三四四環(huán)素類抗生素六氨基糖苷類抗生素生產(chǎn)VIP

1、1 1第四章 抗生素類藥物的生產(chǎn)p第一節(jié)第一節(jié) 抗生素類藥物概述抗生素類藥物概述p第二節(jié)第二節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素的生產(chǎn)內(nèi)酰胺抗生素的生產(chǎn)p第三節(jié)第三節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)p第四節(jié)第四節(jié) 四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)p第五節(jié)第五節(jié) 氨基糖苷類抗生素的生產(chǎn)氨基糖苷類抗生素的生產(chǎn) 2 2第四節(jié)第四節(jié) 四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)一、四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)及特性一、四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)及特性二、四環(huán)素類抗生素的理化特性二、四環(huán)素類抗生素的理化特性三、四環(huán)素的發(fā)酵生產(chǎn)三、四環(huán)素的發(fā)酵生產(chǎn)四、四環(huán)素的提取和精制四、四環(huán)素的提取和精制3 31、結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)n四環(huán)素

2、類抗生素是四環(huán)素類抗生素是放線菌放線菌產(chǎn)生的產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括一類廣譜抗生素，包括金霉素金霉素、土霉素土霉素、四環(huán)素四環(huán)素及半合成四環(huán)素及半合成四環(huán)素類抗生素。類抗生素。n具有十二氫化并四苯基本結(jié)構(gòu)。具有十二氫化并四苯基本結(jié)構(gòu)。該類藥物有共同的該類藥物有共同的A、B、C、D四個(gè)環(huán)的母核，僅在四個(gè)環(huán)的母核，僅在5、6、7位位上有不同的取代基。上有不同的取代基。4 42、分類、分類天然類天然類金霉素、土霉素、四環(huán)素、地美環(huán)金霉素、土霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素（去甲金霉素）素（去甲金霉素） 半合成類半合成類多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素等多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素等5 53、抗菌譜及藥理特點(diǎn)、抗

3、菌譜及藥理特點(diǎn)n廣譜，細(xì)菌（除銅綠假單胞菌），螺旋體、支廣譜，細(xì)菌（除銅綠假單胞菌），螺旋體、支原體、立克次體、衣原體。原體、立克次體、衣原體。n抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、作用較弱（不及青霉素類或鏈抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、作用較弱（不及青霉素類或鏈霉素類）。霉素類）。n耐藥較嚴(yán)重耐藥較嚴(yán)重n急性毒性很低急性毒性很低n副作用多副作用多6 64、作用機(jī)制、作用機(jī)制n四環(huán)素能夠與四環(huán)素能夠與原核細(xì)胞原核細(xì)胞中的中的16S rRNA （30S 核糖體的組核糖體的組成部分）結(jié)合，從而阻礙了氨酰成部分）結(jié)合，從而阻礙了氨酰tRNA與與16S rRNA的結(jié)合，的結(jié)合，使得由使得由mRNA到蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程無(wú)法進(jìn)行。到蛋白質(zhì)的翻譯

4、過(guò)程無(wú)法進(jìn)行。n四環(huán)素對(duì)四環(huán)素對(duì)真核細(xì)胞真核細(xì)胞有一定毒性，一般認(rèn)為是四環(huán)素干擾了有一定毒性，一般認(rèn)為是四環(huán)素干擾了真核細(xì)胞中線粒體真核細(xì)胞中線粒體30S 核糖體核糖體的功能。的功能。7 7二、四環(huán)素類抗生素的理化特性二、四環(huán)素類抗生素的理化特性1、黃色結(jié)晶粉末、味苦。、黃色結(jié)晶粉末、味苦。2、兩性化合物、兩性化合物3、溶解性、溶解性n等電點(diǎn)等電點(diǎn)pH=5.4（在等電點(diǎn)時(shí)，四環(huán)素呈游離堿的形式，（在等電點(diǎn)時(shí)，四環(huán)素呈游離堿的形式，溶解度最?。Ｈ芙舛茸钚。?。n在在pH=4.57.2，四環(huán)類抗生素難溶于水。，四環(huán)類抗生素難溶于水。n不易溶于水，其鹽水溶性也差，故不易配制成注射液。不易溶于水，其鹽

