有關(guān)蛋白多肽類藥物及其微囊化的研究進(jìn)展

1、有關(guān)蛋白多肽類藥物及其微囊化的研究進(jìn)展隨著近年來醫(yī)藥事業(yè)的開展，使大規(guī)模消費(fèi)多肽、蛋白質(zhì)類藥物成為可能。這類藥物的有效性和生物相容性，使其在預(yù)防與治療疾病上起著越來越重要的作用。與傳統(tǒng)的合成化學(xué)藥物相比較，多肽、蛋白質(zhì)類藥物具有在體內(nèi)作用明確、藥理作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，且在近些年的研究中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)主要以多肽的形式被吸收，因此許多研究者采用酶解工藝將大分子水解為小分子的多肽，進(jìn)步了其消化吸收性的同時(shí)也制備了一些具有生理活性的小分子多肽。但是，大多數(shù)蛋白多肽類藥物容易被生物酶降解，而且生物穩(wěn)定性差，口服給藥的生物利用低，使其應(yīng)用受到限制，影響了這類藥物的治療潛力和臨床應(yīng)用。蛋白多肽類藥物主要有

2、凍干粉針及溶液型注射劑兩種劑型，該類藥物具有半衰期短，需要長時(shí)間給藥的缺點(diǎn)。經(jīng)研究說明微囊法可以改善這一缺點(diǎn)，使其給藥途徑多樣化，可以口服給藥、注射給藥、鼻腔給藥、肺部給藥等。近些年來，微囊法已被廣泛地應(yīng)用于蛋白多肽類藥物制劑的消費(fèi)中，并獲得了較好的應(yīng)用成果，使其藥物開發(fā)前景更加廣闊。1 對(duì)蛋白多肽類藥物的認(rèn)識(shí)首先對(duì)蛋白多肽類藥物進(jìn)展微囊制劑，應(yīng)理解蛋白多肽類藥物的概念及特點(diǎn)。1.1 蛋白多肽類藥物的概念 蛋白多肽類藥物為生物大分子藥物，其具有影響和調(diào)節(jié)機(jī)體生理、生化及病理過程的功能。其主要采用現(xiàn)代生物技術(shù)，利用某些動(dòng)、植物及微生物消費(fèi)，或者運(yùn)用 DNA 重組技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)進(jìn)展消費(fèi)。此類

3、藥物對(duì)維持機(jī)體的正常功能有重要作用。多肽是由氨基酸經(jīng)肽鍵連接所形成的一類化合物，且大分子蛋白質(zhì)水解也能生成多肽。1.2 蛋白多肽類藥物分類1)蛋白多肽類藥物;2)氨基酸及其衍生物類藥物;3)酶和輔酶類藥物;4)核酸及其降解物、衍生物類藥物;5)糖、脂類藥物;6)細(xì)胞生長因子;7)生物制品類藥物，以上這些均屬于蛋白質(zhì)、多肽類藥物。1.3 蛋白多肽類藥物的特點(diǎn) 1)構(gòu)造特點(diǎn)：蛋白多肽類藥物是以天然氨基酸為根本構(gòu)造單元的生物大分子。2)理化特點(diǎn)：此類藥物蛋白質(zhì)可以看成高分子量的多肽，它的分子量在幾千到幾十萬之間，分子半徑在1nm100nm之間，不能透過半透膜。它也是一種兩性電解質(zhì)，具有親水性質(zhì)，還具

4、有紫外吸收和旋光性等物理性質(zhì)。3)生理特點(diǎn)：蛋白多肽類藥物在體內(nèi)主要依靠蛋白多肽酶進(jìn)展代謝。此類藥物具有性質(zhì)不穩(wěn)定，會(huì)在體內(nèi)外環(huán)境中受到多種復(fù)雜的化學(xué)降解以及物理變化的影響而失活，分子量大透膜才能差，非注射給藥途徑的生物利用度低等缺點(diǎn)。但可以利用化學(xué)修飾、參加吸收促進(jìn)劑、應(yīng)用微粒和納米給藥系統(tǒng)、口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等方法來進(jìn)步多肽的生物膜透過性及抗蛋白酶降解的才能。據(jù)研究說明，蛋白多肽類藥物具有藥理活性高、特異性高、可溶性強(qiáng)、療效穩(wěn)定、用量少、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。2 蛋白多肽類藥物微囊化研究2.1 微囊的概念 微囊是指采用天然或者合成的高分子材料將固體或液體藥物包封形成微小囊狀的粒子。直徑一般為

5、1m5 000m。微囊具有改善口感、延長藥物的作用時(shí)間、增加藥物的穩(wěn)定性、減少胃刺激性、固化液態(tài)藥物以防藥物損失、便于存用、易制成緩控釋制劑、靶向制劑和進(jìn)步生物利用度等特點(diǎn)。將藥物微囊化后，可根據(jù)不同需要制成不同劑型。2.2 微囊的研究現(xiàn)狀 由于微囊給藥系統(tǒng)在藥物傳遞、靶向、緩釋、控釋及進(jìn)步藥物生物利用度等方面具有的優(yōu)異性質(zhì)。所以，微囊技術(shù)作為一種高新科技手段，在近些年來不斷地成熟，在醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。隨著醫(yī)學(xué)的開展，研究人員已經(jīng)把很多藥物進(jìn)展了微囊化，成功研制出許多微囊制劑，一些產(chǎn)品已經(jīng)在臨床上獲得了良好的效果。2.3 蛋白多肽類藥物微囊制劑的特點(diǎn) 目前，蛋白多肽類藥物微囊主

