第五節(jié)特殊雜質(zhì)檢查示例

1、第一節(jié)第一節(jié) 藥物的雜質(zhì)與限量藥物的雜質(zhì)與限量第二節(jié)第二節(jié) 藥物中雜質(zhì)的檢查方法藥物中雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)第三節(jié) 藥物中一般雜質(zhì)的檢查藥物中一般雜質(zhì)的檢查第四節(jié)第四節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查特殊雜質(zhì)的檢查與鑒定與鑒定第五節(jié)第五節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查示例特殊雜質(zhì)檢查示例特殊雜質(zhì)：特殊雜質(zhì)：藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中可能藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中可能 引入的特有雜質(zhì)引入的特有雜質(zhì), 包括已鑒定包括已鑒定 的和未鑒定出的特殊雜質(zhì)的和未鑒定出的特殊雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 結(jié)構(gòu)與待測(cè)物相似的特殊雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與待測(cè)物相似的特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)的范圍比有關(guān)物質(zhì)的概念廣一些特殊雜質(zhì)的范圍比有關(guān)物質(zhì)的概念廣一些章節(jié)章節(jié)藥物名稱藥物名稱雜質(zhì)雜質(zhì)

2、來(lái)源來(lái)源檢查方法檢查方法頁(yè)碼頁(yè)碼第六章阿司匹林阿司匹林雙水楊酸酯游離水楊酸中間體/降解產(chǎn)物HPLC207對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚對(duì)氨基酚對(duì)氯乙酰苯胺中間體/降解產(chǎn)物副產(chǎn)物離子對(duì)HPLCHPLC212212甲酚那酸2,3-二甲基苯胺中間體GC209二氟尼柳有關(guān)物質(zhì)A有關(guān)物質(zhì)B中間體/副產(chǎn)物正相 TLC反相HPLC209萘普生6-甲氧基-2-奈乙酮中間體HPLC211第七章苯乙胺類藥物酮體酮體中間體UV226第八章鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿釋?duì)氨基苯甲酸降解產(chǎn)物離子對(duì)HPLC245第九章硝苯地平雜質(zhì)I，II氧化/光降解物HPLC 雜質(zhì)對(duì)照品259第十章苯巴比妥苯巴比妥司可巴比妥鈉司可巴比妥鈉酸度乙醇溶

3、液的澄清度中心或堿性物質(zhì)中間體中間體中間體/副產(chǎn)物272第十一章鹽酸氯丙嗪雜質(zhì)I、II、III、IV、V、VI中間體/副產(chǎn)物/降解產(chǎn)物離子對(duì)HPLC302章節(jié)章節(jié)藥物名稱藥物名稱雜質(zhì)雜質(zhì)來(lái)源來(lái)源檢查方法檢查方法頁(yè)碼頁(yè)碼第十二章硫酸奎寧硫酸奎寧其他金雞鈉堿三氯甲烷-乙醇中不容物提取物HPLC/TLC318第十三章氫溴酸東莨菪堿易氧化物脫水降解產(chǎn)物高錳酸鉀338第十四章維生素D前維生素D光照產(chǎn)物維生素E生育酚生育酚中間體硫酸鈰滴定376第十五章硒的檢查硒的檢查游離磷酸鹽游離磷酸鹽催化劑殘留試劑比色法磷鉬藍(lán)比色396396第十六章青霉素類青霉素類聚合物副產(chǎn)物分子排阻色譜法418/440慶大霉素慶大霉

4、素組分多組分藥物HPLC-ELSD431四環(huán)素四環(huán)素差向異構(gòu)體/脫水物降解產(chǎn)物HPLC438第十七章左氧氟沙星右氧氟沙星HPLC/苯丙氨酸453谷胱甘肽谷胱甘肽CE肝素肝素離子色譜COOHONaCO2OCOONaNaOHCOOHOH+ (CH CO)2O2COOHOCOCH31 阿司匹林中游離水楊酸阿司匹林中游離水楊酸 p207水楊酸檢查方法 對(duì)照法 反應(yīng)原理 三氯化鐵反應(yīng) 阿司匹林原料：0.1%； 硫酸鐵銨 阿司匹林片：0.3%； 先萃取 阿司匹林腸溶片：1.5%；無(wú)水乙醇提取 阿司匹林膠囊：3.0% （HPLC法） 阿司匹林泡騰片： 3.0% （HPLC法） 阿司匹林栓：1.0% （HPL

