化學(xué)治療(chemotherapy)對病原體ppt課件

1、 化學(xué)治療(chemotherapy)：對病原體(微生物、寄生蟲等)及惡性腫瘤所致疾病的藥物治療的統(tǒng)稱化學(xué)治療。用于化療的藥物稱為化療藥抗微生物藥物概論.分類:抗微生物藥(antimicrobial drugs)抗菌藥 antibacterial drugs抗真菌藥 antifungal drugs抗病毒藥 antiviral drugs抗寄生蟲藥 antiprotozoal 抗腫瘤藥antineoplastic agents.機體藥物病原體防治作用與不良反響體內(nèi)過程致病作用抗病才干抗菌作用耐藥性機體、藥物及病原體相互作用關(guān)系.抗菌藥物開展簡史Pasteur 和 Joubert 最先認識到微生

2、物的產(chǎn)物有能夠抗菌1928年,Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1939年Florey置備勝利青霉素, 1941年治療感染, 開辟了抗生素化療的新紀元1935年,Domagk合成磺胺藥.抗生素(antibiotics): 由各種微生物(包括細菌真菌放線菌)產(chǎn)生的, 能抑制其它微生物的物質(zhì) 天然 由微生物合成 人工半合成 對前者構(gòu)造改造后抗菌藥(antibacterial drugs): 對細菌具有抑制和殺滅作用的藥物 包括抗生素和人工合成藥.殺菌藥: 不僅能抑制微生物生長繁衍,而且能殺滅之 青霉素抑菌藥: 僅有抑制微生物生長繁衍而無殺滅作用的藥物 四環(huán)素抗菌譜：藥物的抗菌范圍窄譜 異煙肼廣譜 四環(huán)素 氯

3、霉素.最小抑菌濃度(MIC): 在特定環(huán)境下孵育24小時,可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度用于定量測定體外抗菌活性抗菌藥物后效應(yīng)(postantibiotic effect,PAE): 撤藥以后依然存在的抗菌效應(yīng).化療指數(shù)(chemotherapeutic index,CI)LD50/ED50或LD5/ED95值越大闡明藥物療效毒性比越大臨床運用價值能夠較高.抑制細胞壁合成-LAs類添加胞漿膜通透性氨基糖苷類經(jīng)過離子吸附制霉菌素結(jié)合真菌胞膜麥角固醇多粘菌素結(jié)合胞漿磷脂抗微生物藥物作用機制.轉(zhuǎn)肽酶-LAs類.3. 抑制細菌蛋白合成氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類作用于50S亞單位四環(huán)素和氨

4、基糖苷類作用于30S亞單位影響核酸代謝喹諾酮類抑制DNA盤旋酶利福平抑制RNA多聚酶.5. 影響葉酸代謝磺胺類抑制二氫葉酸合成酶甲氧芐啶抑二氫葉酸復(fù)原酶.耐藥性種類固有耐藥 染色體介導(dǎo)代代相傳G桿菌對青霉素、銅綠假單胞菌對氨芐西林、鏈球菌對慶大獲得性耐藥 多由質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥基因廣泛轉(zhuǎn)移微生物的耐藥性Resistance of microbe.耐藥機制產(chǎn)生滅活酶-內(nèi)酰胺酶、鈍化酶改動靶位構(gòu)造降低外膜通透性加強自動流出系統(tǒng).第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素-lactam antibiotics (-LAs)指化學(xué)構(gòu)造中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型-內(nèi)酰胺類抗菌活性強、抗菌譜廣、毒性低

5、、療效高并且種類多.內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺酶.-內(nèi)酰胺類抗生素的共性藥動學(xué)吸收后廣泛分布于全身組織,關(guān)節(jié)、胸腔、心包液和膽汁中含量較高,容易到達治療濃度在前列腺液、腦和眼組織液中濃度低在體內(nèi)不被代謝, 以原形迅速由腎小管分泌排出, t1/2較短.藥理作用和機制屬于快速殺菌藥敏感菌大多數(shù)G球菌(鏈、葡)G桿菌(炭、白、破)G球菌(腦、淋)G桿菌(傷寒,副傷寒,百,腸,痢)螺旋體(梅,幽)，放線菌.青霉素類天然青霉素半合成青霉素根本構(gòu)造均含有母核6-APA和羰基側(cè)鏈母核是抗菌活性之必需側(cè)鏈是各藥偏重之特性所在penicillins.天然青霉素青霉素(benzylpenicillin)是青霉素G的簡稱青霉菌

