骨轉移腫瘤治療進展

1、骨轉移腫瘤治療進展 惡性腫瘤骨轉移的現(xiàn)狀 1.惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，幾乎所有惡性腫瘤均可發(fā)生骨轉移。2.常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發(fā)生骨轉移后仍會面臨治療的問題；4.盡管肺癌患者中位生存時間較短，由于肺癌的高發(fā)生率，但骨轉移仍是需要引起注意的問題之一。骨轉移原發(fā)腫瘤conroy（429例）乳腺癌： 32%肺癌： 22%前列腺癌：7.7%轉移癌國內報道（陳曉鐘3270例）肺癌 32.2%乳腺癌 24.2%不明原因 9.9%鼻咽癌 5.2%結直腸癌 4.3%胃癌 3.9%前列腺癌 3%食管癌 2.9%

2、子宮頸癌 1.6%甲狀腺癌 1.4 % 腎癌 1.3 % 其它消化道腫瘤 0.73 % 軟組織肉瘤 0.7 % 卵巢癌 0. 58 % 胰腺癌 0.43 % 骨轉移死亡病例累計部位ClainA報告2000例脊柱 69%骨盆 41%股骨 25%顱骨 14%上肢骨 10%15%晚期惡性腫瘤骨轉移1.在晚期乳腺癌可達 70%；2.晚期前列腺癌可達 85%；3.肺癌死亡病例中為 26.3%。骨 轉 移 表 現(xiàn) 形 式成骨性病變 10.6%前列腺癌 膀胱癌 15%乳腺癌溶骨性病變 82.1%肺癌 乳腺癌 骨髓瘤混合型 8.3%骨轉移后的危害形式骨轉移后的危害形式骨痛骨痛高血鈣癥高血鈣癥病理性骨折病理性骨

3、折脊髓神經壓迫（癱瘓）脊髓神經壓迫（癱瘓）肢體活動受限（運動功能障礙）肢體活動受限（運動功能障礙）總之，影響生活質量，甚至死亡。影響生活質量，甚至死亡。由于惡性腫瘤骨轉移而發(fā)生的一系列骨相關事件（）骨骼相關事件（） 1.骨轉移的靶向性問題 種 子 與 土 壤 學 說主 要 有 兩 個 方 面 ： ( 1 ) 腫 瘤 細 胞 自 身 生 物 學 特 性 ， 即 腫 瘤 細 胞 具 有 演 進 性 ， 包 括 生 長 加 速 、 浸 潤 周 圍 組 織 和 遠 處 轉 移 等 ， 與 腫 瘤 的 異 質 化 有 關 。 在 單 克 隆 性 腫 瘤 的 生 長 過 程 中 ， 會 附 加有 基 因

4、突 變 ， 使 得 瘤 細 胞 的 亞 克 隆 獲 得 不 同 的 特 性 ， 結 果 形 成 腫 瘤 細 胞 群 中 并 不 是 所 有 的 瘤 細 胞 均 具 有 轉 移 的 特 性 ， 轉 移 僅 由 其 中 一 些 具 有 轉 移 能 力 的 瘤 細 胞 所 致 ；腫 瘤 細 胞 產 生 的 粘 附 分 子 使 其 同 骨 小 梁 和 基 質 細 胞 相 結 合 ；腫 瘤 細 胞 進 一 步 產 生 血 管 生 成 因 子 和 骨 吸 收 因 子 ； 2) 骨轉移與骨骼解剖學特性和骨骼的生物學特性有關。 脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為紅骨髓，這些部位血運豐富，含有大量血竇，腫瘤細胞從血液

5、中可以毫無阻礙地進入并滯留在骨髓組織中； 骨是大量生長因子的儲藏庫：生長因子胰島素樣生長因子血小板衍生的生長因子等 脊柱靜脈系統(tǒng)位于硬脊膜和脊椎周圍，無靜脈瓣，有交通支與上、下腔靜脈相連。其血流緩慢甚至停滯或逆流；骨破壞的原因 1.1.破骨細胞( (osteoclastsosteoclasts) )活性增加 2.2.腫瘤細胞直接破壞骨組織 破骨細胞作用強于腫瘤細胞 破骨細胞活性增加的證據(jù) 1）電鏡掃描發(fā)現(xiàn)轉移部位破骨細胞與腫瘤細胞緊密相連，并存在特征性的破骨細胞吸收間隙； 2）雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細胞的藥物不僅能治療高血鈣、而且優(yōu)先選擇性作用于腫瘤引起的骨重吸收，減少骨轉移發(fā)生