6、要給藥途徑可以分為二種：一種是普通注射給藥，包括混懸劑、溶液劑和無菌粉末;另一種是口服給藥，即緩釋、控釋微囊制劑和植入劑。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)多肽類藥物穩(wěn)定性差，某些純化后的藥物使用普通注射劑型，其活性只能保持幾天或幾個(gè)小時(shí)，假設(shè)需長期給藥那么應(yīng)使用緩釋、控釋微囊制劑。而緩釋、控釋微囊制劑除可延長生物活性外，還具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：1)進(jìn)步藥物穩(wěn)定性。適宜此類藥物微囊制劑的囊材，應(yīng)具有能將藥物與外界環(huán)境分隔開來，使藥物的穩(wěn)定性進(jìn)步，延長藥物有效期的作用特點(diǎn)。王侃等發(fā)現(xiàn)囊材應(yīng)具有生物相容性和生物可降解性的特征，并且降解后的酸性較低，如海藻酸鈉、聚乙二醇、殼聚糖、絲素等。周紹兵等10通過將PCL與PEG共聚制備

7、了一組具有兩親性的材料，并采用溶劑抽出法將人血清蛋白成功地包裹于該材料微囊中。2)防止藥物在體內(nèi)酶的作用下而失活。3)可以掩蓋藥物的不良?xì)馕兜取?.4 蛋白多肽類藥物微囊制劑制備方法 蛋白多肽類藥物微囊制劑的制備方法多種多樣，如復(fù)乳法-液中枯燥法、超臨界流體法、相別離法、噴霧枯燥法、低溫噴霧提取法等。噴霧枯燥法、相別離法和低溫噴霧提取法為目前較為常用的方法。1)液中枯燥法。液中枯燥法微囊的粒徑主要由溶劑蒸發(fā)前所形成乳滴的粒徑?jīng)Q定，也可通過控制溫度、攪拌速率、分散劑的種類和用量等因素來改變粒徑。本法所得微囊粒徑在50nm210nm之間。2)噴霧枯燥法。此法為物理機(jī)械制備法，原理就是利用該類設(shè)備，

8、將固態(tài)或液態(tài)的藥物在氣相中進(jìn)展微囊化。本法是將芯材散于熔融狀態(tài)下的囊材中，再噴射冷氣流，使其凝聚而成囊。本法所得微囊粒徑在8nm100nm 之間。3)相別離法。包括單凝聚法和復(fù)凝聚法等11。單凝聚法。單凝聚法是指在囊材溶液中參加凝聚劑使高分子囊材的溶解度下降，凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法。此法是指用兩種帶相反電荷的囊材物質(zhì)將芯材包埋在其中后，通過改變外界環(huán)境體系的pH 值、溫度或水溶液濃度等條件，使兩種囊材互相作用形成一種復(fù)合物，通過降低其溶解度，使其凝聚析出制成微膠囊。4)低溫噴霧提取法。此法亦為物理機(jī)械制備法，其原理分為分散、乳濁液(混懸液)超聲霧化、深凍條件下介質(zhì)萃取成囊、固液別離4個(gè)步驟。

9、即將蛋白質(zhì)和聚合物的溶液超聲分散后，經(jīng)超聲霧化噴至氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-80乙醇中萃取，微球析出，經(jīng)真空過濾，枯燥的成品。有學(xué)者將此法與復(fù)乳法-液中枯燥法進(jìn)展比較，其結(jié)果說明前者具有藥物包封率高、突釋效應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。2.5 蛋白多肽類藥物微囊制劑的近期研究進(jìn)展 章佳佳等對(duì)多肽類藥物在體內(nèi)的代謝和平安評(píng)價(jià)做了研究。代菲等分別對(duì)蛋白多肽類藥物的不良反響報(bào)告信號(hào)和藥物的長效性進(jìn)展了討論研究。2021年，白海嬌等對(duì)多肽微囊制劑的釋放度進(jìn)展了研究，得出粒徑及粒徑分布、包封率等參數(shù)會(huì)影響釋放速率，進(jìn)而影響生物利用度的結(jié)論。林文貞等對(duì)不同比例的聚乙二醇和聚已內(nèi)酯對(duì)牛血清蛋白(BSA)載藥微囊粒徑、包封率及外表形態(tài)的影響進(jìn)展了研究。張均金采用復(fù)凝聚法制備出5-FU-絲素蛋白-殼聚糖微囊，驗(yàn)證其具有較好的緩釋效果，并發(fā)現(xiàn)復(fù)凝聚法所制備的微囊比單凝聚法制備的不含絲素蛋白的微囊緩釋效果更加顯著。程波等利用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備出了促卵泡激素和干細(xì)胞因子緩釋微球并對(duì)其體內(nèi)外釋放率進(jìn)展了研究。目前，蛋白多肽類藥物以及其微囊化技術(shù)的研究已獲