wěn)定的六氨酸而獲得。更易形成穩(wěn)定的六聚體，吸收延緩，皮下注射后不聚體，吸收延緩，皮下注射后不形成明顯峰值，較好的模擬了基形成明顯峰值，較好的模擬了基礎胰島素的分泌。礎胰島素的分泌。4糖尿病治療糖尿病治療- -科學和藝術的結合科學和藝術的結合要使藥物發(fā)揮更好的作用：要使藥物發(fā)揮更好的作用：早、巧、活、早、巧、活、 避害避害早早：才能保護：才能保護細胞細胞巧巧：適應患者的：適應患者的生理情況生理情況，對病情做一個全面的評估，

5、對病情做一個全面的評估活活：靈活地選用不同藥物，單或聯(lián)用，：靈活地選用不同藥物，單或聯(lián)用， 合理的劑量，及時增減，實現(xiàn)達標合理的劑量，及時增減，實現(xiàn)達標避害避害：盡量避免藥物副作用：盡量避免藥物副作用5心血管疾病患者的特點心血管疾病患者的特點餐后血糖升高為主餐后血糖升高為主大多數(shù)心血管疾病患者糖代謝異常表現(xiàn)為餐后高血糖糖代謝異糖代謝異常特點常特點合并癥合并癥特點特點年齡年齡特點特點合并多種心血管危險因素合并多種心血管危險因素大多數(shù)心血管疾病患者合并高血壓、高血脂等老年患者為主老年患者為主大多數(shù)心血管疾病患者為老年患者心血管疾病心血管疾病患者特點患者特點6歐洲心臟調(diào)查：冠心病患者合并糖代謝歐洲心

6、臟調(diào)查：冠心病患者合并糖代謝異常以餐后高血糖為主異常以餐后高血糖為主急性入院擇期入院Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:188090. 餐后高血糖餐后高血糖7中國心臟調(diào)查：冠心病患者合并糖代謝中國心臟調(diào)查：冠心病患者合并糖代謝異常以餐后高血糖為主異常以餐后高血糖為主Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.新診斷糖代謝異常的人群中80%以上表現(xiàn)為餐后高血糖8中國中國心血管疾病心血管疾病患者應常規(guī)檢測患者應常規(guī)檢測OGTTOGTT中國高血糖主要以餐后高血糖為主心血管疾病患者高發(fā)高血糖

7、單純檢測空腹血糖，不檢測OGTT將使大部分心血管疾病合并高血糖患者漏診餐后高血糖的心血管危害巨大餐后血糖控制良好，有更多心腦血管收益9120簡化簡化OGTTOGTT試驗：方便易行試驗：方便易行3060180分鐘分鐘1985年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會對OGTT進行了簡化即僅檢測空腹和負荷后2小時血糖 10餐后高血糖對餐后高血糖對多種動脈粥樣硬化因子的不良影響多種動脈粥樣硬化因子的不良影響 內(nèi)皮素釋放內(nèi)皮功能血管收縮NO釋放CRP IL-6 IL-18 TNF- 功能蛋白糖化炎性細胞因子黏附分子表達自由基產(chǎn)生膽固醇附著內(nèi)皮功能產(chǎn)生更多有害的脂質(zhì)成纖維細胞增生生長因子平滑肌細胞增殖餐后

8、高血糖11FPG (mmol/L)經(jīng)2小時血糖校正2hPG (mmol/L)經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5多變量風險率6.16.16.97.07.87.811.011.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001Nakagami T. Diabetologia 2004;47:38594.DECODA (n=6,817)全因死亡心血管死亡與空腹血糖相比，與空腹血糖相比，餐后高血糖與心血管死亡餐后高血糖與心血管死亡的關系更加密切的關系更加密切12心血管疾病患者多合并高血壓、高血脂心血管疾病患者多合并高血壓、高血脂57%Description of the con

9、tents57%80%合并高血脂合并高血壓60% 70%NL Sun . Pract Geriatr , 2009;23(2):84-85 Liuhao et al . ChiJ 0f Pract Inter Medi 2007;27(12):965-96713ESC/EASDESC/EASD聯(lián)合指南推薦聯(lián)合指南推薦: :心血管疾病患者心血管疾病患者應綜合控制多重危險因素應綜合控制多重危險因素血壓血壓血脂血脂體重體重吸煙吸煙飲食飲食習慣習慣。 舒張壓舒張壓 收縮壓收縮壓控制目標：控制目標：130/80mmHg 空腹血糖：空腹血糖：6.0 mmol/L 餐后血糖：餐后血糖：7.5mmol/L H

10、bA1C：6.5% TC：4.5mg/dL LDL：1.8mg/dL HDL：男：男1.0mg/dL 女女1.2mg/dL TG：1.7mg/dL14心血管疾病患者以老年為主心血管疾病患者以老年為主患病率（患病率（%）NHIS：National Health Interview Survey, United StatesMMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007 Nov 2;56(43):1129-32. NHIS 2005年數(shù)據(jù)年數(shù)據(jù)年齡年齡35歲歲DM患者自行報告的心腦血管疾病患者自行報告的心腦血管疾病*估計患病率估計患病率#15老年糖尿病患者低血糖風險高老年糖尿病患者

