慢性病毒性肝炎定義和診治進(jìn)展

1、慢性病毒性肝炎定義和診治進(jìn)展肝 炎以肝臟炎癥和功能障礙為特征的疾病非感染性 中毒性：酒精、藥物、化學(xué)、生物 免疫性：自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎 原發(fā)性膽汁性肝硬化 硬化性膽管炎感染性寄生蟲(chóng)、原蟲(chóng):血吸蟲(chóng)、肝吸蟲(chóng)、阿米巴病、瘧疾細(xì)菌: 傷寒、敗血癥病毒: YFV, CMV, EBV, HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis 病毒性肝炎 由肝炎病毒所致以肝臟炎癥和肝細(xì)胞壞死為特征的一組感染性疾病 臨床特點(diǎn)： 乏力 食欲減退、惡心、嘔吐 黃疸 肝脾大 肝功異常 (e.g ALT , AST )肝炎病毒 Hepatitis A

2、virus (HAV) 甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎 Hepatitis C virus (HCV) 丙型肝炎 Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)?病毒性肝炎的類型HAV甲肝HEV戊肝HDV丁肝HBV 乙肝急性肝炎重癥肝炎慢性肝炎原發(fā)性肝細(xì)胞癌肝硬化肝纖維化HCV丙肝 Hepatitis B - HBV42nm, enve

3、loped spherical particleThree forms: Big spherical(Dane particle): 42nm Small spherical: 22nm spherical Filamentary: 22nm/100-1000nm Hepadnaviridae family which include HBV, WHV, GSHV, DHBVEtiologyEtiologyDanes particleHBsAgHBcAgHBV DNADNAP Hepatitis B virus (HBV) 10 antigenic subtypes(mainly adw, a

4、dr, ayw, ayr) 4 antigen antibody system HBsAg anti-HBs HBeAg anti-HBe HBcAg anti-HBc(Ig M & Ig G) HBxAg anti-HBx Partially double-stranded DNA (HBV DNA)Very strong resistance Inactivation needs 10010 or 6510hEtiologyEtiologyHepatitis B virusHBsAg major envelope polypeptideHBsAg middle envelope polyp

5、eptideHBsAg large envelope polypeptideHBcAg polypeptideHBV DNA polymeraseHBV terminal proteinHBV plus strand RNA primerHBV DNA3.5kb RNA2.4kb RNA2.1kb RNA0.7kb RNAX-ORFP-ORFS-ORFPS1-ORFC-ORFPC-ORFHBV DNA0.81.62.43.2/0.0(3.2kb)PS2-ORFSpPSpCp/Enh2Xp/Enh1 HBV genome is a 3.2Kb partially double-stranded

6、DNA with 4 promoters/4 ORFsExtracellularIntracellularEndocytosisFusion withNUCLEUSENDOPLASMICRETICULUMGOLGIAPPARATUS3.5kb RNA2.4kb RNA RNAHBcAg,Pol,HBeAgHBsAg (P43/GP46)HBsAg (P25/GP28,GP33/GP36)HBxAgTRANSPORTVESICLEHBVNucleocapsidDNARNAHBeAg (P22)HBeAg(P18)HBsAg (P25,P31,P43)22nm particleplasma mem

7、braneReceptor2.1kb RNA HBV is replicate through reverse transcription There are 350 millions chronic HBV infected patients in the world我國(guó)屬HBV感染中-高流行區(qū)一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為7.18%7.18%乙型肝炎是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病 慢性HBV攜帶者：億(中國(guó):9300萬(wàn))慢性乙肝患者： 2千萬(wàn) 1020% 肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相關(guān)疾病: 100萬(wàn)人/每年中國(guó)：28萬(wàn)人/每年HBV傳播的主要途徑 經(jīng)輸血或血液制品：已較少發(fā)生 母嬰

8、傳播的主要方式：圍生 (產(chǎn)) 期傳播 經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于： 使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械 侵入性診療操作和手術(shù) 以及靜脈內(nèi)濫用毒品等 其他：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、共用剃須刀 醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露 與HBV陽(yáng)性者性接觸：無(wú)血液暴露的接觸，如： 同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品) 握手、擁抱 同住一宿舍 同一餐廳用餐 共用廁所等經(jīng)吸血昆蟲(chóng) (蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播： 未被證實(shí) 日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBVHBV研究進(jìn)展 基因變異： 前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子 (BCP) 變異：HBeAg陰性變異株 P基因變異：各種耐藥變異，在拉米夫定治療中，最常見(jiàn)的是YMDD變異 S基因變異：

