艾滋病合并結(jié)核病的診斷和治療

1、AIDS合并結(jié)核病的診斷和治療概述結(jié)核病是世界范圍內(nèi)HIV感染者最常見(jiàn)的死因。HIV的感染增加了新近感染結(jié)核分支桿菌者（由于免疫抑制）快速進(jìn)展為結(jié)核病的可能性；HIV是目前所知可促使結(jié)核分支桿菌感染快速進(jìn)展為結(jié)核病的最強(qiáng)大因子。HIV感染個(gè)體在一生中發(fā)展為活性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)為50%，而非HIV感染者的風(fēng)險(xiǎn)僅為5-10%。HIV感染者中，其它感染的出現(xiàn)（包括結(jié)核）可使HIV更快復(fù)制，病程迅速進(jìn)展。HIV相關(guān)的結(jié)核可表現(xiàn)典型或非典型臨床和/或放射學(xué)特征。非典型特征常出現(xiàn)在免疫嚴(yán)重抑制的病例。概述 全球HIV/TB雙重感染占HIV/AIDS人群綜述的三分之一。 在發(fā)展中國(guó)家，HIV/AIDS人群中25

2、%-65%合并有結(jié)核病 泰國(guó)10% 越南31.6% 香港21.8% 臺(tái)灣24.9% 在非洲，結(jié)核病患者中感染HIV的流行率約40% ，并且結(jié)核病的發(fā)病率在HIV陽(yáng)性者比在HIV陰性者高出八倍之多 。二者之間的相互影響 HIV感染損害細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能主要是通過(guò)使CD4+T淋巴細(xì)胞缺失 。免疫功能被破壞，導(dǎo)致HIV感染者患原發(fā)性結(jié)核和復(fù)發(fā)性結(jié)核病的數(shù)量增加 結(jié)核通過(guò)增加HIV病毒復(fù)制和加強(qiáng)HIV免疫抑制效果，可能加快HIV疾病進(jìn)展 。 第一，結(jié)核病人的單核細(xì)胞，感染HIV的易感性增加， 第二，干擾素（IFN）-、IL-1和TNF釋放。這些因子可以增強(qiáng)HIV的復(fù)制。 第三，結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的阿拉伯甘

3、露糖是HIV復(fù)制的誘導(dǎo)劑， 第四，結(jié)核桿菌和純蛋白衍生物可誘導(dǎo)單核細(xì)胞內(nèi)HIVRNA表達(dá)增強(qiáng)。HIV/AIDS混合感染結(jié)核的方式 內(nèi)源性復(fù)燃：感染HIV的病人，由于機(jī)體免疫力降低，可以使體內(nèi)原已穩(wěn)定的陳舊性結(jié)核病灶，重新活躍起來(lái)，發(fā)生繼發(fā)性結(jié)核病。 外源性再感染：艾滋病病人由于機(jī)體免疫力降低，有的地區(qū)出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病暴發(fā)流行及再感染結(jié)核菌，并很快發(fā)病和惡化。 原發(fā)感染：多發(fā)生于結(jié)核病疫較低的國(guó)家和地區(qū)，HIV感染者再感染結(jié)核菌后，可發(fā)生原發(fā)性結(jié)核病，胸片表現(xiàn)為肺門啞鈴狀陰影。HIV/AIDS混合感染結(jié)核的特點(diǎn) TB是HIV/AIDS最常見(jiàn)的疾病，而且是導(dǎo)致艾滋病死亡的主要原因。 TB可以發(fā)生在

