他汀類藥物臨床應(yīng)用及安全性

1、他汀類藥物的臨床應(yīng)用及安全性一，他汀的作用機(jī)制 他汀可泛指羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。 他汀還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。STATINSHMG-HMG-CoACoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶（羥甲基戊二酸單酰輔酶A A） 還原酶抑制劑還原酶抑制劑 減少肝臟膽固醇的合成減少肝臟膽固醇的合成HMG-CoA （3-羥基羥

2、基-3-甲基戊二酰輔酶甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑）還原酶抑制劑LDL的代謝和清除增加的代謝和清除增加 VLDL 轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)化成LDL的量減少的量減少LDL受體上調(diào)受體上調(diào)VLDL的產(chǎn)生減少的產(chǎn)生減少TC, LDL-C和和TG減少減少 他汀類藥物作用機(jī)制二，他汀類藥物六大功能 1，穩(wěn)定斑塊預(yù)防其破裂，主要是通過(guò)對(duì)降低血脂的含量，打破血脂與斑塊內(nèi)脂質(zhì)的平衡，使斑塊內(nèi)脂肪由斑塊內(nèi)逐漸向血漿轉(zhuǎn)移而減少，從而由軟斑塊向硬斑塊轉(zhuǎn)化，這樣就減少了發(fā)生事件的集會(huì)，這也是我們將他汀作為穩(wěn)定軟斑塊，防止事件的主要依據(jù)。 2，他汀對(duì)心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒張功能，加強(qiáng)有動(dòng)脈粥粥樣硬化的血管對(duì)擴(kuò)

3、血管物質(zhì)的反映，增加血流供給量。 二，他汀類藥物六大功能 3，他汀可以通過(guò)降低血漿纖維蛋白原含量、減少血小板活性、抑制血小板活動(dòng)物質(zhì)的釋放；也通過(guò)自身充當(dāng)抗凝物而改善血液的高凝狀態(tài)，尤其是對(duì)高纖維蛋白原、高膽固醇血癥所導(dǎo)致的血液粘稠度增高、血栓危險(xiǎn)性大的病人可能更有意義：通過(guò)降低血液粘稠度而預(yù)防血栓的形成，從另一角度預(yù)防了心血管事件的發(fā)生。二，他汀類藥物六大功能 4，他汀可以降低低密度脂蛋白膽固醇在體內(nèi)的氧化。 5，他汀可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。 6，改善動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)后的功能，只要血漿膽固醇降低1%，心血管死亡率將下降2%。降低降低LDL-C穩(wěn)定穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)斑塊斑塊 降低事件降低

4、事件內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失調(diào)炎癥炎癥/ /氧化氧化斑塊形成斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成和血栓形成他?。喝娓深A(yù)動(dòng)脈粥樣硬化全過(guò)程他?。喝娓深A(yù)動(dòng)脈粥樣硬化全過(guò)程聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病冠心病 50%長(zhǎng)期阿司匹林長(zhǎng)期阿司匹林冠心病冠心病 1/5降壓降壓降膽固醇降膽固醇抗血小板抗血小板收縮壓收縮壓10mmHg冠心病冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病冠心病 1/4既往他汀循證重心：探討降低LDL-C與事件關(guān)系Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et

5、 al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓他汀他汀 vs. 安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益患者，更積極他汀

6、治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治療他汀治療 P = 安慰劑治療安慰劑治療發(fā)生發(fā)生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mgTNT：阿托伐他汀阿托伐

7、他汀10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀篩查篩查TNTLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)冠心病患者積極他汀治療已成趨勢(shì)冠心病患者冠心病患者LDL-C水平：水平：lower is betterKastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21.Antiplatelet抗血小板藥抗血小板藥Statins 他汀他汀Antihypertensive降壓藥降壓藥Stroke. 2007

8、;38:1110-1112所有動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以所有動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以他汀為基礎(chǔ)他汀為基礎(chǔ)的抗血小板藥、他汀、降壓藥的的抗血小板藥、他汀、降壓藥的ASA治療方案治療方案斑塊容積變化斑塊容積變化(mm3)LDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRP進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)+8mm+8mm3 3+2mm+2mm3 3- 1mm- 1mm3 3- 2mm- 2mm3 3Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 中位數(shù)中位數(shù) LDL 降低降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位數(shù)中位數(shù)