6、培育液中提取的有機酸現(xiàn)主要用其鈉鹽其晶粉在室溫中穩(wěn)定, 幾年后仍有抗菌活性.易溶于水, 但之后極不穩(wěn)定室溫中放置24h即大部分降解降解產(chǎn)物半抗原性加強應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配其劑量用國際單位U表示實際效價: 鈉鹽1670U1mg.藥理作用及機制抗菌才干很強,低濃度抑菌,高濃度殺菌, 對宿主無明顯毒性敏感菌:G/球菌G桿菌螺旋體放線菌.不敏感菌:G桿菌對真菌、原蟲、立克次體、病毒等無效.G球菌溶血性鏈球菌不產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌(醫(yī)院內(nèi)對其耐藥金葡菌已達70-80%)肺炎鏈球菌厭氧陽性球菌.G桿菌白喉棒狀炭疽芽孢厭氧破傷風(fēng)產(chǎn)氣莢膜肉毒放線菌.G球菌腦膜炎球菌對其高度敏感淋球菌耐藥已相當普遍螺旋體梅毒鉤端鼠

7、咬熱. 作用機制干擾細菌細胞壁的合成抑制PBPs妨礙細胞壁粘肽合成細胞壁缺損菌體膨脹破裂.青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)又稱為胞壁粘肽合成酶(轉(zhuǎn)肽酶)控制細胞壁合成的關(guān)鍵步驟細菌細胞壁維持和維護細菌正常形狀和功能胞內(nèi)高滲,胞壁缺損使水分進入, 菌體膨脹破裂.活化細菌自溶酶系統(tǒng)-內(nèi)酰胺類使細菌裂解最終有賴于細胞壁自溶酶的活性另外:哺乳動物的細胞無細胞壁,所以該類藥物對人和動物毒性很小-LAs對已合成的細胞壁無影響,因此對繁衍期細菌的作用較強.G菌細胞壁的粘肽含量高(50%以上)菌體內(nèi)浸透壓高青霉素對其殺滅作用強大G桿菌細胞壁粘肽含量少,內(nèi)浸透壓低,胞壁有外膜,青霉素不易透過, 青霉素對其作用很弱.臨

8、床運用對敏感菌所致感染均為首選鏈球菌感染A組所致咽炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥B組溶鏈、肺炎鏈球菌、草鏈糞鏈所致呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥.螺旋體所致感染鉤端螺旋體、梅毒(大劑量) 、回歸熱等G桿菌所致感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病,應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用2. 腦膜炎雙球菌等所致腦膜炎.藥動學(xué)易被胃酸及消化酶破壞,不宜口服通常im,吸收迅速且完全,tmax 約0.5h,重癥亦可ivgttIm 60萬U,峰濃度6-8mg/L,給藥后6h血濃度即測不到T1/2約0.5-1h.廣泛分布于全身各部位, 肝、膽、腎、腸、精液、關(guān)節(jié)液及淋巴液中均大量分布腦脊液中含量低,但腦膜炎時藥

9、物容易進入主要分布于細胞外液, 胞內(nèi)較少幾乎全部以原型迅速經(jīng)尿排泄, 90%經(jīng)腎小管分泌排出.為延伸青霉素作用時間,可采用難溶制劑普魯卡因青霉素和芐星青霉素混懸劑或油劑普魯卡因青霉素40萬U,維持24h芐星青霉素120萬U,維持15天血藥濃度低,不用于急性和重癥感染輕癥病人或預(yù)防感染.不良反響毒性很低, 最常見的不良反響是過敏反響過敏反響發(fā)生率約1-10%各類能夠, 藥疹、皮炎、血清病、溶血性貧血多不嚴重,停藥消逝過敏性休克.過敏性休克最嚴重* 喉頭水腫、支氣管痙攣性哮喘、循環(huán)衰竭、血壓下降、驚厥昏迷等休克病癥, 來勢異常兇猛, 假設(shè)不及時搶救可迅速死亡. 一問二試三察看 初次運用, 或用藥間

