治療用生物制品技術(shù)評(píng)審原則ppt課件

1、生物制品非臨床評(píng)價(jià)主要思索 生物制品平安性擔(dān)憂的性質(zhì)和來(lái)源 受試物質(zhì)量要求 相關(guān)動(dòng)物種屬/模型的選擇 動(dòng)物數(shù)量/給藥劑量確定 免疫原性生物制品平安性擔(dān)憂的性質(zhì)和來(lái)源 藥理作用的放大或延伸 免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反響及過(guò)敏反響 雜質(zhì)或污染物所致的相關(guān)毒性平安性擔(dān)憂來(lái)源 生物制品本身生物制品本身 活性成分和產(chǎn)品相關(guān)蛋白活性成分和產(chǎn)品相關(guān)蛋白 雜質(zhì)雜質(zhì) 工藝相關(guān)工藝相關(guān) 產(chǎn)品相關(guān)產(chǎn)品相關(guān) 環(huán)境污染環(huán)境污染 *理化性質(zhì)和生物活性與產(chǎn)品本身類(lèi)似，可理化性質(zhì)和生物活性與產(chǎn)品本身類(lèi)似，可作為產(chǎn)品相關(guān)蛋白而不是雜質(zhì)來(lái)對(duì)待作為產(chǎn)品相關(guān)蛋白而不是雜質(zhì)來(lái)對(duì)待雜質(zhì)明細(xì)雜質(zhì)明細(xì) 工藝相關(guān)：宿主細(xì)胞蛋白、

2、工藝相關(guān)：宿主細(xì)胞蛋白、DNA，培育物，培育物誘導(dǎo)劑、抗生素或其他培育基成分等純誘導(dǎo)劑、抗生素或其他培育基成分等純 化等工藝產(chǎn)生的雜質(zhì)酶、化學(xué)試劑、無(wú)機(jī)化等工藝產(chǎn)生的雜質(zhì)酶、化學(xué)試劑、無(wú)機(jī)鹽、溶劑、載體、抗體等鹽、溶劑、載體、抗體等 產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)：產(chǎn)品肽鏈的截短或延伸方式、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)：產(chǎn)品肽鏈的截短或延伸方式、修飾方式去酰胺化、異構(gòu)體、二硫鍵錯(cuò)配、修飾方式去酰胺化、異構(gòu)體、二硫鍵錯(cuò)配、糖基化、磷酸化等、聚合體、多聚體等糖基化、磷酸化等、聚合體、多聚體等 環(huán)境污染雜質(zhì)：細(xì)菌內(nèi)毒素、能夠攜帶的病環(huán)境污染雜質(zhì)：細(xì)菌內(nèi)毒素、能夠攜帶的病毒和有害微生物等毒和有害微生物等 宿主細(xì)胞如細(xì)菌、酵母、昆蟲(chóng)、植

3、物和哺宿主細(xì)胞如細(xì)菌、酵母、昆蟲(chóng)、植物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞的污染乳動(dòng)物細(xì)胞的污染受試物質(zhì)量要求 雜質(zhì)處置：經(jīng)過(guò)純化過(guò)程去除質(zhì)控處理，不雜質(zhì)處置：經(jīng)過(guò)純化過(guò)程去除質(zhì)控處理，不是為其質(zhì)量控制建立一套非臨床的實(shí)驗(yàn)方案是為其質(zhì)量控制建立一套非臨床的實(shí)驗(yàn)方案 以下情況須證明與受試物可比性以下情況須證明與受試物可比性 1.采用新工藝采用新工藝 2.改良制備工藝改良制備工藝 3.產(chǎn)品及其處方出現(xiàn)艱苦改動(dòng)時(shí)，產(chǎn)品及其處方出現(xiàn)艱苦改動(dòng)時(shí)， 證明可比性證明可比性- 1.基于生化和生物學(xué)特征基于生化和生物學(xué)特征(如鑒別、純度、穩(wěn)定如鑒別、純度、穩(wěn)定性和效價(jià)性和效價(jià))， 2.特殊情況需求添加其它實(shí)驗(yàn)特殊情況需求添加其它實(shí)驗(yàn)