9、CRP 降低降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變影響明顯他汀的抗炎作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變影響明顯他汀，各種指南均強(qiáng)烈推薦的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes20

10、08AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack2007年中國(guó)成人血脂

11、異常防治指南推薦： 冠心病患者的降脂治療要更積極危險(xiǎn)等級(jí)LDL-C治療目標(biāo)值 mg/dL（mmol/L)TC治療目標(biāo)值 mg/dL（mmol/L)低危:（10年危險(xiǎn)性5%）LDL-C160 (4.14)TC240(6.20)中危:（10年危險(xiǎn)性5%-10%） LDL-C130 (3.37)TC200(5.17)高危: 1) 冠心病或其等危癥(糖尿病) 2) 10年危險(xiǎn)性10-15%LDL-C100 (2.59)或或LDL-C降低幅度降低幅度30-40%TC160(4.14)極高危: 1)急性冠脈綜合征（ACS)ACS) 2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病 (CHD)+ 糖尿病LDL-C40%

12、TC2.1mmol/L（80mg/dl）強(qiáng)化強(qiáng)化立即啟動(dòng)立即啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)2.6mmol/L（100mg/dl）高危高危LDL-C目標(biāo)值目標(biāo)值他汀他汀治療方案治療方案啟動(dòng)他汀啟動(dòng)他汀的的LDL-C值值危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層極極高高危危(I)極極高高危危(II)高高危危2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低幅度降低幅度30-40%40%中國(guó)缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南 2010 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-7.動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣硬化人群硬化人群2006 ESC2006 ESC穩(wěn)定性心絞痛指南穩(wěn)定性心絞痛指南 所有所有CHDCHD患者都推薦使用他汀。因?yàn)檫@些患者風(fēng)險(xiǎn)高，而

13、他汀患者都推薦使用他汀。因?yàn)檫@些患者風(fēng)險(xiǎn)高，而他汀治療在治療在膽固醇水平正常膽固醇水平正常的患者中也顯示了獲益的患者中也顯示了獲益2007 2007 中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南所有所有CHDCHD和穩(wěn)定性心絞痛患者接受他汀類藥物治療和穩(wěn)定性心絞痛患者接受他汀類藥物治療2010 2010 中國(guó)急性中國(guó)急性STST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 所有所有無(wú)禁忌證的無(wú)禁忌證的STEMISTEMI患者人院后應(yīng)盡早開始他汀治療，且患者人院后應(yīng)盡早開始他汀治療，且無(wú)無(wú)需考慮膽固醇水平需考慮膽固醇水平。2007 ACC/AHA UA/N

14、STE-MI2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI指南指南 所有所有無(wú)禁忌癥的無(wú)禁忌癥的UAUA和和NSTEMI NSTEMI 患者，包括血管重建術(shù)后患者，患者，包括血管重建術(shù)后患者，無(wú)論其基線無(wú)論其基線LDL-CLDL-C水平水平，都應(yīng)使用他汀治療，都應(yīng)使用他汀治療2008 ESC2008 ESC持續(xù)持續(xù)STEMISTEMI管理指南管理指南 所有所有無(wú)禁忌癥的無(wú)禁忌癥的STEMISTEMI患者，患者，無(wú)論其基線無(wú)論其基線LDL-CLDL-C水平水平，均應(yīng)，均應(yīng)給予給予他汀他汀治療治療穩(wěn)定性穩(wěn)定性CHDUA/NSTEMISTEMI對(duì)他汀認(rèn)識(shí)的不斷深化：從降膽固醇藥物到抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物

15、減少主要冠脈事件和卒中減少主要冠脈事件和卒中降低冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低總死亡率降低總死亡率Topol EJ ，2004 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評(píng)：在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類的藥物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564三，他汀的分類 目前市場(chǎng)上常見的包括： 氟伐他汀(來(lái)適可） 普伐他?。ㄆ绽獭⒚腊贅?lè)鎮(zhèn)） 辛伐他?。ㄊ娼抵?辛可 新達(dá)蘇） 阿托伐他汀（立普妥 阿樂(lè)） 現(xiàn)在最新的是瑞舒伐他?。啥ǎ?相同劑量的上述藥物降LDL作用逐漸增強(qiáng)他汀類藥物達(dá)