9、可導(dǎo)致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection) 基因型： 根據(jù)HBV全基因序列差異8%或S區(qū)基因序列差異4% 目前HBV分為AH 8個(gè)基因型，各基因型又可分為不同基因亞型 與病情及治療反應(yīng)可能相關(guān) 準(zhǔn)種(quasispecies)： 以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種 Hepatitis C - HCVfirst virus identified by molecular biology technique (1989, HCV cDNA)40-60nm, double-shelled spherical particle9.6Kb single-strande

10、d, positive RNA virusFlaviviridae familyOne antigen-antibody system HCAg: very low in serum, detectable in liver Anti-HCV: marker for HCV infectionHCV RNA: indicator for active infection EtiologyEtiologyEnvelope 1 & 2 protein complexNucleocapsid (core) protein RNA genomeHCV RNA genome organization a

11、nd polyprotein maturation3UTR5UTR 9.600 ntRNA:Proteins:Unknown cellular proteaseHost cell signalaseCleavage site for: NS2/3 proteaseNS3 proteaseCE1E2p7Structural proteins S4B4A325A5Bp21gp31gp70p7Non- structural proteins NSp23p69P56/58p27p8p70NucleocapsidEnvelopesNS2/3ProteaseNS3ProteaseHelicaseProte

12、aseCo-factor?NS5BRNA-dependentRNA polymeraseIon channel ?Hypothetical model of the HCV viral life cycleNucleusNS3-5B complexNS2(+) RNA(+) RNA(-) RNATranslationProcessing RNA replicationERGolgiProgeny virus releaseHCV virus attachment InternalizationCoreE1E2p7 VirionmorphogenesisHCV is replicates by

13、RNA-dependent RNA polymeraseHCV Infection: Worldwide Prevalence全球HCV的感染率約為3，估計(jì)約億人感染了HCV 我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為(1992年）(目前應(yīng)該是低于該水平）丙型肝炎：全球性健康問(wèn)題血液傳播 經(jīng)輸血和血制品傳播: 自1992年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后 該途徑得到了有效控制, 但 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播: 這是目前最主要的傳播方式 性傳播 母嬰傳播 部分HCV感染者的傳播途徑不明 目前經(jīng)過(guò)血源的管理，丙肝發(fā)病率應(yīng)當(dāng)有所下降但有大量病人未被發(fā)現(xiàn)和治療我國(guó)丙型肝炎傳播途徑HCV研究進(jìn)展 基因變異與準(zhǔn)種(quasis

14、pecies)： 易變異，易產(chǎn)生準(zhǔn)種，外膜蛋白高變使疫苗研制困難 基因型： 目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型 阿拉伯?dāng)?shù)字表示基因型，小寫(xiě)的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等) 基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上 與干擾素治療反應(yīng)密切相關(guān) NS3和NS5B蛋白是抗病毒治療的重要靶位 Hepatitis D - HDV35-37nm spherical particle 1.7Kb single-stranded negative RNA folded itself and appears rod-likeEtiologyEtiologyHBsAgRNAHDV antigenS

15、urface: HBsAgCore: HDAg & HDV RNADefective virus requires the presence of HBV for its replication one antigen-antibody system HDAg: Anti-HDV: anti-HDV IgM anti-HDV IgGCo-infection: at the same time as HBV infection Super-infection: after HBV infection The risk factors for HDV infection are similar t

16、o those for HBV infection (blood or blood products, IVDU)HDV only infects people who also have hepatitis BEtiologyEtiologyEpidemiologyHepatitis D is the rarest form of viral hepatitisHDV RNA滾環(huán)式復(fù)制環(huán)狀基因組RNARNAP重復(fù)抗基因組分子裂解正股RNA分子環(huán)化抗基因組RNA轉(zhuǎn)錄環(huán)狀基因組RNA自我剪切圖 HDV RNA滾環(huán)式復(fù)制 G：基因組RNA，AG：抗-基因組RNA，X：G和AG分子鏈被RNA自身裂解