5、水溶性也差，故不易配制成注射液。n能與各種酸、堿形成鹽，鹽酸鹽最重要。（四環(huán)素、金霉能與各種酸、堿形成鹽，鹽酸鹽最重要。（四環(huán)素、金霉素的理論效價(jià)以鹽酸鹽為標(biāo)準(zhǔn)，土霉素以游離堿為標(biāo)準(zhǔn)，素的理論效價(jià)以鹽酸鹽為標(biāo)準(zhǔn)，土霉素以游離堿為標(biāo)準(zhǔn)，1 mg = 1000 U）8 84、能形成螯合物與復(fù)合物、能形成螯合物與復(fù)合物（1）在堿性的溶液中，與金屬離子形成螯合物沉淀，如：）在堿性的溶液中，與金屬離子形成螯合物沉淀，如：鈣、鎂、鋇離子（吸收受乳制品及二、三價(jià)陽(yáng)離子影鈣、鎂、鋇離子（吸收受乳制品及二、三價(jià)陽(yáng)離子影響響配伍禁忌）。配伍禁忌）。（2）與其他物質(zhì)形成復(fù)合物沉淀，如：長(zhǎng)烴鏈的季銨堿、）與其他物質(zhì)形

6、成復(fù)合物沉淀，如：長(zhǎng)烴鏈的季銨堿、尿素、氯化鈣等尿素、氯化鈣等n復(fù)合物不溶于水；溶于有機(jī)溶劑，分離成四環(huán)素和尿素。復(fù)合物不溶于水；溶于有機(jī)溶劑，分離成四環(huán)素和尿素。9 95、穩(wěn)定性、穩(wěn)定性n四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。n但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性（密閉、定，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性（密閉、防潮、避光保存）。防潮、避光保存）。1010三、四環(huán)素的發(fā)酵生產(chǎn)三、四環(huán)素的發(fā)酵生產(chǎn)（一）孢子制備（一）孢子制備1、生產(chǎn)菌種、生產(chǎn)菌種金色鏈霉菌金色鏈霉菌n金色鏈霉菌（金色鏈霉菌（Streptom

7、yces aureofaciens）n生綠鏈霉菌（生綠鏈霉菌（Sviridifaciens）、佐山鏈霉菌）、佐山鏈霉菌（Ssayamaensis）等也能產(chǎn)生四環(huán)素。等也能產(chǎn)生四環(huán)素。11112、控制要點(diǎn)、控制要點(diǎn)（1）進(jìn)行簡(jiǎn)單的自然分離，）進(jìn)行簡(jiǎn)單的自然分離，（2）節(jié)約砂土管的用量。）節(jié)約砂土管的用量。n麩皮瓊脂斜面，麩皮瓊脂斜面，36，45d1212（二）種子制備（二）種子制備n3032，2427h1313（三）發(fā)酵生產(chǎn)（三）發(fā)酵生產(chǎn)1、培養(yǎng)基、培養(yǎng)基（1）碳源）碳源n 常用：淀粉（玉米淀粉、燕麥粉、土豆粉）、可溶性淀粉、常用：淀粉（玉米淀粉、燕麥粉、土豆粉）、可溶性淀粉、葡萄糖、糖蜜、油脂

8、。葡萄糖、糖蜜、油脂。p控制：玉米淀粉酶解液?？刂疲河衩椎矸勖附庖?。（2）氮源）氮源n 常用：花生餅粉、黃豆餅粉、棉籽餅粉、常用：花生餅粉、黃豆餅粉、棉籽餅粉、(NH4)2SO4、氨水、尿素等，很少用價(jià)格昂貴的蛋白胨。氨水、尿素等，很少用價(jià)格昂貴的蛋白胨。影響因素：影響因素：n 氨基酸氨基酸能刺激金色鏈霉菌生產(chǎn)四環(huán)素或金霉素；能刺激金色鏈霉菌生產(chǎn)四環(huán)素或金霉素；n 過(guò)量的氮源抑制四環(huán)素的合成。過(guò)量的氮源抑制四環(huán)素的合成。p控制：氨基酸濃度控制：氨基酸濃度100200mg/L。1414（3）抑氯劑）抑氯劑n影響因素：阻止金霉素的合成，促進(jìn)四環(huán)素的合影響因素：阻止金霉素的合成，促進(jìn)四環(huán)素的合成，但

9、濃度較大時(shí)對(duì)產(chǎn)生菌有毒性。成，但濃度較大時(shí)對(duì)產(chǎn)生菌有毒性?？刂疲阂致葎┡c控制：抑氯劑與NaBr并用；抑氯劑加到種子罐。并用；抑氯劑加到種子罐。金色鏈霉菌金色鏈霉菌1515（4）無(wú)機(jī)鹽）無(wú)機(jī)鹽影響因素：影響因素：n磷酸鹽對(duì)菌體生長(zhǎng)和抗生素的合成有很大影響；磷酸鹽對(duì)菌體生長(zhǎng)和抗生素的合成有很大影響；n鎂鹽、鈣鹽促進(jìn)四環(huán)素生物合成；鎂鹽、鈣鹽促進(jìn)四環(huán)素生物合成；n鐵離子及其他無(wú)機(jī)離子，抑制四環(huán)素的生物合成。鐵離子及其他無(wú)機(jī)離子，抑制四環(huán)素的生物合成?？刂疲簾o(wú)機(jī)磷含量控制：無(wú)機(jī)磷含量110120mg/ml；控制鐵離子及其；控制鐵離子及其他無(wú)機(jī)離子濃度，加他無(wú)機(jī)離子濃度，加CaCO3。16162、發(fā)酵條

