8第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

1、第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents 山東大學(xué)藥學(xué)院 趙桂森Circulatory System心血管藥物（Cardiovascular Drugs） 按治療作用分類： 抗心絞痛藥 抗高血壓藥 抗心率失常藥 降血脂藥 強(qiáng)心藥 抗血栓藥 按藥物作用靶點(diǎn)分類-受體阻滯劑鈣通道阻滯劑鈉通道阻滯劑鉀通道阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑第一節(jié) -受體阻滯劑 -Adrenergic block agents-受體全稱：腎上腺素能-受體。 -受體（alpha-receptors)和-受體（beta-rece

2、ptors).-受體又分1-受體和2-受體。 -受體的分布及效應(yīng)分布： 1-受體主要分布于心臟。 2-受體主要分布于血管和支氣管平滑肌。作用： 1-受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排血量，血壓升高。 2-受體興奮時(shí)，支氣管和血管平滑肌松弛。-受體阻滯劑的藥理作用作用：競(jìng)爭(zhēng)性地與-受體結(jié)合，拮抗腎上腺素等遞質(zhì)和擬腎上腺素藥物的-型作用 使心率減慢 心收縮力減弱 心輸出量減少 心肌耗氧量降低-受體阻滯劑的臨床用途臨床上主要用于治療： 心律失常 心絞痛 高血壓 心肌梗死等心血管疾病 也用于治療： 甲狀腺功能亢進(jìn) 偏頭痛和青光眼等。-受體阻滯劑的分類根據(jù)對(duì)1和2受體親和力的差異，分為：

3、、 非選擇性-受體阻滯劑 對(duì)1和2受體產(chǎn)生相似強(qiáng)度的拮抗作用(在治療心血管疾病時(shí)，因同時(shí)阻斷2-受體可引起支氣管痙攣及哮喘的副作用) 二、選擇性1-受體阻滯劑 對(duì)心臟的1-受體有高度選擇性，對(duì)外周受體拮抗作用較弱，在心血管疾病治療上有其優(yōu)越性三、非典型的-受體阻滯劑兼有1-受體和-受體阻滯作用 拉貝洛爾（labetalol）:對(duì)1-受體和-受體均有阻滯作用，對(duì)降低血壓有協(xié)同作用。 -受體阻滯劑代表藥物普萘洛爾（Propranolol）美托洛爾（Metoprolol）鹽酸普萘洛爾（Propranolol Hydrochloride）化學(xué)名： ()-1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽

4、手性：含一個(gè)手性碳，左旋體活性較右旋體強(qiáng)，藥用外消旋體。思考題普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988for their discoveries of important principles for drug treatmentSir James W. BlackGertrude B. ElionGeorge H. HitchingsThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988The discoveries awarded with this years Nobel Pri

5、ze in Physiology or Medicine concern important principles in drug treatment, principles that have resulted in the development of a series of new drugs.Sir James W. Black realized the great pharmacotherapeutic potential of receptorblocking drugs and developed in 1964 the first clinically useful beta-

6、receptorblocking drug, propranolol. This type of drug is now being used in the treatment of coronary heart disease (angina pectoris, myocardial infarction) and hypertension. In 1972 Black characterized a new group of histamine receptors, H2-receptors, and subsequently developed the first clinically

7、useful H2-receptorantagonist, cimetidine. A new principle in the treatment of peptic ulcer was thereby nethalol (33) and propranolol (33a)The design of dichloroisoproterenol (32) from isoproterenol (31) is, without a doubt, an unique example of the contribution of the application of bi

8、oisosterism to optimize pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of new drugs (Scheme 8). The replacement of catecholic hydroxyls, present in isoproterenol (31), by the monovalent chloro (Cl) group in the structure of dichloroisoproterenol (32), represented a useful strategy to obtain new anal

9、ogs with half-lives greater than the lead compound 31, since this bioisosteric replacement allows blocking one of the main sites of metabolism of this catecholamine derivative.Furthermore, the discovery of dichloroisoproterenol (32), made feasible the comprehension of the relevance of structural cha