10、隔3天以上必需作皮膚過敏實驗防止饑餓時用藥防止濫用和部分用藥 現(xiàn)用現(xiàn)配 腎上腺素挽救防治措施：.赫氏反響治療梅毒、鉤體或炭疽時,可有全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等病癥能夠是大量螺旋體被殺死后釋放的毒素所引起.其它Im青霉素鉀鹽可產(chǎn)生部分疼痛、紅腫或硬結(jié)大劑量鉀鹽或鈉鹽iv可引起明顯的水、電解質(zhì)功能紊亂, 尤其是在腎功能下降病人可致高血鉀或高血鈉.耐藥性對-LAs的耐藥性已非常普遍機制生成內(nèi)酰胺酶(幾乎一切細菌只需接觸-LAs都可產(chǎn)生)翻開內(nèi)酰胺環(huán), 抗生素失活克拉維酸等內(nèi)酰胺酶抑制劑勝利地用于臨床, 部分改善耐藥.產(chǎn)生與-LAs結(jié)合的內(nèi)酰胺酶, 藥物停留在細胞膜外, 不易進入胞內(nèi)

11、到達靶位PBPs對藥物親和力降低構(gòu)造改動或產(chǎn)生新類型的PBPs細菌細胞膜對藥物通透性減少細菌的藥物泵出機制加強細菌自溶酶作用下降.優(yōu)點:殺菌作用強、毒性低、價廉缺陷:不耐酸不耐酶抗菌譜窄 對G桿菌無效易致過敏反響.半合成青霉素耐酸青霉素 青霉素耐酸,口服吸收好抗菌譜與青霉素一樣抗菌活性較青霉素弱不耐酶不宜用于嚴重感染 .耐酶青霉素 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林(cloxacillin)雙氯西林(dicloxacillin)耐酶耐酸抗菌作用不如青霉素G用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染可口服及注射給藥有效血液濃度維持時間較長.廣譜青霉素耐酸不耐酶對G/菌都有殺菌作用.氨基青霉素氨芐西林

12、(ampicillin)阿莫西林(amoxicillin)對G+桿菌作用青霉素慶大霉素對G桿菌作用青霉素 對銅綠假單胞菌無效.羧基青霉素羧芐西林carbenicillin)和替卡西林ticarcillin)抗菌譜氨芐西林 對G桿菌作用強對銅綠假單胞菌和變形桿菌有效對敏感的G菌作用不及青霉素臨床主要用于銅綠假單胞菌和變形桿菌所致感染.酰脲類青霉素哌拉西林piperacillin)和美洛西林抗菌譜最廣、作用最強、對銅綠假單胞菌作用強大, 公認最有價值對敏感菌作用均相當或強于相應(yīng)的青霉素G或氨芐西林.強大作用緣由：與銅綠假單胞菌生存所必需的PBPs構(gòu)成多位點結(jié)合對細菌細胞膜穿透力強大臨床治療G菌引起

13、的嚴重感染耐青霉素和氨芐西林尿道感染.抗G桿菌青霉素美西林mecillinam)和替莫西林窄譜抗G桿菌為抑菌藥靶位蛋白為PBP-2對銅綠假單胞菌無效.頭孢菌素類抗生素Cephalosporins支頂頭孢子菌培育液中提取的頭孢菌素C水解得到母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接上不同側(cè)鏈所得的半合成抗生素.抗菌機制與青霉素類似活性基團亦為-內(nèi)酰胺環(huán)抑制細菌胞壁粘肽合成主要與PBP-1和PBP-3結(jié)合自上世紀60年代以來,研制開發(fā)新的頭孢菌素類藥物不斷是抗菌藥物研討熱點.特點 廣譜、殺菌、 耐酸、耐酶 體內(nèi)過程好 過敏反響少.藥動學(xué)吸收后能透入各組織中, 且易透過胎盤在滑囊液、心包積液中可達較高濃度