17、點(diǎn) Summary (Transmission/infection) Virus Envelope Transmission Chronic HCC HAV No Fecal-oral No No HBV Yes Blood Yes Yes HCV Yes Blood Yes Yes HDV Yes Blood Yes Yes HEV No Fecal-oral No No HGV Yes Blood Yes Yes 經(jīng)血傳播有關(guān)的重要疾病艾 滋 病 丙 肝 乙 肝母嬰傳播輸血傳播性 傳 播+發(fā)病機(jī)理宿主免疫（特別是細(xì)胞免疫）反應(yīng)介導(dǎo)的 肝細(xì)胞損傷 HAV, HBV, HCV, HDV, HE

18、V病毒直接造成肝細(xì)胞損傷 (cytopathic effects) HCV, HDV, HAV?免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷 如：HBV，HCV感染的肝外表現(xiàn)HBV感染的自然史 HBV感染后持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素免疫耐受期免疫清除期非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期（可以再活躍）HBV發(fā)病機(jī)理中許多問(wèn)題仍有待闡明HBV的嗜肝機(jī)理 肝細(xì)胞膜特異受體、肝特異性HBV基因轉(zhuǎn)錄與復(fù)制HBV的慢性化機(jī)理 免疫耐受，病毒變異，細(xì)胞因子HBV致肝纖維化、肝硬化機(jī)理 發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、 ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV

19、或HIV感染等 HBV致HCC機(jī)理 發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、 持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽(yáng)性及HBV DNA持續(xù)高水平、HCC家族史等 肝細(xì)胞變性、壞死，伴不同程度的炎細(xì)胞侵潤(rùn)和肝細(xì)胞再生 變性：Ballooning degeneration（氣球樣變性） Eosinophilic degeneration（嗜酸樣變性）壞死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis （點(diǎn)狀壞死和灶性壞死） severe hepatitis - piecemeal necrosis （碎屑性壞死，PN） b

20、ridging necrosis( cirrhosis) （橋形壞死，BN） fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis massive necrosis 肝炎的典型病理改變A: acidophilic degeneration of hepatocyteB：Kupffers cellAcute Viral Hepatitis A：portal tract area B：Liver lobularChronic hepatitis(mild)肝纖維化無(wú)肝硬化時(shí)的纖維間隔 匯管區(qū)纖維化（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細(xì)胞擴(kuò)展并包繞）肝硬化（大體照片）肝硬化（大

21、體照片 小視野）肝硬化（染色后低倍鏡照片） 慢性肝炎的分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無(wú)炎癥無(wú)炎癥0無(wú)1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN變性、融合壞死或見(jiàn)BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為14級(jí)（Grade，G）和14期（Stage，S） 目前國(guó)際上常用Knodell HAI 評(píng)分系統(tǒng)亦可采用Ishak、Scheue

22、r和Chevallier等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評(píng)價(jià)藥物療效 病毒性肝炎的臨床分型急性（黃疸型及無(wú)黃疸型）慢性（輕、中、重度）重型（急重、亞急重、慢重）淤膽型肝炎后肝硬化慢性肝炎的程度劃分 輕度慢性肝炎：G12，S02中度慢性肝炎：G3，S13重度慢性肝炎：G4，S24慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)癥狀：乏力，納差，腹脹，肝區(qū)痛體征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝臟質(zhì)地變硬，脾腫大等病原：HBV、HCV、HDV肝功：TB、ALT/AST波動(dòng)或持續(xù)升高 血清白蛋白降低/球蛋白增高，凝血酶原活性降低 B超、肝活檢Dark urine sampleJaundiced

23、sclera (yellow eye)Jaundiced skin (yellow skin)Palmar erythema(“Liver hands”)Varicose veinAscitesLiver biopsy慢性肝炎的臨床診斷肝炎病程或血清病毒標(biāo)志物陽(yáng)性 超過(guò)6個(gè)月有確切慢肝體征和/或肝功異常肝活檢病理報(bào)告提示慢肝許多患者（攜帶者）無(wú)明顯癥狀體征在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性肝炎的臨床分型輕度：少或無(wú)癥狀，輕度肝功異常中度：有相應(yīng)癥狀和體征，肝功反復(fù)異常重度：有明顯癥狀和確切體征，肝功明顯異常 可有代償期肝硬化的特點(diǎn) （白蛋白低于32g/L， TB大于5倍正常值） （ PTA為40%60% ，膽堿