4、HIV感染的任何階段 結(jié)核病多先發(fā)?。?0%-60%病人先發(fā)現(xiàn)結(jié)核病，后診斷艾滋病。 肺結(jié)核仍最常見(jiàn)，但播散型結(jié)核及肺外結(jié)核較HIV（）者多見(jiàn)。HIV/AIDS混合感染結(jié)核的特點(diǎn) 艾滋病合并結(jié)核病的癥狀呈非特異性 如果病人咳嗽超過(guò)3周，伴咳痰、體重下降。病人可以有發(fā)熱、盜汗、體重下降或不適也可能是由于艾滋病的消耗綜合癥、MAC、CMV或其他的機(jī)會(huì)性感染 TB不論是否合并HIV感染，是可以治愈的，但是合并HIV后抗結(jié)核治療的效果較差，副作用多HIVHIV合并合并TBTB患者臨床特點(diǎn)患者臨床特點(diǎn)活動(dòng)性TB臨床表現(xiàn)與免疫抑制狀態(tài)有關(guān) CD4350，與未感染HIV者相似，病灶易局限于肺部，胸片可見(jiàn)上葉

5、纖維結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，伴或不伴空洞形成 無(wú)論CD4水平，HIV合并TB患者肺外疾病較非HIV感染者多見(jiàn)，TB可播散全身任何部位，CNS或腦膜受累更多見(jiàn)晚期HIV肺TB胸片表現(xiàn)與非HIV者顯著不同：下葉、中葉、間質(zhì)及粟粒樣浸潤(rùn)多見(jiàn)，空洞少見(jiàn)胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大多見(jiàn)，而縱隔淋巴結(jié)腫大多于肺門淋巴結(jié)胸片正常者也可見(jiàn)痰涂片抗酸陽(yáng)性或痰培養(yǎng)陽(yáng)性者，尤其見(jiàn)于頸部淋巴結(jié)腫大者免疫缺陷越嚴(yán)重，肺外表現(xiàn)越多見(jiàn)，如淋巴結(jié)結(jié)核、胸膜炎、心包炎、腦膜炎，均可無(wú)肺TB，尤其見(jiàn)于CD4200者。此類TB播散患者可有高熱，快速進(jìn)展，膿毒癥表現(xiàn)。病理表現(xiàn)因免疫缺陷程度而表現(xiàn)各異。相對(duì)免疫健全者可見(jiàn)典型TB肉芽腫，免疫缺陷者難以形成肉芽腫

6、。結(jié)核病分類 原發(fā)型肺結(jié)核：原發(fā)綜合癥和胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核 血行播散性肺結(jié)核 繼發(fā)型肺結(jié)核：浸潤(rùn)性、纖維空洞以及干酪性肺炎 結(jié)核性胸膜炎 其他肺外結(jié)核病。HIV/AIDS混合感染結(jié)核的類型 肺結(jié)核 肺外結(jié)核 兩者同時(shí)存在 結(jié)核發(fā)生的類型（部位）SiteHIV positive (%)HIV negative (%)肺肺外兩者胸膜心包淋巴結(jié)4034263115197216121933J Trop Med Hygiene 1993;96:1-11腹部腹部CT CT (2015-7-10)(2015-7-10)診斷 部位，胸片，陽(yáng)性率不理想 痰涂片及培養(yǎng)，3次 淋巴結(jié)針吸，病理，涂片，培養(yǎng)陽(yáng)性率較高。如

7、有胸水，心包積液，腹水需穿刺送檢。尿及血液培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果根據(jù)臨床情況不同，嚴(yán)重免疫抑制者培養(yǎng)陽(yáng)性率相對(duì)高 NAA:比培養(yǎng)結(jié)果快，較抗酸染色涂片敏感性高， TST及IGRA 但陰性結(jié)果不能除外結(jié)核 耐藥檢測(cè)抗結(jié)核治療抗結(jié)核治療 HIV相關(guān)TB高度侵犯并易傳染，治療迫切， 如延誤治療，嚴(yán)重免疫抑制的TB患者可迅速惡化并死亡 在得到培養(yǎng)結(jié)果前就需要對(duì)有臨床及影像證據(jù)的患者開(kāi)始進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療 初始治療一線藥物：HREZ 對(duì)可疑利福平耐藥者增加莫西沙星或左氧氟沙星并聯(lián)合氨基糖苷類或卷曲霉素抗結(jié)核一線藥物抗結(jié)核二線藥物AIDS合并肺結(jié)核治療1.對(duì)藥物敏感者：HREZ 2MHR 4M2.肺內(nèi)空洞，治療2月后痰

