骨化三醇與骨骼相關(guān)疾的治療

1、骨化三醇與骨骼相關(guān)骨化三醇與骨骼相關(guān)疾病的治療疾病的治療南京市代謝性骨病防治研究中心南京市代謝性骨病防治研究中心南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科 林林 華華骨化三醇骨化三醇 來源：來源：內(nèi)源性內(nèi)源性 - - 皮膚（主要）皮膚（主要） 肝臟肝臟 靶器官：靶器官：骨、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)、泌尿骨、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)、泌尿 生殖系統(tǒng)、腸道、皮膚、肌生殖系統(tǒng)、腸道、皮膚、肌 肉、腫瘤等等。肉、腫瘤等等。 作用環(huán)節(jié)：作用環(huán)節(jié)：骨化三醇受體（骨化三醇受體（VDR）骨化三醇骨化三醇的生理作用的生理作用 對腸道的作用：對腸道的作用： 鈣結(jié)合蛋白鈣結(jié)合蛋白( (CaBP) )：骨化三醇骨化三醇

2、誘導(dǎo)合成，結(jié)合誘導(dǎo)合成，結(jié)合2 2個鈣離子個鈣離子 Ca-ATP酶酶-ALP：鈣泵作用鈣泵作用 促進小腸鈣、磷吸收促進小腸鈣、磷吸收骨化三醇骨化三醇的生理作用的生理作用 對腎臟的作用：對腎臟的作用： 促進鈣、磷重吸收、促進成骨促進鈣、磷重吸收、促進成骨 近來的研究認(rèn)為：骨化三醇直接近來的研究認(rèn)為：骨化三醇直接增加腎小管對鈣的重吸收，但并增加腎小管對鈣的重吸收，但并不直接增加腎小管對磷的重吸收，不直接增加腎小管對磷的重吸收，對磷的重吸收是通過對磷的重吸收是通過PTH被抑制被抑制的間接作用而達到。的間接作用而達到。骨化三醇骨化三醇的生理作用的生理作用 對骨骼的作用：對骨骼的作用： 骨化三醇對骨代謝

3、的影響是骨化三醇對骨代謝的影響是雙向性雙向性的，既可促進的，既可促進骨吸收骨吸收、骨溶解骨溶解, , 又能加速又能加速骨形成骨形成、骨礦化骨礦化, , 同時又能調(diào)節(jié)同時又能調(diào)節(jié)骨膠骨膠原的合成原的合成對骨骼的作用對骨骼的作用 骨化三醇與骨化三醇與PTH協(xié)同促進破骨協(xié)同促進破骨細(xì)胞的溶骨細(xì)胞的溶骨。 研究發(fā)現(xiàn)：骨化三醇可能是通過研究發(fā)現(xiàn)：骨化三醇可能是通過成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨吸收濃度梯度，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨吸收濃度梯度，從而促進破骨細(xì)胞的形成和溶骨從而促進破骨細(xì)胞的形成和溶骨作用的發(fā)生作用的發(fā)生。對骨骼的作用對骨骼的作用 骨化三醇骨化三醇對對骨形成和骨礦化的促進骨形成和骨礦化的促進作用是通過直接刺激成骨細(xì)

4、胞而實作用是通過直接刺激成骨細(xì)胞而實現(xiàn)的（現(xiàn)的（VDR）生理濃度骨化三醇生理濃度骨化三醇 - - 成骨功能成骨功能 藥理濃度骨化三醇藥理濃度骨化三醇 - - 破骨功能破骨功能對骨骼的作用對骨骼的作用 骨化三醇對骨膠原的合成也有骨化三醇對骨膠原的合成也有一定的影響一定的影響 研究認(rèn)為骨化三醇研究認(rèn)為骨化三醇能能促進脯氨酸促進脯氨酸合成骨膠原，但也有研究發(fā)現(xiàn)骨合成骨膠原，但也有研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇化三醇可可抑制前膠原的轉(zhuǎn)錄抑制前膠原的轉(zhuǎn)錄對內(nèi)分泌腺的作用對內(nèi)分泌腺的作用 甲狀旁腺（甲狀旁腺（PTH):):骨化三醇可通骨化三醇可通過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性而間接抑制而間