16、峰時(shí)間他汀他汀達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間(h)辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀420.5111.51235他汀類藥物消除半衰期他汀他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀0.52.3 14（2030）31.32.8 419 (13 20 ) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀大部分他汀類藥物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何時(shí)間服用均可膽固醇合成高峰在夜間。膽固醇合成高峰在夜間。多數(shù)他汀半衰期多數(shù)他汀半衰期2-4小時(shí)，只有晚上服用有效血藥濃度才能覆小時(shí)，只有晚上服用有效血藥濃度才能覆蓋夜間膽固

17、醇合成的高峰。蓋夜間膽固醇合成的高峰。阿托伐他汀半衰期長(zhǎng)，母體藥物及其代謝產(chǎn)物都有抗阿托伐他汀半衰期長(zhǎng)，母體藥物及其代謝產(chǎn)物都有抗HMG-CoA還原酶抑制效應(yīng)，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)（還原酶抑制效應(yīng)，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)（20-30小時(shí)）。每小時(shí)）。每24小小時(shí)服藥一次，經(jīng)時(shí)服藥一次，經(jīng)5個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，任何時(shí)間服任何時(shí)間服用，血藥濃度維持不變用，血藥濃度維持不變阿托伐他汀的藥效不受食物的影響阿托伐他汀的藥效不受食物的影響他汀類藥物代謝途徑氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C9CYP45

18、02C19CYP4502C19活性或非活性活性或非活性代謝產(chǎn)物通過(guò)代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁膽汁或尿液排出或尿液排出硫酸化為無(wú)活性產(chǎn)物硫酸化為無(wú)活性產(chǎn)物從腎排出從腎排出P P蛋白水平相互作用蛋白水平相互作用 中國(guó)批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大劑量為中國(guó)批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大劑量為20mg2各他汀不同劑量降脂療效比較： 藥物藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%*辛伐他汀辛伐他汀23%27%32

19、%37%42%#不同劑量他汀降不同劑量他汀降LDL-C幅度比較幅度比較11.BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說(shuō)明書3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.#A to Z研究中辛伐他汀研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議例肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議3X研究名稱治療干預(yù)評(píng)估手段研究時(shí)間對(duì)斑塊影響ASAP阿托伐阿托伐80mg vs. 辛伐辛伐40mgCIMT2年年逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)ARBITER阿托伐阿托伐80mg vs. 普伐普伐40mgCIMT1年年逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)GAIN阿托伐平均阿托伐平均32.5mg vs. 常規(guī)常規(guī)I

20、VUS1年年穩(wěn)定穩(wěn)定ESTABLISH阿托伐阿托伐20mg vs. 常規(guī)常規(guī)IVUS6個(gè)月個(gè)月逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)REVERSAL阿托伐阿托伐80mg vs.普伐普伐40mgIVUS18個(gè)月個(gè)月阻斷進(jìn)展阻斷進(jìn)展METEOR瑞舒伐他瑞舒伐他40mg vs. 安慰劑安慰劑CIMT2年年阻斷進(jìn)展阻斷進(jìn)展ASTEROID瑞舒伐他瑞舒伐他40mg （自身對(duì)照）（自身對(duì)照）IVUS2年年逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)他汀類藥物終點(diǎn)事件循證證據(jù)比較二級(jí)預(yù)防ACS二級(jí)預(yù)防CHD一級(jí)預(yù)防卒中立普妥MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）AL

21、LINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）n對(duì)冠心病患者，可以直接啟動(dòng)立普妥降低五大風(fēng)險(xiǎn)治對(duì)冠心病患者，可以直接啟動(dòng)立普妥降低五大風(fēng)險(xiǎn)治療，沒(méi)有既往他汀高膽固醇水平限制的尷尬療，沒(méi)有既往他汀高膽固醇水平限制的尷尬降低冠心病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥降低冠心病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥各他汀類藥物對(duì)指南的影響立普妥立普妥1354 6* 1 0* 6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA

22、、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):