5、C法）限量限量2 對(duì)乙酰氨基酚中氨基酚和對(duì)氯苯乙胺對(duì)乙酰氨基酚中氨基酚和對(duì)氯苯乙胺p211對(duì)氨基酚的檢查對(duì)氨基酚的檢查u色譜柱：色譜柱：C8 u流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（含四丁基氫氧流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（含四丁基氫氧化銨）化銨）/甲醇（甲醇（90:10）u檢測(cè)波長(zhǎng)：檢測(cè)波長(zhǎng)：254nmu檢查方法：外標(biāo)法檢查方法：外標(biāo)法u限量：對(duì)氨基酚限量：對(duì)氨基酚 0.005%；其他；其他 0.1%；雜質(zhì)總量：雜質(zhì)總量：0.5%離子對(duì)色譜法離子對(duì)色譜法離子對(duì)色譜法是在色譜系統(tǒng)中加入適當(dāng)離子對(duì)色譜法是在色譜系統(tǒng)中加入適當(dāng)?shù)碾x子對(duì)試劑，對(duì)離子性和中性化合物的離子對(duì)試劑，對(duì)離子性和中性化合物進(jìn)行分離的色譜技術(shù)進(jìn)行分離的

6、色譜技術(shù)對(duì)于堿性藥物的分析，所用的離子對(duì)試對(duì)于堿性藥物的分析，所用的離子對(duì)試劑為烷基磺酸鹽，如丁烷磺酸鈉、戊烷劑為烷基磺酸鹽，如丁烷磺酸鈉、戊烷磺酸鈉、己烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉、辛磺酸鈉、己烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉、辛烷磺酸鈉、癸烷磺酸鈉等烷磺酸鈉、癸烷磺酸鈉等流動(dòng)相的流動(dòng)相的pH值一般調(diào)至值一般調(diào)至35酸性藥物的分析，離子對(duì)試劑為季銨鹽，酸性藥物的分析，離子對(duì)試劑為季銨鹽，如各種四丁基銨鹽，以及三乙胺如各種四丁基銨鹽，以及三乙胺離子對(duì)試劑的含量一般為離子對(duì)試劑的含量一般為510mmol/L，隨著離子對(duì)試劑濃度的增加，主成分保隨著離子對(duì)試劑濃度的增加，主成分保留時(shí)間延長(zhǎng)。留時(shí)間延長(zhǎng)。流動(dòng)相的流動(dòng)相的

7、pH值一般調(diào)至弱堿性值一般調(diào)至弱堿性注意注意 離子對(duì)試劑的純度要高，如有雜質(zhì)離子對(duì)試劑的純度要高，如有雜質(zhì)會(huì)干擾有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)會(huì)干擾有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)離子對(duì)色譜法測(cè)定腎上腺素流動(dòng)相：0.1M磷酸鹽緩沖液/甲醇（9：1含0.02% SOSA）離子對(duì)色譜法測(cè)定Vc0.1M醋酸鹽緩沖液pH4.2/乙腈（95：5）含0.03M cetrimide中國(guó)藥典中使用離子對(duì)色譜法進(jìn)行有關(guān)中國(guó)藥典中使用離子對(duì)色譜法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查的品種物質(zhì)檢查的品種阿替洛爾阿替洛爾 辛烷磺酸鈉辛烷磺酸鈉鹽酸噻氯吡啶及其制劑鹽酸噻氯吡啶及其制劑 戊烷磺酸鈉戊烷磺酸鈉鹽酸氯米帕明注射液鹽酸氯米帕明注射液 庚烷磺酸鈉庚烷磺酸鈉酒石酸長(zhǎng)春