10、racteristics of the catecholic subunit for adrenergic activity, allowing a posteriori the discovery of pronethalol (33), the first selective antagonist for adrenergic receptors for subtype ?. Pronethalol(33), discontinued during the 1980s, was the precursor of propranolol (33a), a therapeutic innova

11、tion which revolutionized the treatment for hypertension. The discoverer, Sir James Black, received the Nobel Prize in Medicine for this feat and his discovery was the lead compound for innumerous other more selective adrenergic 1 antagonists.合成 詳見(jiàn) synthesis of propranololSynthesis of propranololIf

12、we react epichlorhydrin with -naphthol and an amine(pKaH about 11):If we want to do the reaction in one step we must use a stronger base,such as NaOH, so that the inermediate has a long enough lifetime to cyclise to the new eposide that will react with i-PrNH2 to give propranolol. 如何鑒別-萘酚（雜質(zhì)檢查）與重氮鹽反

13、應(yīng)顯色。作用與用途作用：非選擇性-受體阻滯劑。減慢心率、減弱心肌收縮力、減少心排出量，減少心肌耗氧量。臨床用于治療： 心絞痛 高血壓 心率失常等。酒石酸美托洛爾（Metoprolol Tartrate）化學(xué)名： ()-1-異丙氨基-3-對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇L-(+)酒石酸鹽手性：分子中有一個(gè)手性碳，用其外消旋體； 酒石酸為右旋體；酒石酸美托洛爾比旋度為 +6.5 +10.5（2 H2O）。作用與用途作用：選擇性1受體阻滯劑。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，治療劑量對(duì)血管和支氣管平滑肌的2受體作用不明顯，不影響內(nèi)臟主要臟器的血流量。適用于各型高血壓和心絞痛、甲亢引起的心律失常。受體阻滯劑 吲哚

14、洛爾(pindolol) 普萘洛爾(propranolol)以Propranolol為先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系芳氧丙醇胺結(jié)構(gòu)：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈、N-取代基選擇性1-受體阻滯劑：4取代苯氧丙醇胺類（4位取代基的變化p145)艾司洛爾(esmolol):超短效 （不是前藥）受體阻滯劑英語(yǔ)詞匯Cardiovascular DrugsIsopropylamino 異丙氨基Methoxyethyl 甲氧乙基Metoprolol 美托洛爾Phenoxyl 苯氧基Propanol 丙醇Propranolol 普萘洛爾Calcium antagonists 鈣拮抗劑第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 Calcium Ch

15、annel Blockers選擇性地阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。臨床用途： 治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管痙攣、心肌缺血等。鈣通道阻滯劑代表藥物硝苯地平（Nifedipine）二氫吡啶類氨氯地平 (amlodipine) 二氫吡啶類地爾硫卓（Diltiazem）苯并硫氮卓類維拉帕米（Verapamil）苯烷胺類硝苯地平（Nifedipine）化學(xué)名： 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯穩(wěn)定性光照：氧化：硝苯地平的作用與用途作用：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。主要抑制心肌及血管平滑肌細(xì)胞膜的Ca2+ 經(jīng)慢通道內(nèi)流，

16、使血壓下降和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。臨床用于： 治療高血壓 預(yù)防心絞痛等。硝苯地平的合成Hantzsch dihydropyridine synthesisMechanism二氫吡啶類構(gòu)效關(guān)系二氫吡啶環(huán):必需苯環(huán)上取代基：鄰、間位吸電子基酯基：甲酸酯最好，乙?；?、氰基活性減低；硝基則激活鈣通道p152鹽酸地爾硫卓（Diltiazem Hydrochloride）化學(xué)名： (+)-順-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基)乙基-2,3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮鹽酸鹽 手性：有2個(gè)手性碳，4個(gè)立體異構(gòu)體，順式d-異構(gòu)體（2S,3S）活性最高，臨床用2S,3S異構(gòu)體，比旋度