8、培養(yǎng)TB（+）： HRZE 3M，總療程9M3.肺外TB：療程6-9M（強(qiáng)化2M,HR4-7M）4.CNS（結(jié)核瘤或結(jié)核性腦膜炎），骨和關(guān)節(jié)結(jié)核：療程9-12M，5.激素：用于CNS及心包受累 至臨床癥狀改善后激素盡早由靜脈改為口服 DEX 0.3-0.4mg/kg 6-8W后逐漸減量 強(qiáng)的松 1mg/kg 3W,3-5W后逐漸減量治療監(jiān)測(cè) 肺結(jié)核患者每月進(jìn)行痰涂片及培養(yǎng)，記錄治療后培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰（定義為連續(xù)2次陰性）。 藥物敏感結(jié)核通常一線治療2月內(nèi)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。如4月或4月后未轉(zhuǎn)陰需考慮是否存在治療失敗和耐藥。結(jié)核的耐藥與HAART失敗的抗結(jié)核治療 多藥耐藥結(jié)核是指由至少對(duì)利福平和異煙肼這兩個(gè)最好的

9、抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核分支桿菌菌株引起的結(jié)核 世衛(wèi)組織定義廣泛耐藥結(jié)核為至少對(duì)利福平、異煙肼及氟喹諾酮類藥物（莫昔沙星和左氧氟沙星）耐藥，并且至少對(duì)一個(gè)注射藥物（硫酸卷曲霉素和丁胺卡那霉素）耐藥的結(jié)核分支桿菌菌株?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)1、胃腸道，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)查AST及膽紅素，無(wú)肝損害的胃腸道反應(yīng)可通過(guò)改變服藥時(shí)間或與食物同服，不需停藥。2、皮疹，所有藥物均可 輕度局部皮疹不需停藥，給予抗過(guò)敏藥物。 嚴(yán)重皮疹停用所有抗結(jié)核藥至皮疹完全消退，逐個(gè)啟動(dòng)抗結(jié)核藥物，間隔2-3天，順序： 利福平或利福布丁因其關(guān)鍵的抗結(jié)核作用 如出現(xiàn)血小板減少導(dǎo)致的瘀點(diǎn)，則利福平或利福布丁永久停用。 如出現(xiàn)廣泛皮疹伴發(fā)熱或

10、累及黏膜，停用所有抗結(jié)核藥物，調(diào)整抗結(jié)核方案?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)3、發(fā)熱，治療數(shù)周后發(fā)熱考慮：藥物熱，其他感染，IRIS。如除外其他感染或結(jié)核惡化，停用所有抗結(jié)核藥物，待發(fā)熱緩解，加藥方法如皮疹。4、肝損害，20%患者出現(xiàn)AST升高，由異煙肼，利福霉素，吡嗪酰胺及部分ARV導(dǎo)致。DILI定義：AST升高大于3ULN或基線，伴有癥狀，或升高大于5ULN沒(méi)有癥狀。膽紅素及AKP不成比例升高，多見(jiàn)于利福霉素。大多數(shù)患者無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高可自發(fā)緩解。 無(wú)癥狀A(yù)ST不超過(guò)3ULN不需調(diào)整抗結(jié)核藥物，但須密切監(jiān)測(cè)。 AST大于5ULN無(wú)論是否有癥狀，或AST大于3ULN伴有癥狀，或膽紅素和/或AKP升高需