8、瑞賓及其制劑酒石酸長(zhǎng)春瑞賓及其制劑 癸烷磺酸鈉癸烷磺酸鈉茶苯海明茶苯海明 三乙胺三乙胺鹽酸維納帕米鹽酸維納帕米 三乙胺三乙胺3、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查 p209二氟尼柳存在多條合成路線，產(chǎn)品中可能存二氟尼柳存在多條合成路線，產(chǎn)品中可能存在多種苯或聯(lián)苯類合成中間體及副產(chǎn)物，在多種苯或聯(lián)苯類合成中間體及副產(chǎn)物，它們的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)差異較大。它們的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)差異較大。p 采用采用TLC（正相）和（正相）和HPLC（反相）（反相）4、甲酚那酸中、甲酚那酸中2,3二氨基苯胺二氨基苯胺 p209檢查方法：檢查方法：GC法法問(wèn)題：?jiǎn)栴}：1：限量？：限量？2：為何用氣相法？：為何用氣相

9、法？3：只用氣相法是：只用氣相法是否就可以滿足甲否就可以滿足甲酚那酸中有關(guān)物酚那酸中有關(guān)物質(zhì)的檢查？質(zhì)的檢查？（二）鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸（二）鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查的檢查 p245H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl酯降解成對(duì)氨基苯甲酸酯降解成對(duì)氨基苯甲酸檢查方法：檢查方法：2005 TLC 2010 離子對(duì)離子對(duì) HPLCp 色譜柱色譜柱：C18p 流動(dòng)相流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（含：磷酸鹽緩沖液（含0.1%庚烷磺酸鈉）：庚烷磺酸鈉）：甲醇（甲醇（68:32）p 檢測(cè)波長(zhǎng)檢測(cè)波長(zhǎng)：279nmp 系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性：鹽酸普魯卡因和對(duì)氨基苯甲酸分：鹽酸普魯卡因

10、和對(duì)氨基苯甲酸分離度離度2，理論板數(shù)按對(duì)氨基苯甲酸計(jì)，理論板數(shù)按對(duì)氨基苯甲酸計(jì)2000p 方法方法：對(duì)照品外標(biāo)法：對(duì)照品外標(biāo)法p 限量限量：原料藥、注射用滅菌粉末：原料藥、注射用滅菌粉末 0.5% 注射液：注射液：1.2%5 鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查查 p245CHHO CH2NH2OHOH6 苯乙胺類藥物中酮體的檢查苯乙胺類藥物中酮體的檢查 p226兒茶酚胺（去甲腎上腺素）兒茶酚胺（去甲腎上腺素）化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn) p222 表表7-17 苯乙胺類藥物中酮體的檢查苯乙胺類藥物中酮體的檢查 p226苯乙胺類藥物大多由其苯乙胺類藥物大多由其

11、酮體酮體（USP和和JP稱為稱為Ketone, BP稱為稱為Phenones）氫化還原制得，）氫化還原制得，若氫化不完全，則引入酮體雜質(zhì)。若氫化不完全，則引入酮體雜質(zhì)。去甲腎上腺素去甲腎上腺素去甲腎上腺酮去甲腎上腺酮310nm酸度酸度溶液的澄清度、溶液的澄清度、中中性性或堿性物質(zhì)或堿性物質(zhì)8 巴比妥類有關(guān)物質(zhì)：巴比妥類有關(guān)物質(zhì)：P272NNNNCH2CONH2CH2水 解 ，酯化C H OH H SO2245C H25COO縮 合OOCC25HOC25H,C H25ONaCCCOOC25HONaCOOCONa25H酸 化，消除HClCCCOOC25HCOOC25HH乙 基取代BrCCOOC25

12、HCOOC25HH25C環(huán)合OOHHH3COOHHH3CHO酸 析HClH2NCH2NONNNNNNNN2,ONaCOOC25HCOOC25HH丙烯化OOHHCOOHHO酸 析HClCCOOC25HCOOC25HH2縮 合3CH CHCH32CH CHC H25ONaBrC23CH CHCH32CH CHONa環(huán)合OOHHH3COOHHH3CHO酸 析HClH2NCH2NOH3CH3C3CHH2CH2Nau酸度酸度：主要控制藥物中酸性雜質(zhì)，用：主要控制藥物中酸性雜質(zhì)，用pH計(jì)測(cè)定計(jì)測(cè)定pH5.76.6。u氯仿氯仿-乙醇中不容物乙醇中不容物：主要控制不溶性雜：主要控制不溶性雜質(zhì)和無(wú)機(jī)鹽類。質(zhì)和無(wú)