17、+115 +120 (1%H2O)。合成地爾硫卓的作用與用途苯并硫氮卓類鈣通道阻滯劑。臨床用于治療心絞痛、高血壓及心律失常。代謝O-脫甲基N-脫甲基脫乙?；}酸維拉帕米（Verapamil Hydrochloride）化學(xué)名： ()-5-(3,4-二甲氧苯乙基)甲氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈鹽酸鹽苯烷基胺類：兩條多取代苯烷基鏈 與氮相連手性含有手性碳，右旋體使冠脈血流量增加， 用于治療心絞痛左旋體是室上性心動(dòng)過(guò)速首選藥維拉帕米作用與用途作用： 抑制血管平滑肌細(xì)胞和心肌。 抑制心肌慢反應(yīng)動(dòng)作電位細(xì)胞（如竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞），引起竇性心率減慢和傳導(dǎo)延遲。用途（藥用外消旋體）：

18、治療心絞痛、心律失常等。英語(yǔ)詞匯Calcium Channel Blockers 鈣通道阻滯劑Nifedipine 硝苯地平Diltiazem 地爾硫卓Verapamil 維拉帕米第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑Sodium and Potassium Channels Blockers鈉通道阻滯劑（抗心律失常）： 抑制Na+內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，具有抗心律失常作用。鉀通道阻滯劑（抗心律失常） 抑制電位依賴性鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程而使有效不應(yīng)期明顯延長(zhǎng)，從而達(dá)到抗心律失常的目的。抗心律失常藥物分類抗心率失常藥(Antiarrhythmi

19、c drugs)分為四類： I類： 鈉通道阻滯劑 II類： -受體阻滯劑 III類：鉀通道阻滯劑，又稱延長(zhǎng)動(dòng)作電 位時(shí)程藥物 IV類： 鈣通道阻滯劑鈉通道阻滯劑分類鈉通道阻滯劑（I類抗心律失常藥）， 分為Ia、Ib、Ic三個(gè)亞類。Ia類： 抑制鈉通道 延長(zhǎng)心室復(fù)極期 延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期代表藥物：奎尼?。≦uinidine）、普魯卡因胺（Procainamide）。Ib類： 抑制Na+內(nèi)流作用弱 促進(jìn)K+外流作用大 對(duì)心肌復(fù)極一般不影響 代表藥物：美西律、利多卡因Ic類： 抑制鈉通道作用較強(qiáng) 抑制心肌自律性和傳導(dǎo)性，明顯延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。 代表藥物：普羅帕酮鈉通道阻滯劑代表藥物奎尼丁（Quinid

20、ine ）美西律（Mexiletine ）硫酸奎尼?。≦uinidine Sulfate）為金雞納樹(shù)皮生物堿成分之一。鹽酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）化學(xué)名：()-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽手性：含有一個(gè)手性碳，藥用外消旋體。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物鹽酸美西律的作用與用途作用： Ib類抗心律失常藥。對(duì)心肌抑制作用微弱。用途：臨床用于治療室性心律失常。鉀通道阻滯劑III類抗心律失常藥，又稱延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物。作用：主要通過(guò)抑制電位依賴性鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，表現(xiàn)為延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程而使有效不應(yīng)期明顯延長(zhǎng)，從而達(dá)到抗心律失常的目

21、的。代表藥物：胺碘酮、索他洛爾等。鹽酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）化學(xué)名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽理化性質(zhì)羰基的反應(yīng)： 與2，4-硝基苯肼反應(yīng)生成苯腙衍生物。鹽酸胺碘酮的作用與用途作用：III類抗心率失常藥物。鉀通道阻滯劑。 阻滯心肌細(xì)胞的電壓敏感性通道，使K+外流速率減慢。 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期。用途：臨床用于室上性心律失常、室性早博、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的控制及預(yù)防。索他洛爾(Sotalol ) 化學(xué)名：d,l- N -4-1-羥基-2-(1-甲基乙基)氨基乙基苯基甲磺酰胺手性：含一個(gè)手性碳，

22、藥用d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體組成的外消旋混合物。d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體具有相似的III類抗心律失常作用。l-異構(gòu)體顯示-受體阻斷作用。索他洛爾的作用與用途作用： 兼有-受體阻斷作用（II類）和延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程（III類）的抗心率失常藥物。用途：臨床用于治療室性及室上性心律失常，具有抗室顫作用。英語(yǔ)詞匯Antiarrhythmic drugsdrugs prolonging the action potential durationPotssium channel blockers第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓作用機(jī)理血管緊張素II主要藥理作用： 目前已知最強(qiáng)的血

