有關CTD格式國內申報的一些問題解答與指導原則匯總

1、CTD格式國內申報的一些問題與解答匯總目前提交的CTDCTD格式資料是否只是相當于原來藥學部分的7-157-15號資料，其余部分是否仍按原格式撰寫？回答：是的，目前僅藥學部分研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余部分包括藥品注冊管理辦法附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。CTD格式藥學部分相當于藥品注冊管理辦法附件二規(guī)定的藥學研究資料的7-15號資料。部分是否還單獨撰寫7 7號資料？采用CTD格式申報，藥學部分資料應按照國家食品藥品監(jiān)督管理局2010年9月25日發(fā)布的“關于按關于按CTDCTD格式撰寫化學藥品注冊申報格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通

2、知資料有關事項的通知”（國食藥監(jiān)注2010387號）附件要求撰寫，不需要單獨撰寫藥品注冊管理辦法附件二規(guī)定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報主要研究信息匯總表”。CTDCTD格式是否須提交紙質資料？如需要，能否分冊撰寫裝訂？CTD格式申報資料以及主要研究信息匯總表均須提交紙質資料，可以視情況分冊裝訂。如需分冊，注意在申報資料封面上注明“第冊，共冊”。建議同一模塊項下內容不要分冊裝訂。主要研究信息匯總表需要電子提交，電子版內容應與紙質文件保持完全一致，目前的提交途徑與質量標準、說明書、包裝標簽和生產工藝的提交途徑相同。如果在申報臨床階段提交CTDCTD格式資料是否接受？在申報臨床階

3、段提交CTD格式資料可以接受。需要強調的是，無論選用CTD格式還是藥品注冊管理辦法附件二格式，需要提交的研究數(shù)據(jù)和信息要求是一致的，審評中掌握的尺度和標準也是一致的。申報資料所附圖譜是集中放在一起，還是按各部分分別附？建議圖譜分別附在各部分資料后面，以方便審閱。CTDCTD格式資料是否需要分為公開和保密部分？ CTD是一種格式文件，用于指導申報資料的撰寫和提交。目前申報資料僅供監(jiān)管機構使用，不區(qū)分公開和保密部分。對于公開和保密部分的區(qū)分和管理將由另外的管理制度例如原輔料備案制度（DMF）界定。CTDCTD格式資料須提交電子版，圖譜的電子版是否也需提交？現(xiàn)階段只要求提供主要研究信息匯總表的電子版

4、，申報資料正文及圖譜的電子版暫時無需提交。CTDCTD格式要求不能改變項目的編號，但是在相應的試驗過程中可能會涉及到不同的內容，能否在相應的項目編號下再進行二級編號？ CTD格式規(guī)定的各個模塊，其編號和順序不能改變。 在各個模塊項下填寫研究數(shù)據(jù)時，申請人為清晰地呈現(xiàn)研究結果可根據(jù)情況自行在現(xiàn)有編號下再進行二級編號，需要注意編號一定要清晰，同時在目錄中進行明確標引，以方便查閱。特性鑒定中，對于小于鑒定限度的雜質是否也需要提供詳細的結構確證資料？不影響終產品質量的起始原料中的雜質是否需要確證其結構？中間體雜質是否要確證其結構？通常低于鑒定限度的雜質無需提供結構確證研究資料，如為基因毒性雜質或潛在基

5、因毒性雜質需明確結構。如果起始原料中的雜質未帶入終產品中，不影響終產品的質量，一般不需要對雜質進行結構確證。中間體雜質如果對終產品質量無影響，一般也不需要確證其結構。如果我們設計的合成工藝所得到產品的晶型為制劑所需要的，而且生產工藝能夠穩(wěn)定地得到該晶型（通過驗證確認）；那么該產品的其他晶型是否都要研究，或只需列舉其他晶型的指標方法及性質？首先應明確晶型研究的目的，對于創(chuàng)新藥，晶型研究的目的是為了篩選性質穩(wěn)定、生物利用度相對較高的晶型；對于仿制藥，晶型研究的目的是為了獲得與已上 市原研廠產品一致的晶型，或盡管晶型不同，但穩(wěn)定性、生物利用度等與原研廠晶型沒有差別。對于上述問題，如果是創(chuàng)新藥，則應對