4、(如藥代動(dòng)力學(xué)、如藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和藥效學(xué)和/或平安性實(shí)驗(yàn)或平安性實(shí)驗(yàn))來(lái)闡明所用方法的科學(xué)來(lái)闡明所用方法的科學(xué)合理性合理性相關(guān)動(dòng)物種屬/模型的選擇 相關(guān)動(dòng)物種屬 不能按規(guī)范毒性實(shí)驗(yàn)采用常規(guī)動(dòng)物(如大鼠和犬) 受試物在此類(lèi)動(dòng)物上受體或抗原表位有表達(dá),可以產(chǎn)生藥理活性 對(duì)生物制品的生物學(xué)反響能模擬人體反響相關(guān)動(dòng)物種屬確定 免疫化學(xué) 功能實(shí)驗(yàn) 種屬間的藥理活性：體外親合力實(shí)驗(yàn)、傳統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn) 用于單克隆抗體實(shí)驗(yàn)的相關(guān)動(dòng)物要求： 1. 應(yīng)能表達(dá)所預(yù)期的抗原表位 2. 并能證明其與人體組織具有類(lèi)似的組織交叉反響性 注：假設(shè)能滿足第二條，即使不表達(dá)相應(yīng)抗原表位，也可以用于毒性評(píng)價(jià) 目

5、的：評(píng)價(jià)其與抗原決議族結(jié)合才干 與非預(yù)期組織交叉反響所致毒性的才干動(dòng)物種屬選擇 普通應(yīng)包括兩種相關(guān)動(dòng)物種屬 盡量防止不相關(guān)動(dòng)物種屬的毒性實(shí)驗(yàn) 特例1一種相關(guān)動(dòng)物： 1.只能確定一種相關(guān)動(dòng)物種屬 2.該生物制品的生物學(xué)活性已非常了解 3.兩種動(dòng)物的短期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果類(lèi)似時(shí)，隨后的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛉杂欣碛蛇\(yùn)用一種動(dòng)物 特例2無(wú)相關(guān)動(dòng)物種屬： 1.運(yùn)用表達(dá)人源受體的相關(guān)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或運(yùn)用同系蛋白進(jìn)展平安性研討 2.如不能運(yùn)用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或同系蛋白時(shí)，可思索采用一種動(dòng)物進(jìn)展有限的毒性實(shí)驗(yàn)如包括心血管和呼吸等重要功能目的的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)也稱反復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量/給藥劑量確定動(dòng)物數(shù)量：一定動(dòng)物數(shù)量 1.

6、少察看不到相應(yīng)毒性 2.靈長(zhǎng)類(lèi)-添加察看的次數(shù)和延伸察看時(shí)間給藥途徑：與臨床一樣假設(shè)遭到生物利用度、給藥途徑、動(dòng)物大小或生理形狀等限制，采用與臨床不同的給藥途徑也可被接受劑量設(shè)置：反映劑量-毒性反響關(guān)系 一些毒性很小產(chǎn)品：提供劑量選擇以及與估計(jì)人體暴露量倍數(shù)平安范圍的合理性免疫原性 長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn),給藥期間應(yīng)檢測(cè)抗體 檢出抗體即使是中和抗體不能單獨(dú)作為提早終止非臨床平安實(shí)驗(yàn)或改動(dòng)實(shí)驗(yàn)設(shè)定察看期限的規(guī)范除非免疫反響中和或消除了生物制品的藥理和/或毒理作用 在動(dòng)物中誘導(dǎo)了抗體構(gòu)成豚鼠過(guò)敏并不能預(yù)示在人體能夠產(chǎn)生抗體 1. 人體能夠產(chǎn)生抗人源蛋白的血清抗體，但往往出現(xiàn)抗體后仍存在治療作用 2. 人體很