24、酯酶2500U/L） 慢性肝炎的病原學(xué)診斷 肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)可明確病因診斷 如血清: HBVm、HBV DNA 抗HCV、HCV RNA HDAg、 抗HDV等 肝組織：HBsAg、HBcAg、HBV DNA HCVAg等HBV感染的診斷血清學(xué)檢測(cè)： HBVm: HBV血清學(xué)標(biāo)志(兩對(duì)半） 血清病毒學(xué)檢測(cè)： HBV DNA定性和定量檢測(cè) HBV基因分型 HBV 耐藥突變株檢測(cè) 組織病毒學(xué)檢測(cè)： HBsAg HBcAg HBV DNA 乙肝兩對(duì)半及其意義 感染（過(guò)）與否？ 病毒存在與否？ 病毒存在狀況？ 有無(wú)傳染性？（與HBV DNA結(jié)合） 有無(wú)免疫力？HBsAg Anti-HBsHBeAg

25、Anti-HBe Anti-HBc HBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb +大三陽(yáng)HBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb -病毒復(fù)制 具有傳染性雙抗原陽(yáng)性HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +小三陽(yáng)HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +病毒停止復(fù)制或復(fù)制水平低不再具傳染性或傳染可能性小但如為HBV-DNA陽(yáng)性，則有復(fù)制和傳染性！小二陽(yáng)HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb -HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb +H

26、BsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb +HBcAb +接種乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢復(fù)期對(duì)乙肝已有免疫力HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +既往感染單獨(dú)抗HBc陽(yáng)性不是傳染性的指標(biāo)HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +但需注意隱匿性慢性乙肝（HBV DNA陽(yáng)性）HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb -未感染乙肝但為易感者HBV DNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平 評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度（活動(dòng)與非活動(dòng)） 篩查抗病毒治療的對(duì)象 判斷療效HCV感染的診斷 血清抗HCV（ELISA):不是保

27、護(hù)性抗體 無(wú)法確定現(xiàn)癥或既往感染 血清HCV-RNA (定性、定量、基因型， RT-PCR） 現(xiàn)癥感染，病毒復(fù)制 抗病毒治療的指征 抗病毒治療療程參考和療效判斷 肝組織HCAg、HCV RNA 不常使用HDV感染的診斷 HBsAg（重疊感染或合并感染） 血清HDAg 、抗HD or抗HD -IgM HDV RNA 肝組織HDAg、 HDV RNA反映肝細(xì)胞損傷指標(biāo)： ALT，AST肝臟嚴(yán)重?fù)p害指標(biāo)： TB：與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān) PT及PTA：判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值 膽堿酯酶：反映肝臟合成功能 血清白蛋白及白球比值：反映肝臟合成功能 AFP：明顯升高往往提示HCC（需綜合分析）生化學(xué)檢查

28、肝炎病例的命名（2000年病毒性肝炎防治方案）臨床分型與病原學(xué)分型相結(jié)合肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果附后例：1. 病毒性肝炎，甲型，急性黃疸型 2. 病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重疊）， 慢性（中度），G2S3 3. 病毒性肝炎，丙型，慢性（輕度），G2S0 4. 慢性肝炎，病原未定 慢性HBV感染的診斷攜帶者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者(HBV DNA+)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBV DNA)輕、中、重活動(dòng)期和靜止期代償期失代償期HBeAg+乙肝慢性乙型肝炎防治指南（2005年11月）慢性病毒性肝炎目前無(wú)特效的治療藥物應(yīng)根據(jù)病人具體情況采用一般治療與