23、管收縮劑之一 刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮簡(jiǎn)言之，血管緊張素II通過(guò)收縮小動(dòng)脈平滑肌和增加鈉的重吸收兩種機(jī)制使血壓升高。 抗高血壓作用機(jī)理血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑： 抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素II的生成，使血壓下降。 血管緊張素II受體拮抗劑： 選擇性阻斷血管緊張素II與血管緊張素II受體（AT1亞型）的結(jié)合而發(fā)揮抗高血壓作用。代表藥物卡托普利（Captopril）馬來(lái)酸依那普利（Enalapril maleate） 氯沙坦鉀 (Losartan potassium) 纈沙坦（Valsartan） 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhi

24、bitors, ACEI)發(fā)現(xiàn)藥物-受體相互作用構(gòu)效關(guān)系第168頁(yè)對(duì)酶有抑制作用抑酶活性提高卡托普利（Captopril）1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)脯氨酸衍生物，含丙酰側(cè)鏈血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，先導(dǎo)物九肽替普羅肽。降壓作用明顯；副作用：干咳、味覺(jué)喪失討論題從先導(dǎo)物替脯羅肽到卡托普利的演化過(guò)程。合成（改書(shū)中錯(cuò)誤）親核加成；酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)；消旋體拆分：與二環(huán)己胺成鹽，利用在KHSO4溶液中溶解度不同分離2-甲基丙烯酸硫羥乙酸2-甲基-3-乙酰巰基丙酸酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)得異構(gòu)體混合物與二環(huán)己胺成鹽，因其在硫酸氫鉀中的溶解度不同而分離堿水解脫去乙?；?/p>

25、卡托普利。 馬來(lái)酸依那普利(Enalapril maleate) 化學(xué)名：1-N-1S-(乙氧羰基)-3-苯基丙基-L-丙氨酰-L-脯氨酸馬來(lái)酸鹽手性：分子中有三個(gè)手性中心，有旋光性，20D為-42.3（1%CH3OH）。依那普利的作用與用途作用： 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。 是依那普利拉(enalaprilat)的前藥。在體內(nèi)水解為依那普利拉而發(fā)揮作用，作用比卡托普利強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間較久。用途：臨床用于各型原發(fā)性高血壓、腎性高血壓和充血性心力衰竭。ACEI與酶的作用 陰離子部分：與ACE的正電荷以離子鍵結(jié)合；羰基部分：與ACE以氫鍵結(jié)合；陰離子部分：與酶的鋅離子結(jié)合。如含巰基、含二羧基、含磷?；?/p>

26、ACEI。 第168頁(yè)圖4-14The common amino acids with their 3 and 1 letter codes Glycine, Gly,G甘氨酸Alanine, Ala, A丙氨酸Valine,Val,V纈氨酸Leucine,Leu,L亮氨酸Phenylalanine,Phe,F苯丙氨酸Cystein,Cys,C半胱氨酸Threonine,Thr,T蘇氨酸Glutamine,Gln,Q谷氨酰胺Asparagine,Asn,N天冬酰胺Methionine,Met,M蛋氨酸Tyrosine,Tyr,Y酪氨酸Serine,Ser,S絲氨酸Proline,Pro,P脯氨

27、酸Tryptophan,Trp,W色氨酸Aspartic acid,Asp,D天冬氨酸Glutamic acid,Glu,E谷氨酸Lysine,Lys,K賴氨酸Arginine,Arg,R精氨酸Histidine,His,H組氨酸ACEIP 168 表4-6SH置換為OH無(wú)活性，L-脯氨酸換成D-脯氨酸活性降低。L-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高引入雙鍵后，成平面環(huán)，可保持活性 換成-PO3H2，-CONHOH等基團(tuán)，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強(qiáng)，有利于吸收引入親脂取代基，增強(qiáng)活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間酯化后活性更高，減少不良反應(yīng)，也可用羧基替代血管緊張素II受體拮抗劑