14、第三代可至前列腺、房水和膽汁并可過血腦屏障.根據(jù)抗菌譜、抗菌強度、對-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性及對腎臟毒性可分為四代.一代 二代 三代頭孢拉定頭孢唑啉(cefazolin)頭孢拉定(cefradine)注射口服頭孢氨芐cefalexin)(cefradine)頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢他定 (ceftazidime)頭孢曲松 (ceftriaxone)頭孢克洛(cefaclor).藥理作用及臨床運用第一代 cefalexin cefradine對G菌作用強于第二、三代對金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性優(yōu)于第二、三代對G菌作用不及第二代更不及第三代.對G桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶敏感對銅綠假單胞菌、耐

15、藥腸桿菌及厭氧菌無效某些種類對腎臟有一定毒性臨床主用于耐青霉素金葡菌感染及敏感菌所致呼吸、尿路、皮膚及軟組織感染.第二代cefuroxime cefaclor抗G桿菌及對其產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性均比第一代強對G菌作用弱于第一代, 強于第三代對銅綠假單胞菌無效對厭氧菌有作用腎毒性比第一代低.臨床運用* 普通G菌感染的首選藥* 治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥及尿路感染等.第三代 ceftazidime ceftriaxone對G桿菌明顯強于一、二代對G桿菌所產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對G菌作用弱于第一、二代對銅綠假單胞菌和厭氧菌有作用組織穿透力強, 體內(nèi)分布廣 根本無腎毒性.臨床運用重癥耐藥,特別是要

16、挾生命的G桿菌感染 嚴重混合感染多種部位的重癥感染在普通性感染作為后防線, 不作首選.不良反響毒性較低, 常見的多為過敏反響皮疹、蕁麻疹過敏性休克稀有與青霉素有交叉過敏景象第一代大劑量可損害近曲小管.三代頭孢菌素和青霉素的作用藥抗菌力耐酶銅綠菌厭氧菌腎毒GGGG penici-llin .其它-內(nèi)酰胺類頭霉素類頭孢西丁抗菌譜及抗菌活性與第二代頭孢菌素一樣抗厭氧菌作用強用于盆腔、腹腔、婦科需氧及厭氧菌的混合感染.氧頭孢烯類拉氧頭孢與第三代頭孢菌素類似的抗菌譜廣和抗菌作用強的特點對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定腦脊液及痰液中濃度高維持時間長治療尿路、婦科、膽道感染及腦膜炎和敗血癥等.碳青霉烯類亞胺培南、美羅培

17、南迄今知抗菌藥物中抗菌譜最廣、抗菌作用最強對-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定具有廣譜、強效、耐酶甚至抑酶的特點.碳青霉烯類除對軍團菌及支原體無效外, 對其它幾乎均有效臨床用于幾乎一切G/菌所致重癥感染尤其對耐藥菌所致, 可起到挽救生命的作用.單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南對G 菌作用強大對G菌及厭氧菌作用弱耐酶、低毒臨床用于下呼吸道、尿道、軟組織感染、腦膜炎及敗血癥.NO單-內(nèi)酰胺環(huán).-內(nèi)酰胺酶抑制藥本身無或弱的抗菌活性與-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合與-LAs合用加強抗菌作用,擴展抗菌譜,延緩耐藥克拉維酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam).大環(huán)內(nèi)酯類 (macrolides)一族具有大脂肪族內(nèi)酯

18、環(huán)構(gòu)造且抗菌作用相近的抗生素14環(huán): 紅霉素、甲紅霉素15環(huán): 阿齊霉素16環(huán): 麥迪霉素、乙酰螺旋霉素.紅霉素是此類藥物的代表療效確切無嚴重不良反響常用作需氧G菌、G球菌和厭氧球菌感染的首選藥對-LAs過敏患者用藥之替代.第二代半合成 甲紅霉素、阿奇霉素抗菌活性加強不良反響減少t1/2延伸對酸穩(wěn)定具有良好的抗生素后效應(yīng)(PAE)廣泛用作呼吸道感染的一線藥物.細菌對MLS耐藥日益加重Macrolides-lincomycins-streptogramins (MLS)藥物對此耐藥菌活性低.大環(huán)內(nèi)酯類共性藥動學(xué)吸收易被胃酸破壞, 口服吸收少臨床普通用其腸溶片或酯化物新大環(huán)內(nèi)酯類不易被破壞, 生物