29、藥物治療相結(jié)合的綜合性治療方案 慢性肝炎的治療歷經(jīng)： 休息營(yíng)養(yǎng)療法（20世紀(jì)60年代） 保肝護(hù)肝治療（70年代） 免疫調(diào)節(jié)治療（80年代） 抑制炎癥治療（90年代初） 抗病毒治療（90年代末） 慢性肝炎的治療原則休息營(yíng)養(yǎng)療法作為慢性肝炎治療的基本輔助方法合理飲食 適當(dāng)休息 心理平衡 慢性肝炎的一般治療 抗病毒治療 免疫調(diào)節(jié)治療 抗炎保肝降酶治療 抗纖維化治療 對(duì)癥治療 慢性肝炎的主要治療措施抗病毒治療是關(guān)鍵只要有適應(yīng)證且條件允許就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002累計(jì)發(fā)生率(%)01 2 3 4 5 6 7 8 9 10HBsAg(+),

30、 HBeAg(+)HBsAg(+), HBeAg(-)HBsAg(-), HBeAg(-)乙型肝炎與發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性（臺(tái)灣11 893例男性乙肝進(jìn)展及肝細(xì)胞癌發(fā)生的研究）121084206年限持續(xù)抗病毒是主戰(zhàn)場(chǎng)為什么要抗病毒治療？HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend (臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪)乙肝抗病毒治療時(shí)機(jī)抗病毒治療必須選擇在免疫清除期Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002HBsAg(+)Lok A N Engl

31、 J Med, Vol. 346, No. 22抗病毒治療應(yīng)答的關(guān)鍵因素之一是治療前患者的免疫狀態(tài)Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002盡管血清病毒載量高，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗病毒治療 但現(xiàn)有的治療方法往往難以取得良好應(yīng)答 主張密切觀察、等待時(shí)機(jī)免疫耐受期抗病毒治療應(yīng)答的關(guān)鍵因素之一是治療前患者的免疫狀態(tài)Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)反復(fù)相互作用導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展急需接受治療的重要時(shí)期免疫清除反應(yīng)又為取得持續(xù)應(yīng)答奠定了基礎(chǔ)是抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)免疫清除期抗病毒治療應(yīng)答的關(guān)鍵

32、因素之一是治療前患者的免疫狀態(tài)Nature history of HBV. EASL CHB consensus 2002無(wú)病毒復(fù)制期： 一般不需抗病毒治療部分終末期肝病患者： 仍有一定程度的病毒復(fù)制 盡管已經(jīng)錯(cuò)失抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī) 但仍然可以考慮進(jìn)行抗病毒治療 在病毒復(fù)制活躍 HBVm “大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)” 同時(shí)HBV DNA陽(yáng)性 病人對(duì)入侵的病毒有一定免疫清除反應(yīng)對(duì)肝功能正常的所謂無(wú)癥狀攜帶者通常沒(méi)有反應(yīng)故國(guó)內(nèi)外均不主張對(duì)攜帶者進(jìn)行抗病毒治療抗病毒治療應(yīng)特別注意用藥的時(shí)機(jī)HBV DNA 105 拷貝/m l (HBeAg陰性為 104)ALT 2ULN 如用干擾素，ALT10ULN，血

33、TB2ULNALT 2 ULN，但肝組織學(xué)炎癥Knodell HAI 4或G2 注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常慢性乙肝的抗病毒治療的一般適應(yīng)證 最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV 減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化 延緩和阻止疾病進(jìn)展 減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生 改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間 慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)（中國(guó)慢性乙肝防治指南）盡管目前的治療手段只能達(dá)成長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制但臨床結(jié)局仍優(yōu)于不治療 干 擾 素：普通IFN PegIFN 核苷類似物：拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定 胸腺肽和其他免疫調(diào)節(jié)劑 傳統(tǒng)中

34、藥和其它草藥抗HBV治療藥物干擾素和核苷類似物是目前公認(rèn)較有效的抗HBV藥物HBV通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制復(fù)制干擾素 1991抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展聚乙二醇干擾素 2005替比夫定 2006拉米夫定 1998阿德福韋 2002恩替卡韋 2005ALT血清學(xué)HBV DNA (PCR)HBV DNA (雜交法)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的發(fā)展HBV DNA (實(shí)時(shí) PCR)替諾福韋 2008HBV DNA(Tagman)HBsAg HBeAg(定量)治療方案必須整合診斷、監(jiān)測(cè)和治療過(guò)程中的變化新型治療藥物 + 診斷進(jìn)展: 不斷發(fā)展的指南2001200520072004200620082003A

35、PASL7AASLD9US Treatment Algorithm10APASL11US Treatment Algorithm8US Treatment Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:825-841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J He

36、patol 2003;39:S3-S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-539.