5、接抑制PTH水平，也可直接抑水平，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖制甲狀旁腺細(xì)胞增殖, ,抑制抑制PTH的的合成與釋放合成與釋放 垂體垂體 胰腺胰腺對蛋白聚糖合成的作用對蛋白聚糖合成的作用 通過對動物生長骺板的軟骨通過對動物生長骺板的軟骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：一定濃度的細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：一定濃度的骨化三醇骨化三醇可促進軟骨細(xì)胞內(nèi)可促進軟骨細(xì)胞內(nèi)蛋白聚糖的合成蛋白聚糖的合成對免疫及細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)對免疫及細(xì)胞分化的調(diào)節(jié) 骨化三醇有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：骨化三醇有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：巨巨噬細(xì)胞和激活的噬細(xì)胞和激活的T細(xì)胞細(xì)胞、B細(xì)胞上均有細(xì)胞上均有VDR 骨化三醇能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，抑制某骨化三醇能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，抑制

6、某些腫瘤細(xì)胞的生長些腫瘤細(xì)胞的生長（惡性黑色素、乳（惡性黑色素、乳腺癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞等），并有腺癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞等），并有治療白血病的可能性治療白血病的可能性對肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)對肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 基因方式：肌母細(xì)胞的基因方式：肌母細(xì)胞的VDR 非基因方式：在肌細(xì)胞膜水平調(diào)控非基因方式：在肌細(xì)胞膜水平調(diào)控 誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長因子 提高肌力，緩解疼痛提高肌力，緩解疼痛 增強神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒增強神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒 鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松 鈣：鈣： 人體最重要的元素人體最重要的元素 骨骼的生長、發(fā)育骨骼的生長、發(fā)育 神經(jīng)介質(zhì)傳遞神經(jīng)

7、介質(zhì)傳遞 肌肉活動肌肉活動 細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 凝血功能凝血功能鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松 鈣元素的吸收減少是人體骨骼系鈣元素的吸收減少是人體骨骼系統(tǒng)退變的一個因素，但就大多數(shù)統(tǒng)退變的一個因素，但就大多數(shù)骨骼代謝性疾病而言，如骨質(zhì)疏骨骼代謝性疾病而言，如骨質(zhì)疏松，其根本的發(fā)病原因是松，其根本的發(fā)病原因是由于體由于體內(nèi)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的內(nèi)內(nèi)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝異常，這種代謝異常使分泌代謝異常，這種代謝異常使得骨骼對鈣元素的攝取、吸收和得骨骼對鈣元素的攝取、吸收和利用能力下降而出現(xiàn)病變利用能力下降而出現(xiàn)病變鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松 傳統(tǒng)觀點：

8、傳統(tǒng)觀點：鈣與人體骨量密鈣與人體骨量密切相關(guān)，鈣可使青少年骨骼切相關(guān)，鈣可使青少年骨骼生長發(fā)育加速，骨礦含量增生長發(fā)育加速，骨礦含量增加。補鈣是老年人防治骨質(zhì)加。補鈣是老年人防治骨質(zhì)疏松的重要手段疏松的重要手段鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松 新近觀點：新近觀點：鈣對青少年骨骼生長鈣對青少年骨骼生長發(fā)育的促進作用是短暫的。絕經(jīng)發(fā)育的促進作用是短暫的。絕經(jīng)早期的高鈣補充無法減緩骨量的早期的高鈣補充無法減緩骨量的丟失。日常生活中高鈣食物的攝丟失。日常生活中高鈣食物的攝入可預(yù)防骨質(zhì)疏松的理論也是不入可預(yù)防骨質(zhì)疏松的理論也是不全面的。全面的。鈣劑的功效近年來不斷鈣劑的功效近年來不斷受到懷疑

9、受到懷疑鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松鈣、骨化三醇與骨質(zhì)疏松 更令人吃驚的是美國、瑞士等更令人吃驚的是美國、瑞士等6 6國老人院經(jīng)國老人院經(jīng)5 5年多的流行病學(xué)研年多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：究發(fā)現(xiàn)：補鈣不僅不能降低骨補鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松患者高鈣補充后髖部骨質(zhì)疏松患者高鈣補充后髖部骨折的發(fā)生率上升了折的發(fā)生率上升了50%50%，髖部骨髖部骨折發(fā)生率隨鈣劑的高量攝入而折發(fā)生率隨鈣劑的高量攝入而明顯增加明顯增加鈣與骨化三醇鈣與骨化三醇的的聯(lián)合聯(lián)合 適量的鈣與骨化三醇的聯(lián)合應(yīng)用，適量的鈣與骨化三醇的聯(lián)合應(yīng)用，是骨質(zhì)疏松治療的重要手段是骨質(zhì)疏松治療的重要手段