7、少發(fā)生對(duì)重組蛋白的嚴(yán)重過(guò)敏反響 非人靈長(zhǎng)類(lèi)作為一個(gè)良好的模型可預(yù)示多種重組蛋白在人體的相關(guān)免疫原性非臨床平安評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容和詳細(xì)要求 生物活性測(cè)定/藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)-體外測(cè)定法 測(cè)定受體結(jié)合、受體親和力和/或藥理作用 單克隆抗體-抗體的免疫學(xué)性質(zhì)抗原特異性、補(bǔ)體結(jié)合、交叉反響和/或?qū)θ朔前薪M織的毒性 普通藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)潛在、非預(yù)期的藥理作用 心血管、呼吸、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可以單獨(dú)進(jìn)展，也可以結(jié)合其它毒性實(shí)驗(yàn)同時(shí)進(jìn)展 動(dòng)物模型：適宜動(dòng)物模型、離體器官、其它非整體動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng) 急性毒性實(shí)驗(yàn) 劑量與全身和/或部分毒性之間的劑量反響關(guān)系 可結(jié)合在普通藥理學(xué)或模型動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)展 長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn) 給藥途徑

8、和方案：充分思索臨床擬用途徑或用藥暴露情況 設(shè)計(jì)恢復(fù)期： 1. 毒性可逆性、潛在的藥理/毒性反響加劇、潛在的延遲毒性 2. 藥理/毒理作用繼續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，恢復(fù)期的察看期限應(yīng)延伸 長(zhǎng)毒期限：臨床療程和順應(yīng)癥情況 1. 大多數(shù)生物制品的動(dòng)物給藥期限為1-3個(gè)月 2. 對(duì)于方案短期運(yùn)用 (如7 天以內(nèi))以及治療緊急危及生命疾病的生物制品，一個(gè)月反復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)可以支持其臨床實(shí)驗(yàn)以及上市同意 3. 對(duì)擬用于慢性順應(yīng)癥的生物制品，普通給藥期限為6 個(gè)月免疫原性/毒性實(shí)驗(yàn) 怎樣做？ 1. 常規(guī)的階梯式實(shí)驗(yàn)方法或規(guī)范實(shí)驗(yàn)組合并不被引薦用于生物制品的 免疫毒性評(píng)價(jià) 2. 免疫抑制和免疫刺激反響是值得關(guān)注的免疫毒性

9、3 .免疫目的，包括血液學(xué)含白細(xì)胞分類(lèi)、詳細(xì)的免疫器官組織病理學(xué)檢查和淋巴器官稱重 生殖毒性實(shí)驗(yàn) 1. 某些涉及潛在發(fā)育免疫毒性的擔(dān)憂時(shí)某些有長(zhǎng)效免疫作用的單克隆抗體，應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)展修正，以評(píng)價(jià)對(duì)新生動(dòng)物免疫功能的影響 2. 某些特殊類(lèi)型的化合物(如干擾素，其獨(dú)一相關(guān)動(dòng)物種屬為非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物)的潛在生殖毒性能夠已有大量的文獻(xiàn)資料-無(wú)必要進(jìn)展正規(guī)的生殖毒性實(shí)驗(yàn) 遺傳毒性實(shí)驗(yàn) 不需求進(jìn)展這些實(shí)驗(yàn)(這類(lèi)物質(zhì)普通不會(huì)直接與DNA或其他染色體物質(zhì)發(fā)生相互作用) 某些能夠致癌生物制品-此時(shí)能夠需求開(kāi)發(fā)替代的體內(nèi)或外模型來(lái)評(píng)價(jià)該相關(guān)毒性 致癌性實(shí)驗(yàn) 規(guī)范致癌性實(shí)驗(yàn)普通不適用于生物制品評(píng)價(jià) 明顯致癌性擔(dān)憂如有促進(jìn)細(xì)胞異常增生的傾向如下： 1生物活性與天然物質(zhì)明顯不同； 2與天然物質(zhì)比較顯示修飾后構(gòu)造發(fā)生明顯改動(dòng) 3藥物的暴露量超越了血液或組織中的正常程度。 部分耐受性實(shí)驗(yàn) 應(yīng)對(duì)擬上市制劑進(jìn)展部分耐受性實(shí)驗(yàn) 在某些已證明合理的情況下，對(duì)具有代表性的處方制劑進(jìn)展實(shí)驗(yàn)是可行的 急性或長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中進(jìn)展評(píng)價(jià) 藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 試圖評(píng)價(jià)物料平衡的常規(guī)實(shí)驗(yàn)的價(jià)值不大 應(yīng)留意中和抗體的存在反復(fù)給藥或