6、晶型做比較全面的研究；如果 是仿制藥，所得到的晶型確為制劑所需要的，商業(yè)化生產時也可穩(wěn)定地得到該晶型，并且在原料藥放置和制劑生產及貯存過程中晶型不會發(fā)生改變，則無需對其他晶 型做進一步的研究。工藝開發(fā)及工藝驗證中的關鍵工藝參數(shù)范圍的上下限是否均需要驗證？一般參數(shù)呢？若必須驗證，可否采取最高點、中間點、最低點驗證的要求？對于關鍵工藝參數(shù)的范圍，一般是根據(jù)前期研究（小試、中試）的結果，并根據(jù)大生產的經驗制定。如果參數(shù)范圍的邊界挑戰(zhàn)性試驗在前期研究階段已經完成， 在工藝驗證時一般不再進行最高點和最低點的挑戰(zhàn)性研究。對于一般工藝參數(shù)，如果經過研究證明參數(shù)的變化與生產規(guī)模無關，則在放大生產時可直接放大。

7、對于CTDCTD格式申報資料中的生產規(guī)模批處方，生產規(guī)模是固定的，還是可以書寫為一定批量范圍？CTD格式申報資料3.2.P.3.2 批處方是以表格的方式列出生產規(guī)模產品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標準。3.2.P.3.3中“擬定的大生產規(guī)?！笔侵干虡I(yè)化生產的最大規(guī)模，需要在3.2.P.3.2中提供其批處方對于其他代表性的商業(yè)化生產規(guī)模（低于商業(yè)化生產的最大規(guī)模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批處方。例如對于普通片劑，注冊批生產規(guī)模為10萬片，擬定商業(yè)化生產的最大規(guī)模為50萬片，其他代表性的商業(yè)化生產規(guī)模還包括20萬片，則可以分別以表格的方式列出50萬片、20萬片的批處方。臨床

8、研究批可以是中試放大批嗎？注冊批可以是中試放大批嗎（采用操作原理一致的生產設備）？工藝驗證批可以作為穩(wěn)定性試驗批嗎？中試放大批是指在中試車間模擬工業(yè)化生產所用的工藝及流程，采用操作原理一致的生產設備，且批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一的條件下所進行的放大研究批次，中試放大批可以用作穩(wěn)定性研究和臨床研究。工藝驗證批是指為考察工藝的大生產重現(xiàn)性與可行性，在生產線上所進行的工藝研究批次，工藝驗證批可以作為穩(wěn)定性試驗批。臨床研究（生物等效性研究）批樣品的生產批量應不低于工業(yè)化生產最大規(guī)模的十分之一。由于該批次的生產信息和質量信息是評價藥品質量可控性的重要支持性數(shù)據(jù)，在申報資料中應注意提供該批次的批生

9、產紀錄、檢驗報告等。根據(jù)3.2.S.4.43.2.S.4.4批檢驗報告要求：除提供批檢驗報告外，還需提供各個批次檢測結果的數(shù)據(jù)匯總，請問還要提供這些數(shù)據(jù)相對應的圖譜嗎？對這些批次樣品的批產量有何要求？數(shù)據(jù)匯總包含了該藥品研發(fā)過程中不同階段、不同規(guī)模、不同用途（例如驗證、穩(wěn)定性、臨床等）樣品的質量信息，有助于了解產品質量的整體情況。數(shù)據(jù)匯總不同于批檢驗報告，是各批次產品重要質量指標檢測結果的匯總，可不附相對應的色譜圖，但應妥善保存，以備核查。質量標準列表中“方法”項要求“列明方法的編號”，“編號”指哪里的編號？是指中國藥典附錄的編號嗎？此處的編號是指企業(yè)根據(jù)自身的文件管理規(guī)定自行進行的編號，以利

10、于技術管理及檢索、使用，與中國藥典附錄的編號不一定是一回事，除非企業(yè)用的方法即為中國藥典附錄的方法。CTDCTD格式資料撰寫要求對所附圖譜前面建立交叉索引表，請問是建立總的圖譜索引還是按項目編號建立圖譜索引？需要提交電子掃描版圖譜嗎？為便于查閱，建議對每項申報資料（按主干項目編號，如3.2.S.2 生產信息、3.2.S.3 特性鑒定、3.2.S.4 原料藥的質量控制、3.2.S.5 對照品、3.2.S.6 包裝材料和容器、3.2.S.7 穩(wěn)定性）所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內容?，F(xiàn)階段不需要提交電子掃描版圖譜。ICHICH文件要求，申報制劑時，模塊3