19、利用度提高食物干擾紅霉素吸收.分布廣泛除腦脊液以外的各種體液組織可進入前列腺可聚集于巨噬細胞和肝臟在某些組織中濃度高于血中.代謝和排泄紅霉素主要在肝臟阿奇霉素不在肝臟代謝,而大部分從膽汁,小部分由尿液排出紅霉素和阿奇霉素以活性方式聚集和分泌在膽汁中, 部分可經(jīng)腸-肝循環(huán)被重吸收.藥理作用和機制抗菌譜較窄對G菌、厭氧球菌、部分G菌作用強大軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲及非典型分支桿菌作用良好對產(chǎn)酶金葡菌和耐甲氧西林金葡菌(MRSA)亦有效.普通為抑菌作用,高濃度殺菌不可逆地結(jié)合細菌核蛋白體50S亞基阻斷轉(zhuǎn)肽和mRNA位移抑制蛋白質(zhì)合成.作用結(jié)合點與林可霉素、克林霉素及氯霉素一樣或相近與以

20、上藥物合用時發(fā)生拮抗同時也是MLS耐藥之緣由對哺乳動物核蛋白體幾無影響.耐藥性日益嚴重本類間有交叉耐藥耐藥機制：靶位改動(主要)藥物從而不能與50S亞基結(jié)合.滅活酶的產(chǎn)生紅霉素脂酶及2- 磷酸轉(zhuǎn)移酶水解內(nèi)酯鍵,翻開內(nèi)酯環(huán)自動外排系統(tǒng)參與(“泵)化膿性鏈球菌肺炎鏈球菌產(chǎn)生能量依賴性自動外排蛋白質(zhì).臨床運用肺炎支原體感染衣原體感染紅霉素為妊娠期治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染一線藥物嬰兒衣原體肺炎、新生兒眼炎軍團菌病白喉 有效改善急慢性攜帶者情況.百日咳攜帶者治療及親密接觸者預(yù)防, 假設(shè)已發(fā)病, 僅能去除鼻咽部病原體, 而不能治療 鏈球菌感染咽炎、猩紅熱、丹毒有效性與青霉素一樣 替代青霉素用于過敏者和耐

21、藥者.不良反響低毒, 很少引起不良反響胃腸道反響第二代以后明顯降低腹痛、腹脹、惡心嘔吐、腹瀉.肝損害膽汁淤積為主有時有肝本質(zhì)損害阻塞性黃疸、轉(zhuǎn)氨酶增高紅霉素酯化物更易引起, 但其它藥物很低肝功不良者禁用紅霉素.耳毒性以耳聾多見, 聽力下降, 前庭受損劑量高于4g/d時易發(fā)生用藥1-2 w時出現(xiàn)老年腎功能不全者幾率高.心臟毒性ivgtt過快時易發(fā)生心電圖復(fù)極異常QT間期延伸、心律失常、尖端改動型心動過速出現(xiàn)暈厥, 嚴重可致死.常用大環(huán)內(nèi)酯抗生素紅霉素(erythromycin)軍團菌病、百日咳、空腸彎曲菌腸炎及支原體肺炎首選藥治療厭氧菌及支原體、衣原體所致非典型呼吸道泌尿道感染常見胃腸道反響.克拉霉素 (clarithromycin 甲紅霉素)對酸穩(wěn)定, 口服吸收迅速完全抗菌活性本類最強, PAE明顯不良反響及對P450影響低首關(guān)消除明顯, 生物利用度低.阿奇霉素(azithromycin)口服吸收快, 組織分布廣, 細胞內(nèi)濃度高, t1/2長PAE明顯對G菌作用強對肺炎支原體作用本類最強.林可