13、機(jī)鹽類。u其他金雞納堿其他金雞納堿：主要控制硫酸奎寧中的：主要控制硫酸奎寧中的其他生物堿。其他生物堿。 Ch.P 10版采用版采用TLC法，法，BP采用采用HPLC法檢查。法檢查。硫酸奎寧中有關(guān)物質(zhì)檢查硫酸奎寧中有關(guān)物質(zhì)檢查 p318OR1HOR2CH3名名 稱稱R1R2相對(duì)活性相對(duì)活性-生育酚生育酚-生育酚生育酚 -生育酚生育酚 -生育酚生育酚CH3CH3HHCH3HCH3H1.00.50.20.1*維生素維生素E中生育酚的檢查中生育酚的檢查 p376ChP收載的收載的VEEP收載的收載的VEUSP收載的收載的VE維生素維生素E中生育酚的檢查中生育酚的檢查 p376維生素維生素E的水解產(chǎn)物游

14、離生育酚，在有氧或的水解產(chǎn)物游離生育酚，在有氧或存在時(shí)，會(huì)進(jìn)一步氧化成醌型化合物。因此存在時(shí)，會(huì)進(jìn)一步氧化成醌型化合物。因此游離生育酚暴露于空氣和日光中，極易被氧游離生育酚暴露于空氣和日光中，極易被氧化變色，顧應(yīng)避光保存化變色，顧應(yīng)避光保存因此要維生素因此要維生素E要進(jìn)行游離生育酚的檢查要進(jìn)行游離生育酚的檢查維生素維生素E中生育酚的檢查中生育酚的檢查 p376游離生育酚游離生育酚具有具有還原性，還原性，采用氧化還原滴定采用氧化還原滴定法，用法，用硫酸鈰硫酸鈰滴定滴定游離生育酚被氧化生成生育醌后失去兩個(gè)電游離生育酚被氧化生成生育醌后失去兩個(gè)電子，滴定反應(yīng)的物質(zhì)的量比為子，滴定反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1

15、 2，生育酚，生育酚的分子量為的分子量為430.7，即，即1mol的硫酸鈰相當(dāng)于的硫酸鈰相當(dāng)于1/2mol的生育酚。的生育酚。供試品溶液：供試品溶液： 2.5mg/ml(正己烷正己烷)對(duì)照溶液：對(duì)照溶液： 25g/ml(正己烷正己烷)色譜柱：填充柱或毛細(xì)管柱，色譜柱：填充柱或毛細(xì)管柱，內(nèi)標(biāo)：正三十二烷內(nèi)標(biāo)：正三十二烷分流比：分流比：25：1，進(jìn)樣量：進(jìn)樣量：1l，限量：限量：生育酚生育酚1.0% 其他單個(gè)雜質(zhì)其他單個(gè)雜質(zhì)1.5% 各雜質(zhì)的和各雜質(zhì)的和2.5維生素維生素E中有關(guān)物質(zhì)的檢查中有關(guān)物質(zhì)的檢查 p376維生素維生素E中生育酚的檢查中生育酚的檢查 p376ChP規(guī)定維生素規(guī)定維生素E中所

16、含游離生育酚不得超過(guò)中所含游離生育酚不得超過(guò)2.15%，每，每1ml硫酸鈰滴定液（硫酸鈰滴定液（0.01mol/L）相）相當(dāng)于當(dāng)于0.002154g的游離生育酚。的游離生育酚。 內(nèi)酰胺類抗生素中聚合物內(nèi)酰胺類抗生素中聚合物的檢查的檢查 p417 440NSCH3CH3COOHOHN1234567RCO母核（6-氨基青霉烷酸）青霉素類青霉素類頭孢類頭孢類內(nèi)酰胺類抗生素中聚合物內(nèi)酰胺類抗生素中聚合物的檢查的檢查 p417 440HNOOSHNCOOCH3CH3HNOOSNCOOCH3CH3HNOOSNOHCOOCH3CH3nn=0，二聚體；，二聚體；n=1，三聚體，三聚體青霉素V聚合物 照分子排阻