11、低血糖風險高低血糖發(fā)生頻率（%） 1991年普查85萬人，研究3年間糖尿病患者發(fā)生低血糖情況。60歲以上糖尿病患者的低血糖發(fā)生率是59歲以下患者的15-19倍。Pharmacoepidemiology and drug safety. 7(6):411-4, 1998 Nov.013%1%25.4%17.5%16老年糖尿病患者伴腎功能不全比例高老年糖尿病患者伴腎功能不全比例高60ml/min/1.73m2 2339例年齡55歲，高血壓和2型糖尿病確診6個月以上的門診患者Cardiovasc Diabetol. 2006 :3;5:23.17老年糖尿病患者伴心功能不全比例高老年糖尿病患者伴心功能

12、不全比例高GREGORY A. et al. DIABETES CARE, 2001:24(9):1614-19入選9591例2型糖尿病患者，隨訪30個月。目的為評價心力衰竭與2型糖尿病間危險因素。隨年齡增長，糖尿病患者心力衰竭比率明顯增高。18合理選擇降糖藥包含三方面的內(nèi)容合理選擇降糖藥包含三方面的內(nèi)容有效降低血糖有效降低血糖安全性安全性不造成低血糖不造成低血糖有心腦血管收益有心腦血管收益合理選擇降糖藥19磺脲類藥物誘導胰島素分泌磺脲類藥物誘導胰島素分泌電壓依賴的電壓依賴的Ca2+ 通道開放通道開放Ca2+胰島素釋放胰島素釋放胰腺胰腺 b b細胞膜去極化細胞膜去極化k+Kir 6.2SUR1

13、磺脲類降糖藥阻斷磺脲類降糖藥阻斷KATP通道通道SU磺脲類降糖藥直接磺脲類降糖藥直接阻斷阻斷KATP通道通道20磺脲類藥物受體存在的部位磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/Kir 6.2胰島胰島細胞細胞SUR2A/Kir 6.2心臟心臟SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.部分磺脲類藥物不僅僅關閉了胰島部分磺脲類藥物不僅僅關閉了胰島細胞的細胞的ATP敏感性鉀通道敏感性鉀通道（ KATP通道）通道

14、）, 同時也關閉了心肌與血管平滑肌細胞的同時也關閉了心肌與血管平滑肌細胞的 KATP通道通道Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.21K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰島胰島b b細胞細胞心肌細胞心肌細胞血管平滑肌細血管平滑肌細胞胞刺激狀態(tài)刺激狀態(tài)血糖濃度增加血糖濃度增加時關閉時關閉缺血和缺氧狀缺血和缺氧狀態(tài)下開放態(tài)下開放作用作用胰島素分泌胰島素分泌1. 減少心肌耗能減少心肌耗能2. 潛在心律失常潛在心律失常缺血預適應缺血預適應血管擴張

15、血管擴張From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基礎狀態(tài)基礎狀態(tài)開放開放關閉關閉關閉關閉缺血和缺氧狀缺血和缺氧狀態(tài)下開放態(tài)下開放22磺脲類對心血管存在潛在不良影響磺脲類對心血管存在潛在不良影響鉀離子通道鉀離子通道存在部位存在部位說明說明SUR1/Kir6.2胰島細胞/神經(jīng)元磺脲類主要作用靶點SUR2A

16、/Kir6.2心臟/骨骼肌磺脲類除作用細胞外，對其他組織KATP通道也有影響，從而產(chǎn)生胰外作用，影響心肌和影響心肌和血管的缺血性預適應血管的缺血性預適應（缺血、缺氧時，通道開放，擴張血管，降低心肌耗氧量）SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌盡管目前尚未有嚴格的盡管目前尚未有嚴格的RCTs表明磺脲類增加心血管事件的發(fā)生率和死亡率，但目表明磺脲類增加心血管事件的發(fā)生率和死亡率，但目前國內(nèi)外大多數(shù)學者認為磺脲類不適用于存在心絞痛和心肌梗死的患者。前國內(nèi)外大多數(shù)學者認為磺脲類不適用于存在心絞痛和心肌梗死的患者。23二甲雙胍二甲雙胍增加增加外周糖的利用外周糖的利用二甲雙