10、件、發(fā)酵條件（1）培養(yǎng)溫度）培養(yǎng)溫度n前期溫度高有利于菌絲繁殖，前期溫度高有利于菌絲繁殖，n中后期降溫是為了減緩產(chǎn)生菌的代謝速度，使菌中后期降溫是為了減緩產(chǎn)生菌的代謝速度，使菌絲自溶期延遲。絲自溶期延遲?？刂疲鹤儨乜刂瓶刂疲鹤儨乜刂?1-30-29（2）溶氧）溶氧n菌種對(duì)溶氧極為敏感。菌種對(duì)溶氧極為敏感。1717（3）補(bǔ)料）補(bǔ)料C、N源源pH值值n金色鏈霉菌生長(zhǎng)，最適金色鏈霉菌生長(zhǎng)，最適pH值值6.06.8n合成四環(huán)素，最適合成四環(huán)素，最適pH值值5.86.0控制：發(fā)酵不同階段，加入葡萄糖或淀粉和氨水控制所需控制：發(fā)酵不同階段，加入葡萄糖或淀粉和氨水控制所需pH值。值。消泡劑消泡劑n影響因素：

11、油中酸價(jià)和過(guò)氧化物過(guò)多，影響四環(huán)素生物合影響因素：油中酸價(jià)和過(guò)氧化物過(guò)多，影響四環(huán)素生物合成。成。n控制：油的質(zhì)量控制：油的質(zhì)量（4）發(fā)酵時(shí)間：）發(fā)酵時(shí)間：通常為通常為8d。1818四、四環(huán)素的提取和精制四、四環(huán)素的提取和精制發(fā)酵液發(fā)酵液濾液濾液加草酸及黃血酸鹽、硼砂等，調(diào)加草酸及黃血酸鹽、硼砂等，調(diào)節(jié)節(jié)pH到到1.61.9；過(guò)濾；過(guò)濾酸化酸化沉淀沉淀加氨水和氯化鈣，調(diào)節(jié)加氨水和氯化鈣，調(diào)節(jié)pH到到9，沉淀；過(guò)濾沉淀；過(guò)濾清液清液加草酸，復(fù)合物解離，四環(huán)素溶加草酸，復(fù)合物解離，四環(huán)素溶解，草酸鈣沉淀；過(guò)濾解，草酸鈣沉淀；過(guò)濾沉淀沉淀溶解溶解四環(huán)素粗品四環(huán)素粗品加酸，調(diào)節(jié)加酸，調(diào)節(jié)pH到到4.6

12、4.8，沉淀；，沉淀；過(guò)濾過(guò)濾沉淀沉淀四環(huán)素成品四環(huán)素成品純化純化調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH到到1.61.9，尿素復(fù)合物沉，尿素復(fù)合物沉淀；過(guò)濾，丁醇萃取，結(jié)晶淀；過(guò)濾，丁醇萃取，結(jié)晶1919（一）發(fā)酵液的預(yù)處理（一）發(fā)酵液的預(yù)處理1、原理、原理（1）在）在pH=4.57.2，四環(huán)類抗生素難溶于水，四環(huán)類抗生素難溶于水，小于小于4大于大于8易溶于水。易溶于水。（2）黃血鹽、硫酸鋅和硼砂，能除去發(fā)酵液中）黃血鹽、硫酸鋅和硼砂，能除去發(fā)酵液中的鐵離子、蛋白質(zhì)和其它多種離子色素。的鐵離子、蛋白質(zhì)和其它多種離子色素。20202、方法、方法（1）酸化）酸化n加草酸使發(fā)酵液酸化到加草酸使發(fā)酵液酸化到pH=1.61.9，