6、率。 破骨細胞是骨破壞的中間環(huán)節(jié)，腫瘤細胞是通過產生局部因子刺激破骨細胞活性增加而引起骨破壞。 破骨細胞( (osteoclastsosteoclasts) )活性增加的原因 甲狀旁腺相關蛋白PTH-rP）起重要作用；血漿中不存在，而存在于腫瘤組織周圍。證據(jù)有：（1 1）免疫組化發(fā)現(xiàn)在腫瘤的軟組織和骨轉移處PTH-rp過量表達；（2 2）用乳腺癌細胞系MDA-MB-231的裸鼠骨轉移模型證實骨轉移處腫瘤過多表達PTH-rP。用PTH-rP抗體中和治療后，骨溶解減輕，骨腫瘤負荷減少?？赡苁且驗楣墙M織對腫瘤細胞提供了合適的環(huán)境，增加了PTH-rPPTH-rP產生能力。這種作用的增強是通過骨組織重吸

7、收時釋放的TGF-TGF-有關。 骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究 1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細胞作用的結果。2.骨髓微環(huán)境、骨髓瘤細胞、非惡性正常細胞、破骨細胞之間相互作用、并由此產生一些骨吸收活化因子而引起骨破壞。 1NKkB（轉錄因子）RANK（kb受體活化因子）、RANKL （kb受體活化因子培基） 基質細胞表達RANK、成骨細胞和破骨細胞表達RANKL、RANK是RANKL的受體，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤細胞也可表達RANKL。RANKL與RANK的相互作用需要細胞間相互直接接觸。 TNF-由單核細胞產生，在骨髓瘤病人骨髓培養(yǎng)液中水平較高，TNF-能刺激破骨細胞生成，也刺激破

8、骨細胞表達RANKL。 阻斷RANKL與RANK之間的反應可減少破骨細胞的刺激，且能一定程度抑制腫瘤細胞。 NKkB是IkB蛋白溶解產物。NKkB通過信號傳導是細胞核內某些特異基因轉錄，這些基因是與增強骨吸收有關的基因，阻斷NKkB信號傳導可抑制腫瘤轉移。 2.OPG2.OPG（osteoprotegerinosteoprotegerin） OPG（護骨素）是一種可溶性受體，制約RANKL與RANK不能結合。OPG與RANKL之間的平衡決定骨的丟失量。缺乏可引起骨質疏松；使用OPG可預防及逆轉高鈣血癥，減少腫瘤引起的骨破壞和骨痛而無明顯毒性。 3IL-1、IL-6、IL-11 IL-1蛋白及其

9、受體抑制物可抑制骨吸收，機制不詳。 IL-6能刺激骨髓瘤細胞生長，防止其凋亡，也能抑制骨形成來刺激骨丟失。特別在IL-1或IL-6受體出現(xiàn)時。 IL-11能夠促進破骨細胞生成而抑制骨形成，還能刺激成骨細胞表達RANKL。 有研究顯示骨髓瘤細胞產生HGF（Hepatocyte growth factor），能誘導成骨細胞產生IL-11。 4 4 MIP-1MIP-1（Macrophage inhibitory Macrophage inhibitory protein-1protein-1，MIP-1MIP-1，巨噬細胞抑制蛋白） 該因子是新近發(fā)現(xiàn)的與骨髓瘤病有關的蛋白，體外可誘導破骨細胞生成，

10、其抗體阻斷破骨細胞形成。 5 5粘附分子 內源性v3在骨吸收中起關鍵性作用，v3與一種RGD的肽類物質結合并由此產生一連患的骨吸收的增加，其抗體或阻斷配體與其相結合可使骨吸收下降。v3由新生血管表達，其表達與腫瘤細胞侵潤有關。 骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促進破骨細胞生成及骨吸收活性增加。 成骨性轉移 在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常見。具體機制不詳。可能與轉化生長因子（TGF-2TGF-2）、成纖維細胞生長因子（FGF3FGF3）、纖維蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3BMP3）、甲狀旁腺素相關蛋白（PTH-rPPTH-rP）、內皮素-1-1有關。診斷 骨生化標記物生化標記物尿

11、的標志物包括鈣 (Ca/Cr)、羥脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脫氧吡啶啉(DPD/Cr)；來自血清代表骨重吸收的標志物為氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清標志物為骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素、C-端1型前膠原(PICP)、N-端1型前膠原(PINP)。骨生化標記物骨生化標記物 骨轉移患者 尿NTX濃度、骨BALP顯著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE發(fā)生風險明顯增加， NTX升高水平與患者的生存期縮短相關。 唑來磷酸可快速降低高水平NTX、BALP標記物水平，延長患者的

