2011年超敏反應

1、第十三章 超敏反應hypersensitivity免疫學系Email: 1超敏反應： 機體接受某些抗原刺激后，再次接觸相同抗原時，發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。2超敏反應的分型 1963年，Coombs和Gell提出超敏反應劃分為四種類型Type ：速發(fā)型Type ：細胞毒型Type ：免疫復合物型Type ：遲發(fā)型3第一節(jié) 型超敏反應又稱：過敏反應 / 速發(fā)型超敏反應是臨床最常見的超敏反應（15% 美國人口）4型超敏反應的特點反應發(fā)生快，消退快。以生理功能紊亂為主，無明顯組織損傷 附1：過敏性休克病例：患者男，13歲，診斷為扁桃體炎行青霉素800萬單位靜脈滴

2、注，過敏性試驗結(jié)果為陰性。靜脈滴注5min后，病人自覺惡心、眩暈癥狀。觀察面色蒼白，口唇紫紺，出冷汗，血壓70/50mmHg。立即將患者平臥于床，經(jīng)搶救后，患者面色由紫紺逐漸變?yōu)榧t潤，呼吸平穩(wěn)正常?？贵w為IgE，有肥大細胞、嗜堿性粒細胞參與 附2：真過敏（true anaphylaxis） 需要IgE 假過敏（pseudo-anaphylaxis） 無需IgE有明顯個體差異和遺傳背景 附3：特應癥（atopy 來自希臘語，special, unusual ） genetically mediated predisposition to an excessive IgE reaction 父母雙

3、方一人患有特應癥，孩子患病率為30% 父母雙方均患有特應征，孩子患病率為70%5一、參與成分 變應原（allergens)變應素（allergins) : IgETh2細胞和B細胞肥大細胞(mast cell)、嗜堿性粒細胞(basophil)、嗜酸性粒細胞(eosinophil)生物活性介質(zhì)6變應原（allergens)：能夠選擇性誘導機體產(chǎn)生特異性IgE抗體應答，引起過敏反應的抗原性物質(zhì)。 溫故：細菌、病毒刺激機體產(chǎn)生哪類抗體？ 蠕蟲（血吸蟲、鉤蟲、蛔蟲）刺激機體產(chǎn)生哪類抗體？ 知新： 變應原是否為寄生蟲？ 7變應原：小分子（1020kD）可溶性蛋白質(zhì)抗原變應原種類： 吸入性變應原 植物花

4、粉 、真菌及孢子 、塵螨及排泄物 、昆蟲及毒液、動物皮毛等。食入性變應原 奶、蛋、海產(chǎn)品、菌類食物、食品添加劑、防腐劑等。藥物性變應原 青霉素、磺胺、普魯卡因、異種免疫血清（TAT）酶類：如枯草桿菌蛋白酶可引起支氣管哮喘8 變應素（allergins) :IgE 產(chǎn)生部位：鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層淋巴組織中的B細胞產(chǎn)生過敏性體質(zhì)（特應癥）者血清中IgE高于正常人上千倍IgE生成的調(diào)節(jié)因素： Th2細胞分泌的細胞因子IL-4 B細胞分泌的抗體類型轉(zhuǎn)換為IgE 配圖91011肥大細胞、嗜堿性粒細胞肥大細胞分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道粘膜下層和皮膚血管周圍的結(jié)締組織中肥大細胞或嗜堿

5、性粒細胞活化、釋放生物學活性介質(zhì)，參與I型超敏反應肥大細胞或嗜堿性粒細胞的活化 活化受體：IgE高親和力受體-FcR12 活化條件：IgE橋聯(lián)多價變應原與吸附在肥大細胞或嗜堿性粒細胞上兩個或兩個以上的IgE結(jié)合13Mast cell activation14肥大細胞或嗜堿性粒細胞釋放的生物學活性介質(zhì)：使血管擴張、通透性增加、平滑肌痙攣、腺體分泌增加 1. 預存介質(zhì)： 組胺(histamine) ：由組氨酸脫羧基而成 激肽原酶（kininogenase ） 激肽原（kininogen ） 緩激肽（bradykinin, BK） 2.新合成介質(zhì)： 白三烯(leukotriene，LT ) 前列腺素

6、D2(prostaglandin D2, PGD2) 血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)3. 細胞因子1516嗜酸性粒細胞寄生蟲感染的主要免疫細胞，也參與I型超敏反應。分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道粘膜組織中，在趨化因子和炎癥介質(zhì)作用下，被募集活化被激活后釋放生物活性介質(zhì)蛋白（如主要鹼性蛋白）和酶類（如嗜堿性粒細胞過氧化物酶），具有細胞毒性作用，殺傷寄生蟲同時，引起局部組織損傷 合成/分泌PGD、 LT 、 PAF和細胞因子，促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒 17 basophil eosinophil18二 發(fā)生機制致敏階段變應原機體IgEIg