17、色譜法測(cè)定色普條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用葡萄糖凝膠G10（40120mm）為填充劑，玻璃柱內(nèi)徑1.31.6cm，柱高度3040cm。以pH7.0磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相A，以水為流動(dòng)相B；流速為每分鐘1.5ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。分別以流動(dòng)相A、B為流動(dòng)相，取0.1mg/ml藍(lán)色葡萄糖2000溶液200ml注入色譜儀，理論塔板數(shù)按藍(lán)色葡萄糖2000峰計(jì)均不低于700。拖尾因子均應(yīng)小于2.0。在兩種流動(dòng)相系統(tǒng)中藍(lán)色葡萄糖2000峰保留時(shí)間的比之應(yīng)在0.931.07之間，對(duì)照溶液主峰和供試品溶液中聚合物峰與相應(yīng)色譜系統(tǒng)中藍(lán)色葡萄糖2000保留時(shí)間的比值均應(yīng)在0.931.07之間。另以流動(dòng)相B為流動(dòng)相

18、，精密量取對(duì)照溶液200ml，連續(xù)進(jìn)樣5次，峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5。對(duì)照溶液的制備對(duì)照溶液的制備 取青霉素取青霉素V V對(duì)照品對(duì)照品20mg20mg，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml1ml中中約含約含0.2mg0.2mg的溶液。的溶液。測(cè)定法測(cè)定法 取本品約取本品約0.4g0.4g，精密稱定，置，精密稱定，置10ml10ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻，量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取立即精密量取200200m ml l，注入液相色譜儀，以流，注入液相色譜儀，以流動(dòng)相動(dòng)相A A為流動(dòng)相進(jìn)行測(cè)定，記錄色普?qǐng)D；另精為流動(dòng)相

19、進(jìn)行測(cè)定，記錄色普?qǐng)D；另精密量取對(duì)照溶液密量取對(duì)照溶液200200m ml l，注入色譜儀，以流動(dòng)，注入色譜儀，以流動(dòng)相相B B為流動(dòng)相，同時(shí)測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積為流動(dòng)相，同時(shí)測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含青霉素計(jì)算，含青霉素V V聚合物以青霉素聚合物以青霉素V V計(jì)，不得計(jì)，不得過(guò)過(guò)0.6%0.6%。慶大霉素慶大霉素中組分中組分的檢查的檢查 p430O絳紅糖胺加洛糖胺2-脫氧-D-鏈霉胺OONH2NH2NHCH3OHONH2OH1234561234512345CH36R2R3HNR1OHP424慶大霉素結(jié)構(gòu)慶大霉素結(jié)構(gòu)藥物名稱藥物名稱取代基取代基R1取代基取代基R2取代基取代基R3其他基團(tuán)

20、其他基團(tuán)慶大霉素慶大霉素C1CH3CH3H慶大霉素慶大霉素C2HCH3H慶大霉素慶大霉素C1aHHH慶大霉素慶大霉素C2aHHCH3慶大霉素慶大霉素C及其衍生物的結(jié)構(gòu)及其衍生物的結(jié)構(gòu)慶大霉素（慶大霉素（GM）中各活性組分，）中各活性組分，C1、C1a、C2及及C2a的抗菌活性無(wú)明顯差異，但其毒副作用和耐藥的抗菌活性無(wú)明顯差異，但其毒副作用和耐藥性各不相同，進(jìn)而導(dǎo)致因各組分的比例不同影響性各不相同，進(jìn)而導(dǎo)致因各組分的比例不同影響產(chǎn)品的效價(jià)和臨床療效。因此，各國(guó)藥典均規(guī)定產(chǎn)品的效價(jià)和臨床療效。因此，各國(guó)藥典均規(guī)定控制其各組分的相對(duì)百分含量。控制其各組分的相對(duì)百分含量。色譜條件色譜條件：C18柱（柱