23、S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀四，使用他汀類藥物注意事項(xiàng) 大多數(shù)患者可能需要終身服用他汀類藥物，關(guān)于長(zhǎng)期使用該類藥物的安全性及有效性的臨床研究已經(jīng)超過(guò)10年。他汀類藥物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分為一過(guò)性，并不引起持續(xù)肝損傷和肌瘤。 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372AS進(jìn)展期進(jìn)展期穩(wěn)定型穩(wěn)定型心絞痛心絞痛斑塊破裂斑塊破裂 ACS 猝死猝死破裂斑塊修復(fù)破裂斑塊修復(fù)ACS后后PCI/CABG術(shù)后術(shù)后斑塊形成斑塊形成從患者整個(gè)冠脈血管床來(lái)看，從患者整個(gè)冠脈血管床來(lái)

24、看，AS的發(fā)生、進(jìn)展、斑塊形成、破裂及修復(fù)時(shí)刻在進(jìn)行的發(fā)生、進(jìn)展、斑塊形成、破裂及修復(fù)時(shí)刻在進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化的重要特點(diǎn)：動(dòng)態(tài)進(jìn)展 LDL-C降低降低1mmol/L，缺血性心臟事件降低幅度缺血性心臟事件降低幅度(%)缺血性心臟事件降低（缺血性心臟事件降低（%）薈萃薈萃58項(xiàng)他汀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)項(xiàng)他汀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11%24%33%36%0-10-20-30-40第第1年年 第第2年年 第第3-5年年 第第6年及以后年及以后Law MR. BMJ, 2003;326:1423Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2006;Dec onlinen 真實(shí)高危患者

25、（真實(shí)高危患者（N12,762）：缺血性心臟病、腦血管事件、周圍血管疾病、）：缺血性心臟病、腦血管事件、周圍血管疾病、PCI、糖尿病、糖尿病n 主要終點(diǎn)：因主要終點(diǎn)：因AMI住院、死亡或終止研究住院、死亡或終止研究有利于短期治療有利于短期治療0.51.01.5比值比（比值比（95% CI）有利于長(zhǎng)期治療有利于長(zhǎng)期治療未堅(jiān)持治療未堅(jiān)持治療治療治療18個(gè)月個(gè)月治療治療2年年治療時(shí)間更長(zhǎng)，獲益更多治療時(shí)間更長(zhǎng)，獲益更多0.51.01.5比值比（比值比（95% CI）有利于高劑量有利于高劑量未堅(jiān)持治療未堅(jiān)持治療等效劑量等效劑量3等效劑量等效劑量4/5治療劑量更大，獲益更多治療劑量更大，獲益更多有利于低

26、劑量有利于低劑量注：等效劑量每增加注：等效劑量每增加1 1，起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別，起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別為為6 6、5 5、6 6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為7 7。四.他汀類藥物安全性切勿傷害：醫(yī)學(xué)倫理的基本原則之一n國(guó)際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)倫理的基本原則：國(guó)際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)倫理的基本原則：尊重自主尊重自主切勿傷害切勿傷害醫(yī)療行善醫(yī)療行善公平正義公平正義醫(yī)療技術(shù)本身存在兩重性，醫(yī)療技術(shù)本身存在兩重性，任何醫(yī)療措施都是與病人的任何醫(yī)療措施都是與病人的健康利益及醫(yī)療傷害相伴

27、而健康利益及醫(yī)療傷害相伴而來(lái)。來(lái)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)恪守不傷害醫(yī)務(wù)人員應(yīng)恪守不傷害原則，把醫(yī)療的傷害性降低原則，把醫(yī)療的傷害性降低到最小限度。到最小限度。他汀用于冠心病患者總體安全性良好CMAJ 2008;178(5):576-842008強(qiáng)化他汀治療薈萃分析：入選2007年7月前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，這些研究均使用不同種類或不同治療強(qiáng)度的他汀，共入選29,395名患者。比較不同強(qiáng)度他汀治療的療效和安全性事件風(fēng)險(xiǎn)（事件風(fēng)險(xiǎn)（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42

28、)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)隨著他汀安全性證據(jù)不斷積累不同他汀的安全性差異日益凸顯遵循遵循“切勿傷害切勿傷害”原則，原則，如何選擇獲益更多且安全性更好的他??？如何選擇獲益更多且安全性更好的他??？從優(yōu)秀到卓越2010不同他汀安全性新探索GREACE 肝功能亞組肝功能亞組(立普妥立普妥)肝臟肝臟SEARCH研究研究(辛伐他汀辛伐他汀)肌肉肌肉PLANET研究研究(瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 vs. 立普妥立普妥)腎臟腎臟他汀總體肝臟安全性良好轉(zhuǎn)氨酶升高水平轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率發(fā)生率1-3xULN20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果臨床試驗(yàn)結(jié)果)3xULN5xULN（PPP）0.