7、E-細胞激發(fā)階段：相同變應原致敏機體多價變應原與細胞上兩個IgE結(jié)合 與IgE連接的FcR交聯(lián)細胞膜穩(wěn)定性下降，通透性增加，細胞內(nèi)顆粒脫出，釋放多種生物活性介質(zhì)19致敏激發(fā)釋放生物學介質(zhì)抗原刺激機體產(chǎn)生IgE抗體20效應階段 生物活性介質(zhì)引起血管擴張、通透性增加，平滑肌痙攣，腺體分泌增加21早期相反應和晚期相反應22早期反應特點： 發(fā)生迅速；釋放的介質(zhì)主要為顆粒內(nèi)儲備的組胺； 多為功能紊亂，經(jīng)過緊急治療可完全恢復。如青霉素引起的過敏性休克。晚期反應特點： 發(fā)生較慢；新合成介質(zhì)、細胞因子及嗜酸粒 細胞等主要參與晚期反應。伴有炎性改變。如過敏性哮喘。23引起即刻/早期相反應的介質(zhì)： 組胺(hist

8、amine) 激肽原酶（kininogenase ）：緩激肽 過敏性嗜酸性粒細胞趨化因子（eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis, EFC-A）引起晚期相反應的介質(zhì): 白三烯(LT)、前列腺素D2(PGD2)：作用類似組胺 血小板活化因子(PAF)：凝集和活化血小板，釋放組胺等胺類物質(zhì) 細胞因子 ：如IL-4 、13等擴大Th2細胞應答和B細胞產(chǎn)生IgE， IL-4 、5 ，GM-CSF促進嗜酸性粒細胞生成/活化。242526三、常見的I 型超敏反應性疾病過敏性休克（藥物、血清）： 青霉素（半抗原）鏈霉素、普魯卡因破傷風抗毒素(馬血清)消化道過

9、敏反應： 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，如過敏性胃腸炎青霉噻唑醛酸青霉烯酸體內(nèi)蛋白完全抗原27呼吸道過敏反應： allergy rhinitis brochial Asthma28皮膚過敏反應： urticaria eczema29四、防治原則 盡快找出變應原，避免接觸；切斷或 干擾某個環(huán)節(jié)，中止其發(fā)病。 （一）尋找變應原，避免接觸（二）特異性脫敏療法（三）藥物防治30 （一）找出變應原，避免接觸 a）詢問過敏史 b）皮膚試驗 將可疑變應原作相應稀釋后，于前臂內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注射0.1ml，1520分鐘后看結(jié)果，風團直徑1cm為陽性。31 （二）特異性脫敏療法 異種免疫血清脫敏療法 針對抗毒素皮試陽性，但又

10、必須使用者 方法：采用小劑量、短間隔（2030min）多次注射抗毒素血清的方法進行脫敏治療。 機制：小劑量多次注射抗毒素血清可使體內(nèi)致敏靶細胞分期、分批脫敏，以致最終全部解除致敏狀態(tài)。32 特異性變應原脫敏療法 針對已查明的變應原：如花粉、塵螨 方法：采用小劑量、間隔較長時間（一周）、反復多次皮下注射相應變應原的方法進行脫敏治療。 機制：（1）改變抗原入體途徑，誘導產(chǎn)生IgG； （2）IgG結(jié)合變應原，阻斷其與IgE結(jié)合。 這種IgG又稱封閉抗體。 33 （三）藥物防治抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放, 促進cAMP增加。34生物活性介質(zhì)拮抗藥：抗組胺藥物，如撲爾敏；緩激肽拮抗劑，如乙酰水楊酸；白三

11、烯拮抗劑：多根皮苷酊磷酸鹽改善靶器官的反應性的藥物 治療過敏性休克：使用腎上腺素，可解除支氣管平滑肌痙攣、外周毛細血管受收縮壓升高治療新思路 IL-12+變應原：誘導TH2型免疫應答向Th1型轉(zhuǎn)換 人源化抗IgE單抗，阻斷IgE的生物學效應 重組可溶性IL-4受體，阻斷IL-4的生物學效應 35第二節(jié) 型超敏反應細胞毒型或細胞溶解型Immunoglobulin-mediated cytotoxicity36是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。37一、型超敏反應發(fā)生機制抗原 位于靶細胞表面 血細

12、胞表面的同種異型抗原（allogenic Ag） 異嗜性抗原(heterophilic Ag) 感染/理化因素改變的自身抗原 結(jié)合在自身組織細胞表面的藥物抗原或抗原-抗體復合物抗體：IgM、IgG溶細胞的主要方式：激活補體，溶解細胞調(diào)理吞噬或ADCC作用細胞表面受體（如甲狀腺刺激素/乙酰膽堿受體）與自身抗體結(jié)合， 導致靶細胞功能亢進或低下 383940二、臨床常見的型超敏反應疾病輸血反應（transfusion reaction ）新生兒溶血癥（hemolytic disease of newborn ， HDNB）自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia

13、, ATH)藥物過敏性血細胞減少癥肺出血-腎炎綜合癥(Goodpastures syndrome)甲狀腺功能亢進癥(Hyperthyroidism)重癥肌無力(Myasthenia Gravis)41母嬰Rh血型不合母嬰ABO血型不合新生兒溶血癥42預防：分娩Rh陽性胎兒72小時內(nèi)給母體注射Rh抗體（抗D抗體）43自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細胞減少癥免疫性血細胞減少癥藥物病毒引起紅細胞膜抗原改變藥物半抗原細胞表面蛋白血漿蛋白結(jié)合4445肺出血-腎炎綜合癥（Goodpaster Syndrome)臨床：肺出血和進行性腎功能衰竭機理：細菌或病毒感染-肺泡基底膜和腎小球基底膜成為自身抗原46甲

14、狀腺功能亢進癥: 抗體刺激型(V型)超敏反應 病人血清中含有一種自身抗體（IgG類），作用類似于甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone,TSH ），引起甲亢。47重癥肌無力（抗體阻抑型）：神經(jīng)接頭乙酰膽堿自身抗體。48第三節(jié) 型超敏反應免疫復合物型或血管炎型超敏反應Immune complex reaction49由中分子可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體并在血小板、嗜堿性、中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。III型超敏反應形成條件.抗原抗體復合物（Immune comple

15、x，IC）持續(xù)大量存在.IC在組織中沉積50一、發(fā)生機制抗原：血漿中可溶性抗原（內(nèi)源外源）持續(xù)存在抗體：IgG/IgM/IgA中等大小形成條件：抗原抗體比例合適，大小51中等大小IC的沉積 1.機體清除IC能力下降是主要原因 吞噬細胞功能低下 補體成分缺陷 2. 血管活性胺類物質(zhì)使毛細血管通透性增加 IC活化血小板,釋放組胺 IC激活補體-過敏毒素-使肥大/嗜堿粒細胞/血小板活化,釋放組胺血管內(nèi)皮細胞間隙增大 3.局部解剖和血流動力學因素 血流緩慢、血壓高、毛細血管迂回處：腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑膜。525354IC沉積后引起組織損傷激活補體 C3a、C5a（過敏毒素）使嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放介質(zhì)

16、；并 吸引中性粒細胞浸潤，釋放蛋白水解酶、膠原酶等，引起組織水腫損傷。中性粒細胞浸潤血小板活化、聚集 釋放血管活性胺，血管通透性增加；局部形成微血栓，引起充血、水腫、缺血、出血等。555657二、臨床常見的型超敏反應性疾病局部免疫復合物病全身性免疫復合物病58局部免疫復合物病Arthus reaction : 即實驗性局部III型超敏反應，反復用馬血清免疫家兔，當再次注射馬血清，注射局部就會出現(xiàn)紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應。類Arthus反應:胰島素注射部位炎癥反應/超敏反應性肺炎I型超敏反應風團類Arthus反應59全身性免疫復合物病 血清病(Serum sickness) 初次接受大劑量

17、異種動物血清12周后，發(fā)生發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛，全身淋巴結(jié)腫大等。60 鏈球菌感染后腎小球腎炎(post-streptococcal glomnephritis) A族鏈球菌、乙肝病毒、寄生蟲 IC沉積于腎小球基底膜 類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA ) 自身抗原：自身變性的IgG分子。 自身抗體：抗變性IgG抗體（IgM類為主），臨床上稱類風濕因子（RF）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE） 患者體內(nèi)持續(xù)存在變性DNA抗DNA抗體免疫復合物。 61Systemic lupus erythematosus62第四

18、節(jié) 型超敏反應遲發(fā)型超敏反應Delayed-type hypersensitivity reaction63概念：由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞（巨噬細胞、淋巴細胞）浸潤和組織細胞變性壞死為主的炎癥反應。特點： .發(fā)生較慢，常需2472小時； 2.與I，II，III型不同，此型超敏反應的效應與抗體無關(guān)，單個核細胞浸潤為主要的炎癥反應。3.參與的效應T細胞 - CD4+Th1(主要) 和CD8+CTL細胞64一、發(fā)生機制抗原胞內(nèi)寄生物胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌、寄生蟲 細胞性抗原腫瘤細胞、移植抗原T細胞： CD4+Th1/CD8+Th2致敏T細胞引起組織損傷和致病機制 致敏T細胞的形成 致敏T細胞引起炎癥反應和細胞毒作用 65Th1 細胞產(chǎn)生IL-3,GM-CSFTNF