11、要停用肝損害藥物L(fēng)TBI 未治療的HIV合并LTBI估計(jì)每年結(jié)核再活動(dòng)危險(xiǎn)為3-16%，在終生危險(xiǎn)達(dá)到5%。 預(yù)防疾病診斷及治療LTBI 治療LTBI降低TB風(fēng)險(xiǎn)62%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%LTBI診斷對(duì)誰(shuí)：所有HIV診斷者都需要篩查，開(kāi)始ART前，CD4大于200后，高危暴露于活動(dòng)性結(jié)核的患者建議每年檢測(cè)。方法：1、TST（敏感性56-95%）陽(yáng)性=5mm,48-72h。缺點(diǎn)：2次就診，BCG后敏感性降低，嚴(yán)重免疫抑制敏感性減低。2、IGRAs interferon-gamma release assays，優(yōu)點(diǎn)：敏感性92-97%，與結(jié)核分枝桿菌相關(guān)性好，與BCG或NTM交叉反應(yīng)少。缺點(diǎn)：嚴(yán)

12、重免疫抑制時(shí)敏感性降低。 陽(yáng)性者需進(jìn)一步評(píng)估是否存在活動(dòng)性TB：詢問(wèn)癥狀，胸部影像LTBI治療對(duì)誰(shuí)：HIV陽(yáng)性LTBI檢測(cè)陽(yáng)性，無(wú)TB表現(xiàn)； 密切接觸傳染性TB的HIV感染者，不考慮LTBI是否陽(yáng)性。藥物：首選異煙肼isoniazid9個(gè)月注意：1、外周神經(jīng)炎，與一些ARVs合用，雙脫氧核苷類似物（DDI，d4T）。2、與EFV或NVP基礎(chǔ)的藥物合用不顯著升高肝損害危險(xiǎn)。3、維生素B6(Pyridoxine 25mg/d)Alternative: isoniazid-rifapentine每周一次DOT，共3月。（對(duì)HIV感染者不推薦）監(jiān)測(cè)肝功，停藥：1、AST超過(guò)5ULN，無(wú)癥狀2、AST超

13、過(guò)3ULN，有癥狀，3、無(wú)論有無(wú)癥狀，基線AST異常，并升高比基線超過(guò)2倍。ARTART何時(shí)開(kāi)始ART CD450，抗TB治療2周內(nèi)啟動(dòng)ART， 其他患者亦不超過(guò)8-12周HAART方案 推薦：TDF/AZT+3TC+EFV 備選：AZT+3TC+ABC/TDF TDF/AZT+3TC+NVP藥物相互作用 利福平_PIs濃度，禁合用 利福平_NNRTIs（不推薦NVP） PIs/r_利福布?。p量） EFV_利福布汀（450mg/d） NVP_利福布?。ú恍枵{(diào)整）Effect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of protease inh

14、ibitorsRifabutinRifampinPISaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir 46%NR 24% 0-23% 14%No effectNo effect 80% 35% 90% 82% 81% 75%not doneEffect of protease inhibitors on serum concentrations (AUC) of rifamycins RifabutinRifampinPISaquinavirRitonavirIndinavirNelfin

15、avirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir 45% 400% 270% 200% 400% 300% 250%NRunchangedNRNRNRNRNREffect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of NNRTIsNNRTIRifabutinRifampinNevirapine 16% 37%Delavirdine 80% 96%Efavirenzunchanged 13%IRIS-immune reconstitution inflammatory IRIS-immune reconstit

16、ution inflammatory syndromesyndrome免疫重建炎癥反應(yīng)綜合癥免疫重建炎癥反應(yīng)綜合癥 原因：免疫系統(tǒng)重建對(duì)原有病灶內(nèi)結(jié)核桿菌抗原的炎癥反應(yīng) 形式：1.paradoxical TB-IRIS 2.unmasking TB-IRISIRIS and Tuberculosis - manifestations 免疫重建炎癥綜合征免疫重建炎癥綜合征和結(jié)核病和結(jié)核病-表現(xiàn)表現(xiàn) Fever, worsening infiltrates or effusion, mediastinal & peripheral lymphadenopathy, Skin and viscera