29、5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起嚴(yán)重肝酶升高的發(fā)生率低他汀引起嚴(yán)重肝酶升高的發(fā)生率低他汀引起的孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組：他汀安全性評(píng)估工作組： “只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥

30、代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)學(xué)效應(yīng)?！彼∠嚓P(guān)肝酶異常預(yù)后良好他汀相關(guān)他汀相關(guān)肝酶異常肝酶異常減量減量/停藥停藥,肝酶多能恢復(fù)正常肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降可自行下降(一過(guò)性肝酶異常一過(guò)性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀使用大劑量他汀,無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)及肝衰竭有關(guān)Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷

31、氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶與基線相比，三組P10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C他汀引起肌病原因不明，可能與下列因素有關(guān)患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感） 老年老年 過(guò)量運(yùn)動(dòng)過(guò)量運(yùn)動(dòng) 體重過(guò)低體重過(guò)低 過(guò)量飲酒等過(guò)量飲酒等 遺傳變異（遺傳變異（SLCO1B1基因、基因、CYP酶系統(tǒng)、酶系統(tǒng)、CoQ10 酶等）酶等） 他汀藥物因素他汀藥物因素 他汀藥代動(dòng)力學(xué)他汀藥代動(dòng)力學(xué) 他汀與其他藥物相互作用他汀與其他藥物相互作用 Statin-induced myopat

32、hy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online2001年，西立伐他?。ò菟雇ぃ┠?，西立伐他汀（拜斯亭）曾因嚴(yán)重肌肉不良事件撤市曾因嚴(yán)重肌肉不良事件撤市2010年SEARCH研究： 大劑量辛伐他汀未能顯著降低心血管事件，但顯著增加了肌病風(fēng)險(xiǎn)(0.03%)P0.0001肌病患者人數(shù)(n=6,031)(n=6,033)其中橫紋肌溶解：其中橫紋肌溶解：辛伐他汀辛伐他汀80mg 7例例辛伐他汀辛伐他汀20mg 0例例Lancet. 2010; 376(9753): 16581669. 大型隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，大型隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，評(píng)

33、估大劑量辛伐他汀能否更多獲益評(píng)估大劑量辛伐他汀能否更多獲益 入選入選12,604名心?；颊?，隨機(jī)給予辛伐他汀名心梗患者，隨機(jī)給予辛伐他汀80mg/日或日或20mg/日，隨訪日，隨訪6.7年年 主要終點(diǎn)：主要血管事件，包括冠脈死亡、心梗、卒中或動(dòng)脈血管重建主要終點(diǎn)：主要血管事件，包括冠脈死亡、心梗、卒中或動(dòng)脈血管重建2010年FDA和SFDA相繼對(duì)辛伐他汀肌肉安全性提出警告國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用與胺碘酮聯(lián)合使用或或高劑量高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于所有對(duì)于所有剛開始使用剛開始使用辛伐他汀或辛伐

34、他汀或正增加辛伐他汀劑量正增加辛伐他汀劑量的患者，的患者，應(yīng)被告之應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無(wú)，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無(wú)力及時(shí)就診。力及時(shí)就診。在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過(guò)劑量不能超過(guò)20mg，當(dāng)日劑量超過(guò)，當(dāng)日劑量超過(guò)20mg時(shí)會(huì)時(shí)會(huì)增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)考慮增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師

35、應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美國(guó)FDA給出的辛伐他汀使用限制服用下列藥物時(shí)服用下列藥物時(shí)不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀:服用下列藥物時(shí)使用辛服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀伐他汀不要超過(guò)不要超過(guò)10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時(shí)使用辛伐服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀他汀不要超過(guò)不要超過(guò)20mg吉非羅齊環(huán)孢菌素達(dá)那唑 服用下列藥物時(shí)使用辛伐服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀他汀不要超過(guò)不要超過(guò)40mg 胺碘酮 維拉帕米地爾硫卓/Drugs/DrugSafety/Post

