GIST診治觀念更新

1、GIST診治觀念更新生物標記物特征與決策內(nèi)容提要o GIST的靶向治療療效評價標準（CHOI標準）o GIST的基因型與臨床特征o GIST的術(shù)后輔助治療o 對IM耐藥的GIST的治療策略Choi標準o 為什么需要一個不同于RECIST標準的評價體系？o 靶向治療GIST等實體瘤，腫瘤常出現(xiàn)瘤內(nèi)液化、壞死，但包塊大小可能不會有明顯變化。RECIST標準僅對腫瘤大小進行評估，往往不能準確反映腫瘤對靶向治療的反應(yīng)；也不能預(yù)測患者預(yù)后。Choi標準o 18FDG-PET/CT可以準確提示GIST對靶向治療的反應(yīng)，作為目前療效評價的“金標準”。o Choi等綜合考慮了腫瘤大小與腫瘤密度兩個重要因素，達

2、到了與PET近似的靈敏度和特異度，能夠準確反映療效，提示預(yù)后。Choi標準Choi標準o1. 完全緩解 (CR) 所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶；o2. 部分緩解(PR) CT檢查顯示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%, 或腫瘤密度下降 (HU) 15%：無新病灶；非可測病灶無明顯進展；o3. 疾病穩(wěn)定(SD) 不符合CR，PR或PD；腫瘤相關(guān)癥狀無加重；o4. 疾病進展(PD) CT檢查顯示可測量病灶最長徑之和增加10%， 并且HU改變不符合PR標準；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。 內(nèi)容提要o GIST的靶向治療療效評價標準（CHOI標準）o GIST的

3、基因型與臨床特征o GIST的術(shù)后輔助治療o 對IM耐藥的GIST的治療策略GIST的基因型與臨床特征突變型KIT突變11外顯子9外顯子13外顯子17外顯子65%15%2%1%PDGFRa突變 18外顯子（D842V）12外顯子14外顯子 90% 少見野生型Carney三聯(lián)征（胃GIST，腎上腺外節(jié)旁體瘤，肺軟骨瘤）GIST的基因型與臨床特征o 不同基因型GIST對IM治療反應(yīng)不同KIT 11外顯子突變KIT 9外顯子突變 野生型RR 71.7% 44.4% 44.6%TTP 24.7m 16.7m12.8mHeinrich, MC, et al. CALGB 150105 study by

4、Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol.2008.17.4284 GIST的基因型與臨床特征患者 (%)(n=64)(n=19)(n=44)(n=1)(n=4)(n=1)(n=3)(n=9)不同基因型GIST對舒尼替尼反應(yīng)不同CB=臨床獲益率；RR=腫瘤緩解率Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352-5359.o GIST的靶向治療療效評價標準（CHOI標準）o GIST的基因型與臨床特征o GIST的術(shù)后輔助治療o 對IM耐藥的GIST的治

5、療策略GIST的術(shù)后輔助治療o 雖然大約85%的原發(fā)GIST患者可接受根治性手術(shù)切除，但術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高于50%，5年生存率在50%左右。o 如何降低根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率一直是GIST治療領(lǐng)域的難點和熱點。GIST的術(shù)后輔助治療o （1）是否應(yīng)該給予術(shù)后輔助靶向治療？ACOSOG Z9001研究GIST根治術(shù)后患者腫瘤直徑均3 cm且免疫組化染色呈KIT蛋白陽性 N=713 R IM 400mg/day，療程1年 placebo主要研究終點：RFS（無復(fù)發(fā)生存）GIST的術(shù)后輔助治療IM輔助治療組 安慰劑組P值1年無復(fù)發(fā)生存率97%83%0.00012年無復(fù)發(fā)生存率91%74%0.0001

6、該結(jié)果回答了在弱選擇性人群中，術(shù)后輔助IM治療可以明顯延長RFS。ACOSOG Z9001研究該研究因伊馬替尼組優(yōu)勢明顯而得以提前終止！GIST的術(shù)后輔助治療o（2）IM輔助治療給予的適當(dāng)時間？BFR14研究o 患者被隨機分為持續(xù)用藥組（400mg/d）和中斷治療組（甲磺酸伊馬替尼治療1年后、3年后、5年后中斷），結(jié)果顯示：經(jīng)過3次隨機，中斷治療組患者的1年、3年、5年P(guān)FS率均明顯低于持續(xù)治療組。 o 該研究小組認為，只要腫瘤沒有進展，IM治療就可以維持進行。GIST的術(shù)后輔助治療o （3）選擇合適的人群進行IM輔助治療o ACOSOG Z9001研究亞組分析o 對于中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，以

7、及基因分型為外顯子11突變或PDGFRA（非D842V）突變的患者適合給予IM常規(guī)劑量輔助治療。而對于外顯子9突變者，則可考慮給予Sunitinib治療。IM輔助治療組安慰劑組 P值KIT exon 11突變 2年RFS91%65%0.0001PDGFRA突變2年RFS100%76%0.001在KIT exon 9 突變及野生型人群則沒有上述差異GIST的術(shù)后輔助治療o 是否對術(shù)后患者進行超選擇性輔助靶向治療？o EXON 11 突變：IM輔助o EXON 9突變 & WT：舒尼替尼輔助？內(nèi)容提要o GIST的靶向治療療效評價標準（CHOI標準）o GIST的基因型與臨床特征o GIS

8、T的術(shù)后輔助治療o 對IM耐藥的GIST的治療策略對IM耐藥的GIST的治療策略o目前不能手術(shù)的晚期GIST的一線治療是伊馬替尼n 中位 2 年后出現(xiàn)繼發(fā)繼發(fā)耐藥n 12%-20%的病人存在原發(fā)原發(fā)耐藥01002003004005006007008000102030405060708090100日無事件生存率 (%)KIT 外顯子 9 (n=23,m=200d)無激酶 突變(n=9,m=82d)KIT 外顯子 11 (n=85,m=687d)Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from th

9、e American Society of Clinical Oncology.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58; Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825; Van Glabbeke M et al. J Clin Oncol.2005;23:5795-5804; Sawaki A, Yamao K. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;54(suppl 1):S44-S49; Verweij J et al. Lancet.2004;364:1127

10、-1134.對IM耐藥的GIST的治療策略o對于IM耐藥的GIST，舒尼替尼較安慰劑明顯延長TTP和OS0303642546121824480807060402010305090100SUTENT (n = 207)median 27.3 weeksPlacebo (n = 105)median 6.4 weeksHR = 0.3395% CI 0.23-0.47P 400mg/d (n=763)907020周(5個月)Reichardt P, et al. ASCO 2008 Abstract 10548.換舒尼替尼的時機：對IM耐藥的GIST的治療策略BSC索坦IM 600IM 600SU

11、NIM 800IM 800SUN() IM 600800SUNNICE Report 2010.o GIST進展模式與預(yù)后GIST進展模式與預(yù)后 RR/TCR1-year PFS/OS2-year PFS/OS n=2152.4%/85.7% 95.2%/100%85.7%/95.2% Zhu J & Hou M et al. Oncology 2007；73：324前期研究發(fā)現(xiàn)，單純的肝轉(zhuǎn)移GIST預(yù)后似乎并不預(yù)示不良預(yù)后GIST進展常見以下模式：（1）肝轉(zhuǎn)移（2）原位復(fù)發(fā)（3）腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移（4）其他遠地轉(zhuǎn)移GIST進展模式與預(yù)后 Zhu J & Hou M, et al. BMC Can