11、 3中會同時提交原料藥的相關資料，即3.2.S3.2.S部分，國內申報制劑時，是否也需提交該部分內容？按目前法規(guī)，國內申報制劑時，如使用已批準上市的原料藥，一般情況下不需提交原料藥部分詳細信息，相關內容是以提交證明性文件體現(xiàn)的。3.2.P.4部分需要提供原料藥的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準，提供原料藥生產商的檢驗報告以及制劑生產商對所用原料藥的檢驗報告。如何理解放行標準和貨架期標準，二者之間有何聯(lián)系？在制定標準時應如何把握標準的限度范圍？貨架期標準 用于藥品從放行到效期末的質量控制，等同于目前的注冊標準，其目的是要確保產品在有效期內質量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考慮放行標

12、準是企業(yè)對生產產品放行時所執(zhí)行的標準，其目的是為藥品放行后質量能夠符合貨架期標準增加一定的保險系數(shù)，其制定主要是基于多批工藝穩(wěn)定后產品的質量檢驗 數(shù)據(jù)及長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。二者的適用目的不同，故標準的項目及限度也會有不同，例如雜質的限度，考慮到放置過程中產品的雜質含量會有所增加，放行標準通 常比貨架期標準要嚴格。CTDCTD資料中的相關表格是否可根據(jù)需要自行設計或增加表格？CTD資料中的相關表格可以根據(jù)需要適當調整，必要時，也可自行設計，但要注意推薦表格中的相關信息一定要在自行設計的表格中得到體現(xiàn)。工藝描述存在的問題按照CTD匯總表的要求，應按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應

13、物料的投料量及各步收率范圍。存在的問題：工藝描述要么過細，要么過于簡略，信息匯總表中的工藝描述應繁簡適度，篇幅不要過長，要以最精煉的語言來說明，主要內容：投料量、主要反應條件、反應進程和反應操作。以上兩部分在匯總表中可結合在一起，先列反應方程式，再進行詳細的工藝描述。生產設備存在的問題按照CTD匯總表的要求，應提供主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)，有的申報單位在信息匯總表中只是標明信息來源的申報資料編號和頁碼，沒有具體的內容，應以表格形式將主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)列出。2.3.S.2.32.3.S.2.3物料控制存在的問題 物料控制物料控制按照要求應提供：生產用起始物料和重要物料的質量控制

14、信息（包括來源/生產商信息、質量標準等）。存在的問題：起始物料的標準描述過于簡單，依據(jù)不充分。申報單位通常是簡單的提供一個表，將標準、供應商等列出，沒有更進一步的信息。建議格式：品名： 來源：供應商： 生產商：工藝：列出反應式，明確所用的溶劑、試劑、催化劑等。質量標準：列出主要項目的方法，對重要項目（如：異構體、特殊雜質）應明確的限度依據(jù)。建 議對于工藝中使用的一般的試劑或原料，可以通過列表明確來源、執(zhí)行標準和供應商等信息，但是對終產品質量影響較大的起始原料，由于其質量對原料藥的制備工 藝有較大的影響，特別是起始原料結構較復雜，或合成路線較短時更會產生重要影響，對起始原料的質量進行控制是原料藥

15、質量控制體系的重要組成部分，因此，對 于重要的起始原料，應將其來源（生產單位）、制備工藝（應明確主要中間體、所用的溶劑、催化劑等）、質量標準（必要的話應明確標準依據(jù)）另行單獨列出，作 為重點評價內容之一。 工藝驗證和評價存在的主要問題在工藝匯總表中只是簡單將工藝驗證方案編號和工藝驗證報告編號，沒有實質內容。工藝匯總表中除以上內容外，還應簡要介紹工藝驗證報告/方案的主要內容，包括工藝驗證的時間、具體的生產線及地點、批次、規(guī)模、明確關鍵步驟、對哪些關鍵工藝參數(shù)進行了驗證及驗證結果等必要的信息。這些資料雖然會在申報資料中有較詳細的描述，但是在匯總表中對以上內容進行概括和提煉，實質上也是工藝驗證進行全面的總結和評價。建議格式： XX工藝驗證方案編號：XX，版本號：XX； XX工藝驗證報告編號：XX，版本號：XX；工藝驗證的時間：2010年10月11日至11月5日。在X廠X車間，批號：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。關