36、marketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm他汀的肌肉安全性：最新綜述給出的建議Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online肌病易感人群要測(cè)定基線肌病易感人群要測(cè)定基線CK，非肌病易感人群無(wú)需測(cè)定非肌病易感人群無(wú)需測(cè)定服用他汀后注意監(jiān)測(cè)患者肌肉癥狀，有無(wú)肌痛、肌無(wú)力等服用他汀后注意監(jiān)測(cè)患者肌肉癥狀，有無(wú)肌痛、肌無(wú)力等有肌肉癥狀者監(jiān)測(cè)有肌肉癥狀者監(jiān)測(cè)CK水平，水平，無(wú)癥狀者無(wú)需監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀者無(wú)需監(jiān)測(cè)

37、CK5XULN停用原他汀，停用原他汀，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益后考慮換用其他他權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益后考慮換用其他他汀的低劑量汀的低劑量：推薦阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他?。和扑]阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀PLANET 進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病 (N=237)空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治療治療3月月周次 0452階段階段 1階段階段 2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)： 自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估 自基線到26周和52周的GFR改變2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告屆歐洲

38、透析和移植大會(huì)報(bào)告 http:/ 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治療治療3月月PLANET2010腎臟安全性觀察：PLANET研究 比較瑞舒伐他汀和立普妥對(duì)腎臟影響-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 http:/ PLANET I：進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)進(jìn)展性腎病無(wú)DM尿蛋白尿蛋白

39、/肌酐的改變肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033對(duì)尿蛋白排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少，瑞舒伐他汀40mg無(wú)顯著變化2010年年6月月 第第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 http:/ PLANET I：進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)進(jìn)展性腎病無(wú)DMeGFR改變改變 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg對(duì)腎功能的

40、影響：立普妥40/80mg組不顯著影響腎功能，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 立普妥立普妥(IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺磺酰胺基團(tuán)基團(tuán) 分子結(jié)構(gòu)中的分子結(jié)構(gòu)中的磺酰胺基團(tuán)磺酰胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān) 瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，可能導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，可能導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙不同他汀對(duì)腎臟影響的差異機(jī)制不清

41、進(jìn)行腎功能分析的患者群進(jìn)行腎功能分析的患者群n 只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測(cè)至少檢測(cè)1次血清肌酐）的患者才能入選次血清肌酐）的患者才能入選n 針對(duì)血肌酐無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)血肌酐無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)n 腎病綜合征患者除外腎病綜合征患者除外立普妥立普妥10 mg立普妥立普妥10 mg (n=4829) 1505 名基線名基線CKD患者患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2) 3324 名基線名基線eGFR正常患者正?；颊?(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)雙盲期雙盲期 n=10,001腎功能數(shù)據(jù)完整患者腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656*

42、包括腎功能正常和輕微受損（包括腎功能正常和輕微受損（2期）的患者期）的患者立普妥立普妥80 mg (n=4827) 1602名基線名基線CKD 患者患者 (eGFR 60 mL/min/1.73 m2) 3225名基線名基線eGFR 正?；颊哒；颊?(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)基線基線Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 開放導(dǎo)入期開放導(dǎo)入期n=15,464 篩選和洗脫期篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組：大規(guī)模人群中評(píng)價(jià)立普妥對(duì)腎功能的影響 MDRD評(píng)估法評(píng)估法 (mL/min

43、/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評(píng)估公式評(píng)估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468與基線相比的變化與基線相比的變化立普妥立普妥10 mg (n=3977)立普妥立普妥80 mg (n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：立普妥改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊 如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量 盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的他汀，如立普妥盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的他汀，如立普妥CHD患者應(yīng)關(guān)注腎功能選擇對(duì)腎臟有保護(hù)作用的他汀CHD患者常常存在腎功能不全患者常常存在腎功能不全(CKD) TNT研究中，研究中，CHD合并合并CKD的患者高達(dá)的患者高達(dá)31% ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達(dá)術(shù)后患者腎功能不全發(fā)