13、四環(huán)素，四環(huán)素轉(zhuǎn)入液體中。在轉(zhuǎn)入液體中。在低溫、短時(shí)低溫、短時(shí)進(jìn)行。進(jìn)行。n（能去除鈣離子，析出的草酸鈣能促使蛋白質(zhì)（能去除鈣離子，析出的草酸鈣能促使蛋白質(zhì)凝固，提高過(guò)濾速度。草酸價(jià)格較貴和加速四凝固，提高過(guò)濾速度。草酸價(jià)格較貴和加速四環(huán)素的差向化。）環(huán)素的差向化。） （2）加純化劑（黃血鹽、硫酸鋅和硼砂）加純化劑（黃血鹽、硫酸鋅和硼砂）2121（二）四環(huán)素的提取（二）四環(huán)素的提取1、沉淀提取法、沉淀提取法（1）原理：）原理：四環(huán)素四環(huán)素+氯化鈣氯化鈣四環(huán)素鈣鹽四環(huán)素鈣鹽在在pH=4.57.2，四環(huán)類抗生素難溶于水。，四環(huán)類抗生素難溶于水。（2）方法：）方法： 濾液濾液pH=9.0四環(huán)素鈣鹽四

14、環(huán)素鈣鹽濾液濾液pH4.64.8四環(huán)素粗堿四環(huán)素粗堿2222（二）四環(huán)素的提?。ǘ┧沫h(huán)素的提取2、溶劑萃取法、溶劑萃取法（1）原理：）原理： 四環(huán)素四環(huán)素+季銨堿季銨堿復(fù)合物沉淀復(fù)合物沉淀n不溶于水；溶于有機(jī)溶劑不溶于水；溶于有機(jī)溶劑n在在pH=4.57.2，四環(huán)類抗生素難溶于水。，四環(huán)類抗生素難溶于水。（2）方法：）方法： 濾液濾液pH=9.0復(fù)合物沉淀復(fù)合物沉淀有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑水溶水溶液液pH4.8四環(huán)素粗堿四環(huán)素粗堿2323（三）四環(huán)素純化（三）四環(huán)素純化（1）原理：）原理：四環(huán)素四環(huán)素+尿素尿素pH=3.53.8，四環(huán)素，四環(huán)素-尿素尿素（有機(jī)溶劑）（有機(jī)溶劑） （水）（水）四環(huán)素四

15、環(huán)素+氯化鈣氯化鈣四環(huán)素鈣鹽復(fù)合物四環(huán)素鈣鹽復(fù)合物復(fù)合物不溶于水；溶于有機(jī)溶劑，分離成四環(huán)復(fù)合物不溶于水；溶于有機(jī)溶劑，分離成四環(huán)素和尿素。其鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中，隨溫度升高，素和尿素。其鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中，隨溫度升高，結(jié)晶速度增大。結(jié)晶速度增大。2424（2）四環(huán)素純化方法）四環(huán)素純化方法四環(huán)素四環(huán)素粗堿粗堿四環(huán)素四環(huán)素溶液溶液四環(huán)素尿素四環(huán)素尿素四環(huán)素堿四環(huán)素堿四環(huán)素鹽酸鹽四環(huán)素鹽酸鹽酸化，酸化，pH1.5尿素，尿素，pH3.5丁酯萃取丁酯萃取鹽酸鹽結(jié)晶鹽酸鹽結(jié)晶2525第四章 抗生素類藥物的生產(chǎn)p第一節(jié)第一節(jié) 抗生素類藥物概述抗生素類藥物概述p第二節(jié)第二節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素的生產(chǎn)內(nèi)酰胺抗生素

16、的生產(chǎn)p第三節(jié)第三節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)p第四節(jié)第四節(jié) 四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)四環(huán)素類抗生素的生產(chǎn)p第五節(jié)第五節(jié) 氨基糖苷類抗生素的生產(chǎn)氨基糖苷類抗生素的生產(chǎn) 2626第五節(jié)第五節(jié) 氨基糖苷類抗生素的生產(chǎn)氨基糖苷類抗生素的生產(chǎn)一、氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特性一、氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特性二、氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制二、氨基糖苷類抗生素的作用機(jī)制三、鏈霉素的理化特性三、鏈霉素的理化特性四、鏈霉素的生產(chǎn)四、鏈霉素的生產(chǎn)27271、結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)n氨基環(huán)醇、氨基糖、糖氨基環(huán)醇、氨基糖、糖n堿性基團(tuán)：氨基和堿性基團(tuán)堿性基團(tuán)：氨基和堿性基團(tuán)堿性化合物堿性化合物n含有羥基或氨基，有較好