12、生存時間。 X 線檢查 注意的幾個問題注意的幾個問題： 可鑒別溶骨和成骨性破壞，發(fā)現(xiàn)某些病理性骨折，其特異性較高（96%）而敏感性較低（48%）。 ECT 異常 18 個月后 X 線才可以顯示。 不作為常規(guī)檢查手段，用于對有臨床癥狀的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像學檢查(如：全身骨顯像及 MRI) 發(fā)現(xiàn)異常進行進一步評估。 評估患處發(fā)生病理骨折的風險。如果局部骨皮質破壞達 30%及以上，則該處發(fā)生病理骨折的風險增高，需予以適當治療。CT 幾個特點幾個特點 全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀，疑有骨轉移瘤的患者較有價值。 顯示病變與周圍神經、血管結構的關系。CT有助于發(fā)現(xiàn)脊柱的轉

13、移瘤有無突入椎管壓迫硬膜囊及神經根。 CT可以發(fā)現(xiàn)早期局限于髓腔內而尚未出現(xiàn)明顯骨質破壞的轉移灶，而且有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤灶。 CT 引導下可對病變處穿刺活檢，從而提高了早期病理診斷的比率。MRI 對僅存在于骨髓腔內的早期轉移灶有很高的靈敏度，能準確顯示侵犯部位、范圍及周圍軟組織情況，并可以多平面成像，有助于探尋其他較易行穿刺活檢部位的轉移灶。 早期骨轉移最敏感。 MRI敏感性 100%， CT敏感性 62.9% X線敏感性 48.1%。全身骨顯像骨轉移瘤首選方法骨轉移瘤首選方法 當轉移灶直徑2mm并有代謝功能改變時，骨掃描即可檢出。在有5%15%的局部骨代謝變化時也可以顯示出來， 檢出時間比X

14、線檢查早16個月，但對脊柱及局限于骨髓內的病變有相當?shù)募訇幮月省?通常對全身骨顯像陽性的部位再行X線平片或CT檢查進一步證實。若X線檢查為陽性則可以確認為轉移灶，PET-CT PET診斷骨轉移瘤的敏感性為91.2%，特異性81.0%，準確性為88.8%， 同機CT診斷骨轉移瘤的敏感性80.9%，特異性76.2%，準確性79.8%。 PET-CT融合圖像診斷骨轉移瘤的敏感性94.1%，特異性90.5%，準確性為93.2%。骨腫瘤的活檢切取活檢是最準確、最可靠的診斷方法 閉合活檢(經皮穿刺)， 抽吸：適合于細胞成分豐富的腫瘤、骨髓腫瘤和轉移瘤。 取芯：用于實質性腫瘤，尤其是含纖維、骨或軟骨的腫瘤，

15、能取到較多的腫瘤組織。 切開活檢破壞腫瘤原有的屏障、包圍帶和軟組織間室，造成腫瘤污染，應優(yōu)先考慮閉合活檢。 治療在骨轉移的治療必要認識在骨轉移的治療必要認識：惡性腫瘤病人出現(xiàn)骨轉移是常見的現(xiàn)象；骨轉移產生的疼痛需要立即治療；單純骨轉移的病人生存期要長于內臟轉移的病人；骨轉移病人癥狀的出現(xiàn)，要比肺轉移及肝轉移早，癥狀亦較之嚴重。治療原則 惡性腫瘤骨轉移應該采取綜合治療的策略，就是要合理應用現(xiàn)有各種治療手段，控制腫瘤進展，緩解骨轉移痛，預防和治療骨相關事件，以改善患者生活質量，延長患者生存期。治療方法 具體的治療手段包括針對病因的全身抗腫瘤治療化療緩解疼痛癥狀的藥物治療三階梯鎮(zhèn)痛預防和降低骨相關事

16、件的雙磷酸鹽治療、緩解壓迫性神經痛或降低承重骨骨折風險的放射治療，恢復機體功能而進行的外科骨置換治療(一)放射治療用于骨轉移治療 一.是控制疼痛;二.是減少病理性骨折的危險。 放射治療后，照射部位局部止痛有效率約88，其中疼痛完全緩解率59，部分緩解及輕度緩解率29。 脊椎、股骨等負重部分骨轉移并發(fā)病理性、壓縮性骨折的危險約30，脊椎骨轉移壓縮性骨折可導致脊髓壓迫及截癱，病人一旦出現(xiàn)該并發(fā)病，其生存質量明顯降低，生存時間明顯縮短。及時負重部位骨轉移灶進行姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險。 大多數(shù)骨轉移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。 骨轉移放射治療的體外照射常用劑