37、10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL12西安方案14中國(guó)指南15 單項(xiàng)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 血清學(xué)應(yīng)答 (serological res

38、ponse) 生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 組織學(xué)應(yīng)答 (histological response)抗病毒治療應(yīng)答的分類聯(lián)合應(yīng)答 (combined response)完全應(yīng)答 (complete response, CR) 部分應(yīng)答 (partial response, PR) 無(wú)應(yīng)答 (non- response, NR) 時(shí)間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答 (initial or early response) 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 (end-of-treatment response)持久應(yīng)答 (sustained response)維持應(yīng)答 (maintained r

39、esponse) 反彈 (breakthrough) 復(fù)發(fā) (relapse)怎樣判定抗病毒療效？規(guī)范了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn) 普通IFN ： 5 MU 隔日1次，皮下注射，療程至少1年 PegIFN -2a: 180 g 每周1次，皮下注射，療程至少1年 PegIFN -2b:1.5 g/Kg 每周1次，皮下注射，療程至少1年干擾素治療 注意干擾素使用的副作用和適應(yīng)癥核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定HBsAg 衣殼部分雙鏈 DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的HBV顆粒(-)-DNA有感染性的HBV顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組 mRNA核苷

40、(酸)類似物的作用機(jī)制拉米夫定賀普丁可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制安全性良好進(jìn)入國(guó)家基本用藥目錄和本省社保目錄用藥經(jīng)驗(yàn)豐富價(jià)格相對(duì)便宜缺點(diǎn)：耐藥率高，早拉米夫定 (lamivudine) （每日口服100 mg） 阿德福韋酯持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制長(zhǎng)期治療耐藥變異發(fā)生較少較晚可有效治療拉米夫定耐藥患者，不加量安全性良好適應(yīng)證寬（肝炎肝硬化）相對(duì)價(jià)廉（賀維力）、價(jià)廉（代丁、名正）缺點(diǎn)：短期抑制病毒不如LAM及ETV 需注意腎功阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) （每日口服10 mg） 恩替卡韋(博路定)可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制安全性良好長(zhǎng)期治療耐藥變異發(fā)生罕見(jiàn)可治療拉米夫定耐

41、藥患者，需加量缺點(diǎn)：價(jià)格較貴 拉米夫定耐藥患者使用后耐藥率較高恩替卡韋 (entecavir) （每日口服1 mg） 90替比夫定(LdT，素比伏)可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制安全性良好,是FDA批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)核苷類似物價(jià)格居中缺點(diǎn)：長(zhǎng)期治療耐藥變異發(fā)生不少見(jiàn)替比夫定 (Telbivudine) （每日口服600mg） 抗病毒作用長(zhǎng)期用藥維持應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用相對(duì)固定的療程完全應(yīng)答者較穩(wěn)定長(zhǎng)期用藥獲得維持應(yīng)答拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定有限療程獲得持續(xù)應(yīng)答干擾素治療中多見(jiàn) 根據(jù)當(dāng)前的乙型肝炎治療現(xiàn)狀可選的治療方案主要為兩種 目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒

42、作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少少數(shù)病人可出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者對(duì)慢性HBV攜帶者，如肝組織學(xué)G2者，需抗病毒治療 如肝炎病變不明顯或不愿做肝，建議暫不治療 對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療上述兩類攜帶者均應(yīng)每36個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦ALT2ULN，可開(kāi)始治療 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般暫不治療、需定期監(jiān)測(cè)、必要時(shí)肝穿 監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HB

43、V DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段 中國(guó)指南對(duì)核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療療程的建議3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽(yáng)性者至少12月HBeAg陰性者至少18月 1年時(shí)完全應(yīng)答者最短療程： HBeAg陽(yáng)性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生核苷（酸）類似物：無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干 擾 素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能 應(yīng)十分慎重 如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始代償期乙肝肝硬

44、化患者的抗病毒治療特別注意：抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展 但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，屬禁忌證 對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者 在知情同意的基礎(chǔ)上，可給予耐藥發(fā)生較低的核苷（酸）類似物治療 但不可隨意停藥一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療 (特別是腎上腺皮質(zhì)激素) 的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常， 也應(yīng)在治療前至少1周開(kāi)始服用核苷（酸）耐受類似物化療和免疫抑制劑治療停止后，根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間； 對(duì)拉米夫定耐藥