17、的溶解性含有羥基或氨基，有較好的溶解性2828n2、分類及代表藥物、分類及代表藥物 根據(jù)生產(chǎn)方法：根據(jù)生產(chǎn)方法：根據(jù)來(lái)源：根據(jù)來(lái)源：鏈霉素、慶大霉素、鏈霉素、慶大霉素、等等卡那霉素、小諾米星卡那霉素、小諾米星2929n抗菌譜抗菌譜抗菌譜較廣，對(duì)需氧抗菌譜較廣，對(duì)需氧G的作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌的作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌無(wú)效；對(duì)無(wú)效；對(duì)G的作用較弱。的作用較弱。鏈霉素是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的鏈霉素是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了抗生素。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。結(jié)核病治療的新紀(jì)元。n作用機(jī)制作用機(jī)制它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)

18、結(jié)合，它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)的作用。殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)的作用。3030n藥理特點(diǎn)藥理特點(diǎn)易形成耐藥性，口服不吸收，有較強(qiáng)的腎毒性和耳神經(jīng)毒易形成耐藥性，口服不吸收，有較強(qiáng)的腎毒性和耳神經(jīng)毒性。性。n理化特性理化特性1、白色或微帶黃色的結(jié)晶或無(wú)定形粉末。、白色或微帶黃色的結(jié)晶或無(wú)定形粉末。2、堿性化合物、堿性化合物3、溶解性、溶解性鏈霉素與酸形成鹽，硫酸鹽最重要，易溶于水、難溶鏈霉素與酸形成鹽，硫酸鹽最重要，易溶于水、難溶于有機(jī)溶劑。（含有羥基或氨基，親水基團(tuán)）于有機(jī)

19、溶劑。（含有羥基或氨基，親水基團(tuán)）4、理論效價(jià)、理論效價(jià)鏈霉素的理論效價(jià)以鏈霉素或雙氫鏈霉素為標(biāo)準(zhǔn)，鏈霉素的理論效價(jià)以鏈霉素或雙氫鏈霉素為標(biāo)準(zhǔn)，1g（雙氫）鏈霉素（雙氫）鏈霉素=1U（雙氫）鏈霉素（雙氫）鏈霉素3131（一）菌種：（一）菌種：灰色鏈霉菌（灰色鏈霉菌（Streptomyces griseus）1943年美國(guó)年美國(guó) S.A.Waksman和他的博士生和他的博士生A.Schatz從鏈從鏈霉菌中析離得到鏈霉素。霉菌中析離得到鏈霉素?，F(xiàn)在使用的多是通過(guò)人工選育和純化的變種，生產(chǎn)能力現(xiàn)在使用的多是通過(guò)人工選育和純化的變種，生產(chǎn)能力大為提高。大為提高。3232（二）發(fā)酵生產(chǎn)（二）發(fā)酵生產(chǎn)1、

20、溫度：、溫度：26.528，29發(fā)酵單位下降。發(fā)酵單位下降。2、pH：菌絲生長(zhǎng)：菌絲生長(zhǎng)：6.57.0鏈霉素合成：鏈霉素合成：6.87.33、通氣量：、通氣量：好氧菌。臨界溶氧濃度：好氧菌。臨界溶氧濃度：105mol/ml4、磷酸鹽：、磷酸鹽：高濃度磷酸鹽加速葡糖利用，菌絲生長(zhǎng)快速，但抑制高濃度磷酸鹽加速葡糖利用，菌絲生長(zhǎng)快速，但抑制鏈霉素的生物合成。一般鏈霉素的生物合成。一般46.5465mg/ml3333（三）提取精制（三）提取精制離子交換法離子交換法一般流程：一般流程：發(fā)酵液發(fā)酵液濾液濾液草酸（草酸（pH3.0、7075），），釋放鏈霉素，沉淀蛋白，過(guò)濾釋放鏈霉素，沉淀蛋白，過(guò)濾飽和樹脂飽和樹脂羧酸型樹脂吸附羧酸型樹脂吸附（Amber liter IRC-50）洗脫液洗脫液7%硫酸洗脫硫酸洗脫精制液精制液高交聯(lián)氫型磺酸樹脂吸附，高交聯(lián)氫型磺酸樹脂吸附，解吸，濃縮解吸，濃縮鏈霉素成品鏈霉素成品活性炭脫色，減壓濃縮活性炭脫色，減壓濃縮3434思考題n四環(huán)素類和氨基糖苷類抗生素的特性。四環(huán)素類和氨基糖苷類抗生素的特性。n簡(jiǎn)述四環(huán)素的特性、提取和精制過(guò)程。簡(jiǎn)述四環(huán)素的特性、提取和精制過(guò)程。n簡(jiǎn)述鏈霉素的特性、提取和精制過(guò)程。簡(jiǎn)述鏈霉素的特性、提取和精制過(guò)程。3535四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素n