17、量及分割方法有三種：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。 三種方法照射的效果及耐受性相似。骨轉移單次照射技術已取得較肯定的療效，該方法尤其適于活動及搬動困難的晚期癌癥病人。值得注意的是放射治療止痛顯效需要一定的時間。因此，對于在放射治療明顯顯效前(約3個月內)的病人及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據(jù)病人的疼痛程度使用止痛藥。(二) 放射性同位素治療 骨的放射性同位素治療是將親骨性強，能發(fā)射射線且半衰期適宜的放射線物質注入體內，使骨轉移部位出現(xiàn)高度選擇性的放射性核素濃聚，利用該核素不斷發(fā)射的射線對轉移灶進行照射，達到止痛和殺死腫瘤細胞的作

18、用。（二）放射性同位素治療89Sr 、 SmEDTMP、 Re-HEDP、 P等 SmEDTMP（釤乙二胺四甲撐磷酸）對骨轉移癌患者姑息治療鎮(zhèn)痛效果明顯，而且對部分患者有消退腫瘤的作用。89Sr（鍶）在骨轉移癌的攝取量是正常骨的225倍。89Sr的物理半衰期長，至少可滯留在轉移灶內100d，因而極大部分的輻射效應在此期間達到，所以療效較好. 186Re-HEDP(錸羥基亞乙基二磷酸鹽)對轉移性骨癌骨痛的止痛率為70%90%，治療骨轉移癌的鎮(zhèn)痛緩解率迅速，平均反應期為5.7個月。 32P可濃聚于骨髓、骨小梁及骨質，能緩解骨轉移引起的骨痛。由于32P對造血系統(tǒng)有明顯抑制作用，所以目前臨床已較少使用

19、。（三）手術治療（三）手術治療外科手術包括骨損傷部位固定術、病變骨置換術和受壓神經松解術。固定術用于治療已發(fā)生病理性骨折的病人，也用于預防性治療某些有病理性骨折危險的骨轉移病人。尤其是負重部位骨轉移的病人。應考慮行預防性固定治療術的病人包括：股骨病灶直徑大于2.5cm；股骨頸骨轉移；骨皮質受破壞超過50。骨轉移瘤外科治療原則:預計患者存活三個月以上;患者全身情況好,能夠耐受手術創(chuàng)傷及麻醉;預計外科治療后患者較術前有更好的生活質量,能夠立即活動,有助于進一步的治療和護理;預計原發(fā)腫瘤治療后患者有較長的無瘤生存期;有孤立的骨轉移病灶;病理性骨折風險高。（四）介入治療 在轉移的骨腫瘤中注入骨水泥，起

20、支撐作用，并具有控制疼痛及遏制腫瘤的作用，特別是對椎體骨，可防止腫瘤骨破壞后對脊髓及神經根的壓迫。國內報告總有效率達90%以上。（五）藥物治療 骨轉移病灶區(qū)的破骨細胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是導致骨疼痛的因素。因此，骨轉移疼痛的藥物止痛治療時，最好合用非甾體類抗炎藥及雙磷酸鹽類藥物。 阿司匹林、布洛芬、消炎痛、雙氯酚酸鈉等非甾體類抗炎藥物通過抑制前列腺素的合成而減輕骨轉移疼痛。 雙磷酸鹽類藥物通過抑制破骨細胞活性，減少骨吸收作用減輕骨疼痛。 雙磷酸鹽治療骨轉移的作用控制骨相關事件的發(fā)生，推遲SRE 晚發(fā)生3月控制骨轉移疼痛改善患者生活質量雙磷酸鹽治療骨轉移的地位基本用藥 必須用藥不

21、能代替現(xiàn)在的疼痛治療不能取代放療和其它治療手段雙磷酸鹽（bisphosnates,BPbisphosnates,BP）治療機制 （1）主要作用于破骨細胞，一方面表現(xiàn)為直接的凋亡效應；另一方面減少破骨細胞的發(fā)生發(fā)展，抑制破骨細胞的分化與成熟，抑制其運動到骨表面；（2）直接或間接抑制骨髓瘤細胞；（3）減少IL-6產生；（4）含氮雙磷酸鹽能抑制MMPs（間質金屬蛋白酶）活性，雙磷酸鹽在抗骨破壞的同時也在減少骨轉移，也減少了骨外器官的轉移。（5）雙磷酸鹽是一種內源性焦膦酸鹽類似物，可以與骨表面的羥膦灰石強有力地結合,抗骨重吸收。由于與內源性焦膦酸鹽的側鏈不同，導致抗骨重吸收能力和毒性不同； 藥物實例