10、機制：機制： 腸鈣吸收增加腸鈣吸收增加 PTH分泌減少分泌減少 促進不全鈣化骨的完全鈣化促進不全鈣化骨的完全鈣化骨化三醇應(yīng)用可消除骨化三醇應(yīng)用可消除 高鈣所致的副作用高鈣所致的副作用 人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的骨化三醇補充而保持，骨化三醇補充而保持，骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松時骨化三醇的缺乏比鈣的不足更時骨化三醇的缺乏比鈣的不足更為重要。為重要。鈣劑只有在骨化三醇的鈣劑只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用。作用下方可被骨骼有效的利用。鈣與骨化三醇鈣與骨化三醇的的聯(lián)合聯(lián)合 我們的研究證明：我們的研究證明：適量的鈣與骨適量的鈣與骨化三醇的補充不僅可確實提高骨化三醇的補充不

11、僅可確實提高骨量，還可有效地改善骨骼生物力量，還可有效地改善骨骼生物力學(xué)性能，減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)學(xué)性能，減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生生骨化三醇與骨折的治療骨化三醇與骨折的治療 1,25(OH)2D3： 骨折愈合過程中的重要系統(tǒng)性因子，骨折愈合過程中的重要系統(tǒng)性因子，血漿中的血漿中的1,25(OH)2D3定位于骨痂，定位于骨痂，并在骨折愈合過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞活性。并在骨折愈合過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞活性。 骨折愈合過程中，骨痂細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)骨折愈合過程中，骨痂細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)骨化三醇受體骨化三醇受體/結(jié)合蛋白，提示骨化三結(jié)合蛋白，提示骨化三醇直接參與骨折的修復(fù)并發(fā)揮生物效醇直接參與骨折的修復(fù)并發(fā)揮生物效能。能。骨化三醇

12、與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松骨化三醇與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松 輔助治療的重要手段，輔助治療的重要手段，主要通過對腸、主要通過對腸、甲狀旁腺、腎及骨骼的作用甲狀旁腺、腎及骨骼的作用 免疫系統(tǒng)疾病：免疫功能的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)疾?。好庖吖δ艿恼{(diào)節(jié) 腫瘤腫瘤 ：細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)：細(xì)胞分化的調(diào)節(jié) 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松治療的前提：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松治療的前提：原發(fā)疾病的控制和治療原發(fā)疾病的控制和治療骨化三醇治療骨質(zhì)疏松骨折骨化三醇治療骨質(zhì)疏松骨折 骨質(zhì)疏松的治療骨質(zhì)疏松的治療 繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療 骨折的治療骨折的治療 骨質(zhì)量的提高骨質(zhì)量的提高 促進骨形成促進骨形成 改善骨質(zhì)量改善骨質(zhì)量骨化三醇與骨性關(guān)節(jié)炎骨化三醇與骨性關(guān)節(jié)

13、炎 各種非生理的機械或免疫等因素各種非生理的機械或免疫等因素的影響，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解、缺的影響，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解、缺失，伴隨著關(guān)節(jié)軟骨的異常修復(fù)失，伴隨著關(guān)節(jié)軟骨的異常修復(fù)和軟骨下骨的重建及骨贅形成和軟骨下骨的重建及骨贅形成 ：骨性關(guān)節(jié)炎（骨性關(guān)節(jié)炎（OA） 軟骨基質(zhì)包括：水分、軟骨基質(zhì)包括：水分、膠原、蛋白聚膠原、蛋白聚糖糖和非膠原蛋白和非膠原蛋白骨化三醇對膠原的合成及蛋白聚糖骨化三醇對膠原的合成及蛋白聚糖的合成均有良好的促進作用的合成均有良好的促進作用 關(guān)節(jié)的生物力學(xué)性能包括：穩(wěn)定性、潤關(guān)節(jié)的生物力學(xué)性能包括：穩(wěn)定性、潤滑性和負(fù)荷分布特性滑性和負(fù)荷分布特性 肌肉性能直接影響到關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和