21、（pH0.8-8.0)； 流動(dòng)相：流動(dòng)相：0.2M三氟乙酸甲醇（三氟乙酸甲醇（92：8）；流速：）；流速：0.6ml/min；檢測(cè)器；檢測(cè)器 ELSD。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：測(cè)試液：測(cè)試液 ：慶大霉素小諾：慶大霉素小諾霉素（霉素（0.2mg/ml） 分離符合要求，小諾霉分離符合要求，小諾霉素峰面積素峰面積RSD 2含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)品含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)品：小諾霉素：小諾霉素 0.2mg/ml, 0.5mg/ml, 1.2mg/ml 標(biāo)準(zhǔn)曲線法，標(biāo)準(zhǔn)曲線法，r0.99計(jì)算計(jì)算慶大霉素慶大霉素中組分中組分的檢查的檢查 p430替代對(duì)照品替代對(duì)照品AbaClog2CH3NHOHCONH2OOHOHOOH

22、CH3HO四環(huán)素四環(huán)素（TC）tetracycline四環(huán)素中差向異構(gòu)體和脫水物四環(huán)素中差向異構(gòu)體和脫水物的檢查的檢查 p438OHCONH2OOHOHOOHCH3HCH32NHO差向四環(huán)素差向四環(huán)素2CH3NHOHCONH2OOHOHOOHCH3HO2CH3NHOHCONH2OOHOHOOHCH3HON CH3 2HOHCONH2OOHOOHCH3OH脫水四環(huán)素脫水四環(huán)素“梅花梅花K K”膠囊中毒案告破膠囊中毒案告破 新華網(wǎng)湖南頻道新華網(wǎng)湖南頻道 2002-4-4 2002-4-4 新華網(wǎng)長(zhǎng)沙月日電（張振中新華網(wǎng)長(zhǎng)沙月日電（張振中 胡忠民）湖南株胡忠民）湖南株洲洲“梅花梅花”黃柏膠囊中毒案原

23、因已經(jīng)查明，廣西廠黃柏膠囊中毒案原因已經(jīng)查明，廣西廠方法人代表等名有關(guān)責(zé)任人和名株洲銷售人員被方法人代表等名有關(guān)責(zé)任人和名株洲銷售人員被警方抓獲。警方抓獲。 半個(gè)月來(lái)，服用半個(gè)月來(lái)，服用“梅花梅花”中毒的人數(shù)已增加到中毒的人數(shù)已增加到人，人病危。人，人病危。 據(jù)湖南省藥檢所檢測(cè)表明：該廠添加了過(guò)期的、據(jù)湖南省藥檢所檢測(cè)表明：該廠添加了過(guò)期的、不宜制成膠囊的四環(huán)素，其含有的四環(huán)素降解產(chǎn)物遠(yuǎn)不宜制成膠囊的四環(huán)素，其含有的四環(huán)素降解產(chǎn)物遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)家允許的安全范圍，特別是遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)家允許的安全范圍，特別是差向脫水四差向脫水四環(huán)素環(huán)素，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小

24、管功能障礙綜合癥，引起腎小管性酸中毒，產(chǎn)生乏力、惡心、嘔吐合癥，引起腎小管性酸中毒，產(chǎn)生乏力、惡心、嘔吐等癥狀。等癥狀。四環(huán)素中差向異構(gòu)體和脫水物四環(huán)素中差向異構(gòu)體和脫水物的檢查的檢查 p438四環(huán)素中差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素是臨床四環(huán)素中差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素是臨床上引起性反應(yīng)的主要物質(zhì)。因此需對(duì)其含上引起性反應(yīng)的主要物質(zhì)。因此需對(duì)其含量進(jìn)行控制量進(jìn)行控制方法：方法：HPLC 左氧氟沙星中右氧氟沙星左氧氟沙星中右氧氟沙星的檢查的檢查 p453NOCOOHNNFOH3CCH3H左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星為第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，左氧氟沙星為第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，是氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)