45、者，可加用阿德福韋酯或改用恩替卡韋；核苷 (酸) 類藥物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者于肝移植術(shù)前13個(gè)月開(kāi)始服用核苷（酸）類似物術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用核苷（酸）類似物和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 但理想的療程有待進(jìn)一步確定 對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物HBV感染相關(guān)疾病的肝移植患者HBV基因組的變異具有重要的臨床意義P區(qū)變異常導(dǎo)致HBV對(duì)核苷類似物耐藥目前已知不同核苷類藥物的耐藥位點(diǎn)845 a.a. 終

46、末蛋白間隔區(qū)POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 344)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F) 拉米夫定耐藥 L80V/I L180M M204V/I （A181V）替比夫定耐藥 L180M M204I阿德福韋耐藥V84M A181T/V V214A N236T S85A Q215S恩替卡韋耐藥 S184G S202I M250VLDVr（204V+L180M) + I169TAllen MI. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X. 57th AASLD, October 27-31, 2006. Schild

47、gen O. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812. Tenney D. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. 核苷類藥物治療核苷初治患者耐藥發(fā)生率基因型耐藥或耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈*拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 50 (2009)17耐藥變異的定義基因型耐藥（genotypic resistance

48、） 在抗病毒治療中出現(xiàn)的基因變異表型耐藥（phenotypic resistance ） 體外試驗(yàn)證實(shí)耐藥臨床耐藥（clinical resistance ） 有基因變異、病毒突破及ALT增高應(yīng)重視：預(yù)防、減少、正確處理耐藥的發(fā)生 Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:107888600500200150100500876543061218243036月數(shù)42病毒學(xué)突破PCR assayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon 180Codon 204Codon 207MVVALT (U/L)HBV DNA log copies/mL臨床

49、學(xué)耐藥出現(xiàn)耐藥的動(dòng)態(tài)變化：基因型耐藥、病毒學(xué)突破和臨床耐藥基因型耐藥HBV 抗病毒治療:交叉耐藥譜M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC現(xiàn)有耐藥管理方案監(jiān)測(cè)開(kāi)始抗病毒治療預(yù)防挽救預(yù)測(cè)搶在病毒突破之前+HBV DNA的監(jiān)測(cè)十分重要！怎樣預(yù)防HBV的耐藥？避免不必要的治療盡量選用耐藥率低的藥物（或聯(lián)合治療）密切監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答情況早期治療無(wú)應(yīng)答的患者改用其他藥物治療提高患者用藥的依從性慢乙肝抗病毒治療策略HBV感染如不經(jīng)治療將會(huì)不斷進(jìn)展 在適當(dāng)指征及時(shí)機(jī)下應(yīng)盡可能早期治療長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，可以阻止肝病的進(jìn)展 (肝硬化

50、及肝細(xì)胞癌)聯(lián)合治療將是未來(lái)的發(fā)展方向 方案有待臨床研究和優(yōu)化是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法胸腺肽1: 可增強(qiáng)非特異性免疫功能 不良反應(yīng)小，使用安全 對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證 不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療免疫調(diào)節(jié)治療肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)如能有效抑制肝組織炎癥有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展目前治療慢性肝炎的“保肝”藥物種類很多 但針對(duì)性？作用及療效? 臨床濫用“保肝”藥很常見(jiàn)應(yīng)全面掌握病情遵照循證醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)合理選用方案 不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng) 抗炎保肝治療是綜合治療的一部分但不能取代抗病毒治療抗炎保肝治療 抗纖維化治療經(jīng)IFN或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)國(guó)內(nèi)所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理按照 GCP規(guī)范進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效 當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的特點(diǎn)可治性、難治性、反復(fù)性、長(zhǎng)期性取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但遠(yuǎn)未一勞永逸地解決 （治療的不良反應(yīng)、長(zhǎng)期用藥的耐藥性以及停藥反跳等問(wèn)題）必須有清晰的、符合實(shí)際的長(zhǎng)期、有效抗病毒治療的策略 （好的治療策略來(lái)自長(zhǎng)期臨床