14、負(fù)肌肉性能直接影響到關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和負(fù)荷分布荷分布 骨化三醇對肌肉、神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)作用骨化三醇對肌肉、神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)作用 骨化三醇骨化三醇：骨性關(guān)節(jié)炎的病因治療骨性關(guān)節(jié)炎的病因治療骨化三醇與關(guān)節(jié)置換骨化三醇與關(guān)節(jié)置換 局部及全身骨質(zhì)疏松治療局部及全身骨質(zhì)疏松治療 假體穩(wěn)定及其松動預(yù)防假體穩(wěn)定及其松動預(yù)防 全身肌力及關(guān)節(jié)功能恢復(fù)全身肌力及關(guān)節(jié)功能恢復(fù) 預(yù)防和治療異位鈣化預(yù)防和治療異位鈣化 活性活性VitDVitD的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 活性活性VitDVitD水平的體內(nèi)反映指標(biāo)水平的體內(nèi)反映指標(biāo) 何謂正?；钚院沃^正?；钚訴itDVitD水平水平 VitDVitD需求的劑量需求的劑量 VitDVitD

15、補充劑量是否隨年齡而變化補充劑量是否隨年齡而變化 VitDVitD補充的安全高界補充的安全高界 活性活性VitDVitD的臨床應(yīng)用、監(jiān)測的臨床應(yīng)用、監(jiān)測活性活性VitDVitD水平的體內(nèi)反映指標(biāo)水平的體內(nèi)反映指標(biāo) 血清血清2525（OHOH）D3D3水平是人體內(nèi)活水平是人體內(nèi)活性性VitDVitD的真實反映指標(biāo)，不僅如的真實反映指標(biāo)，不僅如此，它還提示了人體對鈣的吸收此，它還提示了人體對鈣的吸收能力以及活性能力以及活性VitD3VitD3的功能的功能 何謂正?；钚院沃^正?；钚訴itDVitD水平水平 大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為活性大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為活性VitDVitD的正常低限應(yīng)的正常低限應(yīng)為為2525（OH

16、OH）D3D3控制的控制的PTHPTH水平最低，其中水平最低，其中PTHPTH的水平波動范圍在的水平波動范圍在80-12080-120nmol/lnmol/l以內(nèi)，以內(nèi)，目前認(rèn)為目前認(rèn)為PTHPTH水平是反映體內(nèi)活性水平是反映體內(nèi)活性VitDVitD是是否不足的重要指標(biāo)否不足的重要指標(biāo) ParfittParfitt認(rèn)為輕度至中度的活性認(rèn)為輕度至中度的活性VitDVitD不足不足不會引起佝僂病和骨軟化，但如同鈣吸不會引起佝僂病和骨軟化，但如同鈣吸收障礙一樣會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松收障礙一樣會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 VitDVitD需求的劑量需求的劑量 這是一個十分重要但依然有待這是一個十分重要但依然有待繼續(xù)研究的問

17、題，食品和營養(yǎng)委員繼續(xù)研究的問題，食品和營養(yǎng)委員會會( (The Food and Nutrition The Food and Nutrition Board ,FNBBoard ,FNB）推薦劑量為老人推薦劑量為老人600600IUIU（15g15g）/ /天，天，ViethVieth則認(rèn)為至少老則認(rèn)為至少老人應(yīng)補充人應(yīng)補充800800IUIU（20g20g）/ /天，而高天，而高限為限為40004000IUIU（100g100g）/ /天天 VitDVitD補充劑量是否隨年齡而變化補充劑量是否隨年齡而變化 這是一個很難說明的問題，因為這是一個很難說明的問題，因為口服和皮膚合成的活性口服和

18、皮膚合成的活性VitDVitD無特異無特異性區(qū)別，且很難予以測定，但可以性區(qū)別，且很難予以測定，但可以肯定的是隨著年齡的增大，人體將肯定的是隨著年齡的增大，人體將越來越依賴口服補充越來越依賴口服補充VitDVitDVitDVitD補充的安全高界補充的安全高界 食品和營養(yǎng)協(xié)會（食品和營養(yǎng)協(xié)會（FNBFNB）指定指定20002000IUIU（50g50g）/ /天是天是VitDVitD補充的補充的安全高界，這里必須說明的是活性安全高界，這里必須說明的是活性VitDVitD中毒也是一個十分棘手的問題，中毒也是一個十分棘手的問題，在此之前人們甚至提出在此之前人們甚至提出VitDVitD的補充的補充范圍為范圍為10001000IU-10000IU/IU-10000IU/天天 活性活性VitDVitD的臨床應(yīng)用、監(jiān)測的臨床應(yīng)用、監(jiān)測 血清血清2525（OHOH）D3D3水平是人體對活性水平是人體對活性VitDVitD是否缺乏的最佳評價指標(biāo)，至是否缺乏