25、體，其抗菌活性是氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)體，其抗菌活性是外消旋體的數(shù)倍。是外消旋體的數(shù)倍。Ch2010規(guī)定了有氧氟沙星異構(gòu)體的檢查規(guī)定了有氧氟沙星異構(gòu)體的檢查藥品名稱藥品名稱銷售額銷售額生產(chǎn)廠生產(chǎn)廠1左克左克左氧氟沙星左氧氟沙星11.05億億揚(yáng)子江揚(yáng)子江2凱洛欣凱洛欣腦苷肌肽注射腦苷肌肽注射液液4.6億億吉林威威吉林威威藥業(yè)藥業(yè)3凱時(shí)凱時(shí)前列地爾前列地爾4.5億億北京泰德北京泰德4拜糖平拜糖平阿卡波糖阿卡波糖4.2億億拜爾拜爾5新天欣新天欣頭孢他啶頭孢他啶4.2億億廣州天欣廣州天欣6泰能泰能亞胺培南西司亞胺培南西司他丁鈉他丁鈉4.0億億杭州默沙杭州默沙東東7洛賽克洛賽克奧美拉唑奧美拉唑3.9億億

26、阿斯利康阿斯利康8驍悉驍悉嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯3.8億億羅氏上海羅氏上海9菌必治菌必治頭孢曲松鈉頭孢曲松鈉3.7億億羅氏上海羅氏上海10 達(dá)力新達(dá)力新頭孢呋辛頭孢呋辛3.7億億深圳制藥深圳制藥左氧氟沙星中右氧氟沙星左氧氟沙星中右氧氟沙星的檢查的檢查 p453色譜柱：色譜柱：C18流動(dòng)相：流動(dòng)相：硫酸銅硫酸銅-D-苯丙氨酸溶液苯丙氨酸溶液：甲醇：甲醇（82:18）檢測(cè)波長(zhǎng)：檢測(cè)波長(zhǎng)：294nm左氧氟沙星中右氧氟沙星左氧氟沙星中右氧氟沙星的檢查的檢查 p453谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)的檢查的檢查 p453谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)的檢查的檢查 p453谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)谷

27、胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)的檢查的檢查 p453檢查方法：毛細(xì)管電泳法檢查方法：毛細(xì)管電泳法 CE電泳液：磷酸鹽緩沖液電泳液：磷酸鹽緩沖液 pH 1.8溫度：溫度：25 C檢測(cè)波長(zhǎng)：檢測(cè)波長(zhǎng)：200nm電壓：電壓：20KV運(yùn)行時(shí)間：運(yùn)行時(shí)間：45min章節(jié)章節(jié)藥物名稱藥物名稱雜質(zhì)雜質(zhì)來(lái)源來(lái)源檢查方法檢查方法頁(yè)碼頁(yè)碼第六章阿司匹林阿司匹林雙水楊酸酯游離水楊酸中間體/降解產(chǎn)物HPLC207對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚對(duì)氨基酚對(duì)氯乙酰苯胺中間體/降解產(chǎn)物副產(chǎn)物離子對(duì)HPLCHPLC212212甲酚那酸2,3-二甲基苯胺中間體GC209二氟尼柳有關(guān)物質(zhì)A有關(guān)物質(zhì)B中間體/副產(chǎn)物正相 TLC反相HPLC209萘普生6

28、-甲氧基-2-奈乙酮中間體HPLC211第七章苯乙胺類藥物酮體酮體中間體UV226第八章鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿釋?duì)氨基苯甲酸降解產(chǎn)物離子對(duì)HPLC245第九章硝苯地平雜質(zhì)I，II氧化/光降解物HPLC 雜質(zhì)對(duì)照品259第十章苯巴比妥苯巴比妥司可巴比妥鈉司可巴比妥鈉酸度乙醇溶液的澄清度中心或堿性物質(zhì)中間體中間體中間體/副產(chǎn)物272第十一章鹽酸氯丙嗪雜質(zhì)I、II、III、IV、V、VI中間體/副產(chǎn)物/降解產(chǎn)物離子對(duì)HPLC302章節(jié)章節(jié)藥物名稱藥物名稱雜質(zhì)雜質(zhì)來(lái)源來(lái)源檢查方法檢查方法頁(yè)碼頁(yè)碼第十二章硫酸奎寧硫酸奎寧其他金雞鈉堿三氯甲烷-乙醇中不容物提取物HPLC/TLC318第十三章氫溴酸動(dòng)莨菪堿