28、(angiotensin II receptor antagonists, AT1)AT1受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物，拮抗血管緊張素II受體，作用弱，選擇性好。（1976年發(fā)現(xiàn)）1988年發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯四氮唑類，特異性阻滯AT1受體。1995年氯沙坦上市。氯沙坦 (Losartan ) 化學(xué)名： 2-丁基-4-氯-1-對(duì)-(鄰-1H-四唑-5-基苯基)芐基咪唑-5-甲醇 單鉀鹽（2-Butyl-4-chloro-1-p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl imidazole-5-methanol monopotassium salt）結(jié)構(gòu)特征有三部分

29、組成： 四氮唑環(huán) 聯(lián)苯 咪唑環(huán)氯沙坦 (Losartan )理化性質(zhì)酸性(中等強(qiáng)度)，pKa 4.9 可成鹽。氯沙坦鉀 (Losartan potassium) ，1995年首個(gè)上市Ang II 受體拮抗劑作用第一個(gè)非肽類血管緊張素II受體（AT1）拮抗劑，口服有效。使收縮壓、舒張壓均降低，同時(shí)能改善左心室功能，對(duì)血漿脂質(zhì)無(wú)明顯影響。臨床用于治療高血壓。不會(huì)引起因緩激肽積聚而出現(xiàn)干咳的副作用氯沙坦衍生物（對(duì)AT1選擇性提高）纈沙坦（Valsartan） 化學(xué)名：N -(1-氧代戊基) - N -2-(1 H 四唑-5-基) 1,1-聯(lián)苯基-4-基甲基 -L-纈氨酸作用：非肽類血管緊張素AT1受

30、體拮抗劑。對(duì)心收縮功能及心率無(wú)明顯影響?？诜昭杆伲膳c氫氯噻嗪合用，降壓作用增強(qiáng)。臨床用于治療高血壓。構(gòu)效關(guān)系聯(lián)苯芐基骨架酸性基團(tuán)（I）34個(gè)原子直鏈烷基（II）親脂性基團(tuán)(III)氫鍵受體或供體(IV)學(xué)習(xí)重點(diǎn)卡托普利、氯沙坦作用機(jī)制構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)英語(yǔ)詞匯Angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIAngiotensin II receptor antagonists第五節(jié) NO供體藥物 (NO donor drugs)一氧化氮（NO）是心血管系統(tǒng)的信使分子美國(guó)藥理學(xué)家Furchgott和Murad獲1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。NO內(nèi)皮舒張因

31、子(Endotheliumderived relaxing factor,EDRF)：松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管 減少回心血量 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 降低心肌耗氧量 NO供體藥物抗心絞痛藥 NO供體藥物的主要臨床用途。心絞痛及發(fā)病原因心絞痛：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的常見(jiàn)癥狀，心絞痛的原因：冠狀動(dòng)脈供血不足，引起心臟急劇的、暫時(shí)的缺血、缺氧。對(duì)策：增加冠脈流量可調(diào)整氧的供應(yīng)，降低心肌耗氧量亦能改善供求關(guān)系?？剐慕g痛藥分類根據(jù)作用機(jī)理分三類： NO供體藥物（硝酸甘油） 鈣通道阻滯劑 -受體阻滯劑硝酸酯及亞硝酸酯類經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯副作用：脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障，引起頭痛。代表藥

32、物硝酸甘油 硝酸異山梨酯硝酸甘油（Nitroglycerin）1,2,3-丙三醇三硝酸酯低溫條件下可凝固成為兩種固體形式:穩(wěn)定的雙棱形晶體和不穩(wěn)定的三斜晶形。堿性條件下可迅速水解。有機(jī)硝酸酯類血管擴(kuò)張劑。主要用于治療心絞痛，吸收快，起效快。連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受性。作用特點(diǎn)經(jīng)口腔粘膜吸收，迅速，起效快。英語(yǔ)詞匯Antianginal drugs第六節(jié) 強(qiáng)心藥（Cardiac Agents）強(qiáng)心藥：增強(qiáng)心肌收縮力的藥物，又稱正性肌力藥（Inotropic Agents），用于治療充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)。分類強(qiáng)心苷類和非苷類兩大類強(qiáng)心苷類（Cardi