17、胍二甲雙胍改善改善b b細胞功能細胞功能AdiposetissueMuscleLiverPancreas二甲雙胍二甲雙胍降低肝糖產(chǎn)生降低肝糖產(chǎn)生二甲雙胍二甲雙胍減少游離脂肪酸，降低脂毒性減少游離脂肪酸，降低脂毒性二甲雙胍二甲雙胍改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗二甲雙胍二甲雙胍的降糖機制的降糖機制24二甲雙胍增加心衰及二甲雙胍增加心衰及嚴重心肺疾病患者乳酸酸中毒風險嚴重心肺疾病患者乳酸酸中毒風險心血管心血管慎用慎用：嚴重心肺疾病，：嚴重心肺疾病，65歲以上老年患者慎用歲以上老年患者慎用心血管病心血管病禁忌禁忌：心衰，血管內(nèi)碘劑造影前后：心衰，血管內(nèi)碘劑造影前后48小時禁用，再次使用復查腎功能小時禁用

18、，再次使用復查腎功能心衰及嚴重心肺疾病心衰及嚴重心肺疾病葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸酸中毒缺氧缺氧二甲雙胍二甲雙胍25血管內(nèi)造影前后血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲小時暫停服用二甲雙胍雙胍格華止產(chǎn)品說明書（英文）急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸酸中毒二甲雙胍26噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類的作用機制的作用機制-細胞細胞胰島素分泌？胰島素分泌？脂肪細胞脂肪細胞噻唑烷噻唑烷二酮類二酮類肝臟肝臟肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取葡萄糖攝取肌肉肌肉血漿血漿FFAFFA胰島素敏感性胰島素敏感性=葡萄糖轉(zhuǎn)化葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出脂肪細胞數(shù)目脂肪細胞數(shù)目leptinlepti

19、n 和和 TNF-TNF-分泌分泌(?)(?) ? ?27機制不明機制不明血管擴張血管擴張直接血管活性效應直接血管活性效應毛細血管內(nèi)皮細胞通透性毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因可能原因11.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水腫和體重增加水腫和體重增加加重心衰風險加重心衰風險水腫患者慎用水腫患者慎用心衰心衰NYHANYHA分級分級和和級密切監(jiān)測級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能心功能NYHA

20、NYHA、級心衰禁用級心衰禁用2 2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3 3水鈉潴留水鈉潴留TZDTZD引起的水鈉潴留、體重增加引起的水鈉潴留、體重增加加重心衰風險加重心衰風險28RECORDRECORD最新結果：最新結果：羅格列酮顯著增加心衰發(fā)生風險羅格列酮顯著增加心衰發(fā)生風險2009 ADA annual conference.29IDFIDF餐后血糖管理指南餐后血糖管理指南推薦：推薦：針對餐后高血糖的降糖藥針對餐后高血糖的降糖藥藥物種類作用機制上市時間(年)-糖苷酶抑制劑（拜唐蘋）與小腸上皮細胞-糖苷酶競爭性結合，延緩碳水化合物吸收1995格列奈類與磺酰脲類作用機理相似。1

21、998胰島素速效胰島素類似物同胰島素作用機制1996預混胰島素同胰島素作用機制1999吸入式胰島素同胰島素作用機制2006淀粉不溶素類似物人淀粉樣酶的人工合成類似物，通過延緩胃排空，降低胰高血糖素水平。2005DPP-4抑制劑抑制DPP-4活性，使GLP-1水平升高，抑制胰高血糖素的釋放，延緩胃排空和增加飽腹感。2006GLP-1 衍生物與GLP-1作用相同：刺激胰島素的分泌，促進細胞再生，抑制細胞凋亡，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空。200530拜唐蘋拜唐蘋 有效降低有效降低2 2型糖尿病患者血糖水平，型糖尿病患者血糖水平，尤其是餐后血糖尤其是餐后血糖PPG1FPG2HbA1c21.Clin

22、 Drug invest.2007:27(6):398-405.2.CY Pan, et al.Diabetic Medicine.200831拜唐蘋降糖效果有超越瑞格列奈的趨勢拜唐蘋降糖效果有超越瑞格列奈的趨勢Current medical research and opinion. 25(3):607-15,2009 mar 051015202530-1.1%-1.4%13152528mg/dl瑞格列奈阿卡波糖基線*P 0.05 VS 基線隨機、雙盲臨床研究：103例T2DM患者接受磺脲+二甲雙胍聯(lián)合治療，4周導入期后隨機增加瑞格列奈（2mg tid）或阿卡波糖（100mg tid）治療15周HbA1cFPGPPG32拜唐蘋拜唐蘋 對對IGTIGT患者血壓的影響患者血壓的影響舒張壓收縮壓安慰劑安慰劑阿卡波糖阿卡波糖JAMA.2003;290(4):486-494. 與基線比較平均變化與基線比較平均變化P=0.008210-1-2-3036912 15 18 21 24 27 30 33 36隨機化后時間（月）收縮壓與基線比較平均變化與基線比較平均變化P 31 kg/m2, 飲食控制飲食控制+胰島素治療的基礎上加胰島素治療的基礎上加用拜唐蘋用拜唐蘋(Glucobay)(拜唐蘋拜唐蘋(Glucobay)組胰島素劑組胰島素劑量量: 62.0 U;