22、第一代：依替膦酸鈉（etidronate，1977）； 第二代：骨膦（氯膦酸二鈉clodronate，1986）； pamidronate（帕米膦酸二鈉，1989）； risedronate（利塞膦酸鹽）；alendronate（阿倫膦酸鈉，1993）； 第三代雙磷酸鹽藥效是第二代的100倍： Ibandonate（伊拜膦酸鹽，艾本，1996）； Zoledronate（唑來膦酸，2001） ；如Zoledronate 0.02mg/Kg的劑量可使高鈣血癥得到糾正，有效率達89%，而帕米磷酸二鈉是70%，并且能在幾分鐘內有效。有研究顯示帕米磷酸二鈉90mg與Zoledronate 2-4mg對

23、預防骨相關事件有相同效果，后者鎮(zhèn)痛、抑制骨吸收效力更強。 Ibandonate（伊拜膦酸鹽）已在歐洲批準治療高鈣血癥、轉移性骨病的治療與預防，骨質疏松的治療也有臨床應用價值。動物實驗證明，它的效價是risedronate（利塞膦酸鹽）、alendronate（阿倫膦酸鈉）、pamidronate （帕米膦酸鈉）的2、10、15倍。靜脈給藥是口服給藥的100倍。 雙磷酸鹽預防骨轉移 資料顯示，唑來膦酸 治療，經過個月的隨訪，發(fā)生的比例、中位時間和平均骨并發(fā)癥發(fā)生率均有減少，的發(fā)生危險降低，（對于接受乳腺癌內分泌治療的患者，上述危險額外減少。 對于乳腺癌繼發(fā)骨轉移患者，唑來膦酸比帕米膦酸鹽更有效地

24、減少骨并發(fā)癥的發(fā)生危險。 雙磷酸鹽的使用時間 開始用藥時間：確診骨轉移就開始用藥 持續(xù)用藥時間：即使出現(xiàn)骨相關事件也要持續(xù)用藥2年，2年后根據(jù)風險情況再進一步評估，可以繼續(xù)使用 停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應 間隔時間：每34周一次 雙磷酸鹽的副作用 靜脈應用雙磷酸鹽主要的不良反應包括發(fā)熱，流感癥狀，關節(jié)痛肌痛，低鈣血癥，此外還有腎功能不全，后者與給藥劑量、輸液量、輸液頻率有關，目前推薦唑來膦酸 分鐘輸注，對腎功能影響較小。 雙磷酸鹽治療的患者中，出現(xiàn)了少量（5%5%）頜骨壞死的報告，大部分病例與口腔操作有關。，建議惡性腫瘤患者在使用雙膦酸鹽之前應考慮進行口腔檢查，在治療過程中，患者應盡可能

25、避免口腔操作。 雙磷酸鹽與抗雙磷酸鹽與抗癌治療聯(lián)合應癌治療聯(lián)合應用用初步研究結果表明：含氮雙磷酸鹽單獨使用或同抗腫瘤措施聯(lián)合使用有協(xié)同作用新的治療藥物 （1）v3（粘附分子拮抗劑 ） v3拮抗劑既有潛在的抗瘤活性又有抗破骨細胞活性。 （2）TSR1265是一種新的有機分子，對MMP-2(基質金屬蛋白酶)與v3的結合有潛在抑制作用，還可減少血管生成及降低MMP-2的活性。對骨吸收和轉移有潛在抑制作用。 （3）OPG（護骨素）類似物RANK-RANKL結合抑制物對腫瘤高鈣血癥和骨轉移效果較好。 （4）PS-341是NKk活性的抑制劑，已進入早期臨床試驗。 另外降低膽固醇藥物（cholesterol

26、-lowering stain drugs）、BMPS（骨形成蛋白）間質干細胞等均可能有潛在的治療價值。 歡迎來到花園式醫(yī)院 中鐵二十局醫(yī)院 謝謝骨轉移后的危害形式骨轉移后的危害形式骨痛骨痛高血鈣癥高血鈣癥病理性骨折病理性骨折脊髓神經壓迫（癱瘓）脊髓神經壓迫（癱瘓）肢體活動受限（運動功能障礙）肢體活動受限（運動功能障礙）總之，影響生活質量，甚至死亡。影響生活質量，甚至死亡。由于惡性腫瘤骨轉移而發(fā)生的一系列骨相關事件（）骨破壞的原因 1.1.破骨細胞( (osteoclastsosteoclasts) )活性增加 2.2.腫瘤細胞直接破壞骨組織 破骨細胞作用強于腫瘤細胞 4 4 MIP-1MIP-1（Macrophage inhibitory Macrophage inhibitory protein-1protei