33、ac glycosides）可抑制Na+/K+-ATP酶，使鈉泵失靈，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增高，興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，增強(qiáng)心肌收縮力。代表藥物地高辛（Digoxin）。非苷類強(qiáng)心藥（Nonglycoside cardiac agents）磷酸二酯酶抑制劑-受體激動(dòng)劑（兒茶酚胺類）鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑（Inhibitors of phosphodiesterase）選擇性抑制磷酸二酯酶，阻礙心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加激活多種蛋白酶，使心肌膜上鈣通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，增加心肌收縮力。 氨力農(nóng)

34、米力農(nóng)-受體激動(dòng)劑(-Adrenergic agonists)主要興奮1-受體，激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力。 多巴酚丁胺鈣敏化藥（Calcium sensitizers）是一類能增加肌纖維絲對(duì)Ca2+敏感性的藥物，即能使生理濃度的Ca2+游離產(chǎn)生更強(qiáng)的張力，又稱收縮蛋白Ca2+敏感性增強(qiáng)劑。如匹莫苯（Pimobendan）。代表藥物地高辛（Digoxin）多巴酚丁胺（Dobutamine） 氨力農(nóng)（Amrinone） 地高辛（Digoxin）強(qiáng)心甙（強(qiáng)心甾烯）類。特點(diǎn)安全范圍?。?有小劑量與中毒劑量接近鹽酸多巴酚丁胺(Dobutamine

35、 hydrocholoride)化學(xué)名：()-4-2-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基氨基乙基-1,2-苯二酚鹽酸鹽手性：含一個(gè)手性碳，左旋體選擇性激動(dòng)1受體和激動(dòng)1受體，右旋體選擇性激動(dòng)1受體和阻滯1受體。藥用外消旋體。作用與用途作用：選擇性心臟1-受體激動(dòng)劑。用途：臨床用于治療心衰、休克及術(shù)后低血壓。氨力農(nóng)（Amrinone） 化學(xué)名：5-氨基-(3,4-二吡啶)-6(1H)-酮（5-Amido-(3,4-bipyridine)-6(1H)-one）作用：磷酸二酯酶抑制劑。用于急、慢性心功能不全。第七節(jié) 調(diào)血脂藥（Lipid Regulators）血脂（血漿和血清中的脂質(zhì)）：包括膽固醇、

36、甘油三酯、磷脂及其與載脂蛋白形成的各種可溶性的脂蛋白。血漿中脂蛋白：乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）高脂血癥高脂血癥：血中存在過(guò)量脂質(zhì)（VLDL、LDL增多）。血漿中HDL有利于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。調(diào)血脂藥降血脂藥。降血脂藥分類一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑二、影響膽固醇和甘油三脂代謝的藥物：苯氧酸衍生物、煙酸類、其他類型等。一、HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑作用機(jī)理羥甲戊二酰輔酶A還原酶：催化-羥基-甲基戊二酰輔酶A還原為甲羥戊酸，是內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟（膽固醇生物合成的限速酶）。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑

37、制劑(HMG-CoA reductase inhibitors)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，降低內(nèi)源性膽固醇水平。美伐他汀20世紀(jì)70年代初，日本微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制HMG-CoA還原酶，西方國(guó)家投入人力物力研究，1987年默克公司的Lovastatin上市。美伐他汀衍生物普伐他汀是美伐他汀的活性代謝物。辛伐他汀半合成獲得；副作用：橫紋肌溶解癥新型他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系I:羥基內(nèi)酯環(huán)II:2個(gè)碳III:萘環(huán)、吡咯環(huán)、喹啉環(huán)IV:氟苯取代，保持活性辛伐他?。⊿imvastatin）作用：HMG-CoA還原酶抑制劑。 降低總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、極低密度脂蛋白-膽固醇及甘油三酯。 提高高密