17、l abscesses, arthritis intracranial tuberculomas, osteomyelitis, and hypercalcemia 發(fā)熱，浸潤(rùn)或滲出惡化，縱隔和周圍淋巴結(jié)病變，皮膚和內(nèi)臟的膿腫，關(guān)節(jié)炎,顱內(nèi)結(jié)核瘤,骨髓炎,血鈣過(guò)多 CDC TBTC 23 trial: 137 HIV+ patients with TB began HAART. 19% developed IRIS. 50% of TB IRIS cases were hospitalized. Median duration of symptoms was 64 days. CDC結(jié)核病治療

18、中心:137個(gè)伴有結(jié)核的HIV患者開(kāi)始HAART,19%出現(xiàn)免疫重建,50%的TB-IRIS需要住院,發(fā)生的時(shí)間平均是64天TB IRIS結(jié)核結(jié)核免疫重建炎癥綜合征免疫重建炎癥綜合征Paradoxical TB-IRISParadoxical TB-IRISParadoxical TB-IRIS： 多見(jiàn)于ART前明確診斷TB，在TB治療好轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)上開(kāi)始ART者 發(fā)生率15.7%，病死率3.2% 通常在ART開(kāi)始后的最初1-4周，可持續(xù)2-3月IRISIRIS危險(xiǎn)因素： ART前CD4水平低，通常100 播散或肺外TB患者 ART在抗TB治療后不久開(kāi)始（2月）IRISIRIS診斷診斷Parado

19、xical TB-IRIS診斷，根據(jù)典型臨床表現(xiàn)確定： ART前TB癥狀改善 ART后TB癥狀加重 ART有效（CD4升高，病毒載量降低） 除外其他原因，包括TB耐藥Unmasking TB-IRISUnmasking TB-IRISUnmasking TB-IRIS ART前無(wú)典型TB表現(xiàn)未診斷TB者 ART開(kāi)始后快速出現(xiàn)TB癥狀及炎癥表現(xiàn)總總 結(jié)結(jié) HIV感染者TB發(fā)病率高于非HIV感染者 根據(jù)CD4不同臨床表現(xiàn)各異 免疫缺陷患者易發(fā)生TB播散、肺外結(jié)核 抗結(jié)核治療與ART相互關(guān)系 TB-IRISMAC流行病學(xué)MAC在環(huán)境中普遍存在，成人感染率估計(jì)7-12%，發(fā)病率隨地理分布不同而變。傳播

20、方式：通過(guò)呼吸道或胃腸道傳播，家庭內(nèi)或直接接觸患者傳播風(fēng)險(xiǎn)小。通常發(fā)生在CD450患者中，嚴(yán)重免疫抑制患者未進(jìn)行ART或藥物預(yù)防發(fā)生率20-40%臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)：彌漫，多器官感染，早期癥狀輕，數(shù)周后可檢測(cè)到分枝桿菌。癥狀：發(fā)熱，夜間盜汗，消瘦，疲勞，腹瀉，腹痛。 實(shí)驗(yàn)室異常：貧血（與HIV疾病階段不符），AKP升高，肝脾腫大，淋巴結(jié)腫大（氣管旁、腹膜后、大動(dòng)脈旁，外周淋巴結(jié)受累相對(duì)少見(jiàn)） 局部病灶通常在ART后CD4升高以后，表現(xiàn)為頸部或腸系膜淋巴結(jié)炎，肺炎，心包炎，骨髓炎，皮膚或軟組織膿腫，生殖器潰瘍，CNS感染。局部病灶也可以由IRIS引起。晚期HIV肺TB胸片表現(xiàn)與非HIV者顯著不同：下葉、中葉、間質(zhì)及粟粒樣浸潤(rùn)多見(jiàn)，