29、易氧化物脫水降解產(chǎn)物高錳酸鉀338第十四章維生素D前維生素D光照產(chǎn)物維生素E生育酚生育酚中間體硫酸鈰滴定376第十五章硒的檢查硒的檢查游離磷酸鹽游離磷酸鹽催化劑殘留試劑比色法磷鉬藍(lán)比色396396第十六章青霉素類青霉素類聚合物副產(chǎn)物分子排阻色譜法418/440慶大霉素慶大霉素組分多組分藥物HPLC-ELSD431四環(huán)素四環(huán)素差向異構(gòu)體/脫水物降解產(chǎn)物HPLC438第十七章左氧氟沙星右氧氟沙星HPLC/苯丙氨酸453谷胱甘肽谷胱甘肽CE肝素肝素離子色譜1. 雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 原料引入、降解產(chǎn)生原料引入、降解產(chǎn)生 （一）異煙肼中游離肼的檢查（一）異煙肼中游離肼的檢查 2. 檢查方法：檢查方法： 薄

30、層色譜法（薄層色譜法（TLC） 雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)對(duì)照品法NCONHNH259【檢查檢查】 游離肼游離肼 照薄層色譜法（附錄照薄層色譜法（附錄V B）測(cè)定。）測(cè)定。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 取本品與硫酸肼各適量，加丙取本品與硫酸肼各適量，加丙酮酮-水（水（1:1）溶解并制成每）溶解并制成每1ml中分別含異煙肼中分別含異煙肼100mg及硫酸肼及硫酸肼0.08mg的混合對(duì)照品溶液，吸取的混合對(duì)照品溶液，吸取5l，點(diǎn)于硅膠點(diǎn)于硅膠G薄層板上，以異丙醇薄層板上，以異丙醇-丙酮（丙酮（3:2）為展）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液，試液，

31、15分鐘后檢視。游離肼與異煙肼的斑點(diǎn)應(yīng)清分鐘后檢視。游離肼與異煙肼的斑點(diǎn)應(yīng)清晰分離。晰分離。游離肼的游離肼的Rf值約為值約為0.75，異煙肼的，異煙肼的Rf值約值約為為0.56。硫酸肼檢測(cè)限為。硫酸肼檢測(cè)限為0.2g。ChP 201060測(cè)定法測(cè)定法 取本品，加丙酮取本品，加丙酮-水（水（1:1）溶解并制）溶解并制成每成每1ml中約含中約含100mg的溶液，作為供試品的溶液，作為供試品溶溶液。另取硫酸肼加丙酮液。另取硫酸肼加丙酮-水（水（1:1）制成每）制成每1ml中約含中約含0.080mg（相當(dāng)于游離肼（相當(dāng)于游離肼20g）的溶液，的溶液，作為作為對(duì)照品溶液對(duì)照品溶液。吸取上述兩種溶液各。吸

32、取上述兩種溶液各5l，分別點(diǎn)于同一硅膠分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以異丙醇薄層板上，以異丙醇-丙丙酮（酮（3:2）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，噴以乙醇）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液，制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液，15分鐘后檢視。在分鐘后檢視。在供試品溶液主斑點(diǎn)前方供試品溶液主斑點(diǎn)前方與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。（計(jì)算限量）。（計(jì)算限量） ChP 201061%02. 0%10010020 %100mggLm供試品量允許雜質(zhì)存在的最大量62（二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查（二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查 2. 檢查方法檢查方法 HPLC 高低濃度對(duì)比法高低濃度對(duì)比法 配制兩種不同濃度的對(duì)照溶液配制兩種不同濃度的對(duì)照溶液1. 雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 原料引入、降解產(chǎn)生原料引入、降解產(chǎn)生 NCON(C2H5)26364 2. 檢查方法檢查方法 HPLC 雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)對(duì)照品法 + 高低濃度對(duì)比法高低濃度對(duì)比法 配制雜質(zhì)配制雜質(zhì)I和和II對(duì)照品的溶液對(duì)照品的溶液 + 硝苯地平低濃度對(duì)照溶液硝苯地平低濃度對(duì)照溶液1. 雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 原料引入、光降解產(chǎn)生原料引入、光降解產(chǎn)生二氫吡啶類藥物中有關(guān)物質(zhì)的檢查二氫吡啶類藥物中有關(guān)物質(zhì)的檢查 硝苯地平硝苯地平雜質(zhì)雜質(zhì)I雜質(zhì)雜質(zhì)I