38、度脂蛋白-膽固醇水平。Atorvastatin阿托伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）構(gòu)效關(guān)系3,5-二羥戊酸結(jié)構(gòu)部分（）是抑制HMG-CoA還原酶的活性必需結(jié)構(gòu)。中間聯(lián)接碳橋（）應(yīng)是兩個(gè)碳原子的距離，若為乙烯型碳鏈聯(lián)接仍能保持活性。手性脫氫萘（）是疏水結(jié)合的重要基團(tuán)，有一定的平面要求。代表藥物洛伐他?。↙ovastatin）1S-1(R*),3,7,8(2S*,4S*)8a- 2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氫-3,7-二甲基-8- 2-(四氫-4-羥基-6氧-2H-吡喃-2-基)乙基-1-萘酯結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有三部分組成： 六氫萘環(huán) 四氫吡喃環(huán)（-羥基內(nèi)酯環(huán)） 2-甲基丁酸酯基洛伐他汀作

39、用、性質(zhì)作用：在體內(nèi)水解為-羥基酸衍生物是HMG-CoA還原酶的有效抑制劑。是前藥用途：臨床用于治療高膽固醇血癥。理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，略溶于甲醇、乙醇和乙腈。在水溶液中內(nèi)酯環(huán)水解生成羥基酸衍生物。二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物苯氧基烷酸類氯貝丁酯（Clofibrate） 1962年發(fā)現(xiàn)有降血脂作用，副作用：膽結(jié)石引起死亡。進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造I:苯環(huán)上取代基II:碳鏈長(zhǎng)度III:羧基鄰近碳兩個(gè)甲基的必要性；羧基or 酯基吉非貝齊（Gemfibrozil）5-(2,5-二甲苯基氧基)-2,2-二甲基戊酸合成Carboxylic acids cannot undergo substitu

40、tion reactions at the -carbon, because a base will remove a proton from the OH group instead of from the -carbon, since the OH group is more acidic.Conversion of Carboxylic Acids into Esters without Use of Alcohols Reaction between carboxy anions and alkyl halides吉非貝齊的作用、用途與理化性質(zhì)作用與用途：主要通過(guò)降低總膽固醇和甘油三酯

41、而達(dá)到降血脂的效果，作用比氯貝丁酯強(qiáng)而持久。理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末， 在氯仿中極易溶解，在甲醇、乙醇、丙酮或己烷中易溶，在水中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。 mp.5861（中國(guó)藥典2000版）， mp.6163（教材） 苯氧乙酸類 中間連接鏈部分n的數(shù)目為03均有較好的降脂作用。若氧原子被硫原子取代，可以增強(qiáng)降血脂活性。分子中羧基為降血酯活性的必需基團(tuán)Ar為親脂性的取代苯環(huán)。在苯環(huán)合適位置上引入氯、烷基、烷氧基等基團(tuán)可增強(qiáng)活性。煙酸類煙酸肌醇酯： 前藥：活性成分是煙酸英語(yǔ)詞匯HMG-CoA reductase5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentan

42、oic acid降血脂代表藥物洛伐他?。↙ovastatin）吉非貝齊（Gemfibrozil）第八節(jié) 抗血栓藥(Antithrombotic Drugs)抗血栓藥分類： 根據(jù)作用機(jī)制分為三類： 一、抗血小板藥 二、抗凝血藥 三、溶血栓藥（Thrombolytic agents）：促進(jìn)纖維蛋白溶解而使血栓溶解，多為酶類?？寡ㄋ幹饕莆湛寡“逅幒涂鼓幹械幕瘜W(xué)藥物。一、抗血小板藥(Antiplatelet agents)血小板對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病、血栓形成均起重要作用。抗血小板藥臨床用途： 血栓性疾?。ü诿}血栓，腦血栓）等。阿司匹林抗炎藥環(huán)氧酶抑制劑（作用機(jī)制）抗血栓氯吡格雷（Clopidogrel）化學(xué)名：(+)-(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-乙酸甲酯理化性質(zhì)：無(wú)色油狀物，其硫酸鹽為白色或類白色結(jié)晶性粉末。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)噻吩并四氫吡啶類衍生物手性：含有一個(gè)手性碳，藥用S構(gòu)型，右旋體。體外無(wú)活性，在體內(nèi)代謝，生成活性代謝物（結(jié)構(gòu)未明確）。 氯吡格雷作用與用途作用：抗血小板藥，是血小板聚集抑制劑。用途：臨床用于預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。ADP:adenosine di