如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(共19頁)

1、PAGE PAGE 25如何(rh)科學(xué)(kxu)、客觀地制訂(zhdng)溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所 上海市浦東新區(qū)張衡路1500號郵編：201203 郵箱：xiemufeng摘要： 本文詳盡闡述了如何科學(xué)、客觀地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)各參數(shù)，并廓清了擬定出發(fā)點(diǎn)和控制要素，為如何使該試驗(yàn)法的擬定體現(xiàn)出制劑內(nèi)在品質(zhì)提供了佐證與參考。關(guān)鍵詞： 溶出度試驗(yàn)法；擬定；參數(shù)溶出度試驗(yàn)作為“評價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心”，隨著人們對該項(xiàng)技術(shù)的不斷研究與深入，對其認(rèn)識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著 謝沐風(fēng). 改善溶出度評價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2005,7(3

2、6),447451, 謝沐風(fēng). 溶出度研究系列（一）.中國藥品標(biāo)準(zhǔn)， 2005,6(6):4246., 謝沐風(fēng). 溶出度研究系列（二）.中國藥品標(biāo)準(zhǔn)，2006,1(7):4851.?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的宗旨，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測方法。尤其“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線（本文的“溶出度曲線”包涵釋放曲線，以下同）的測定（以及比對）”更是成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”；成為在仿制藥“殊途同歸”的研發(fā)進(jìn)程中、提高生物等效

3、性(BE)試驗(yàn)成功率所歷經(jīng)的“必由之路”，甚至成為該品種在其工藝與處方完全成熟、持續(xù)進(jìn)行多批大規(guī)模生產(chǎn)后，所擁有的特定特征“指紋圖譜”?？傊岸鄺l溶出曲線的測定”可在與固體制劑品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)上均發(fā)揮出舉足輕重的作用。無論是研發(fā)仿制藥/創(chuàng)新藥，或是省級藥檢所在審核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草藥典、標(biāo)準(zhǔn)提高/轉(zhuǎn)正、評價(jià)性抽驗(yàn)、不同來源的藥品間品質(zhì)評價(jià)等各項(xiàng)工作，均涉及到在進(jìn)行了大量深入的研究驗(yàn)證后，最終應(yīng)如何科學(xué)、客觀地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法，即通過該法測得的結(jié)果能否充分反映出該產(chǎn)品所應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)、所應(yīng)具有的良好體內(nèi)生物利用度以及品質(zhì)均一性，能否通過該試驗(yàn)法的制訂促使企業(yè)進(jìn)行深入的制劑工藝/處

4、方研究與周而復(fù)始的品質(zhì)保證等等 USP33-NF28 , FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products 和 FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms*【國際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“口服固體制劑試驗(yàn)指導(dǎo)原則”和“新劑型體外溶出度/釋放度試驗(yàn)指導(dǎo)原則”】 摘自官方網(wǎng)站（ Pharmaceutical

5、Sciences and the FIP Special Interest Groups Dissolution/Drug Release）。截止目前，關(guān)于如何制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法的文章尚未有發(fā)表。本人已撰寫發(fā)表多篇了有關(guān)溶出度試驗(yàn)在藥物研發(fā)、質(zhì)控、內(nèi)在質(zhì)量評價(jià)等方面如何發(fā)揮作用的文章 謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性的評價(jià)方法 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2009,4(40):, 謝沐風(fēng)、張啟明等. 國外藥政部門采用溶出曲線評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的情況簡介. 中國藥事，2008,3(22):257-261., 謝沐風(fēng). 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)品質(zhì)提升，帶動(dòng)行業(yè)發(fā)展 議如何促進(jìn)國產(chǎn)藥品的質(zhì)量 中國醫(yī)藥工業(yè)雜

6、志，2007,11(38):，本篇將就本人工作經(jīng)驗(yàn)與感悟，詳盡闡述如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。針對(zhndu)仿制(fngzh)藥 無論是藥品(yopn)注冊管理辦法中的三類新藥（已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品）還是六類新藥（已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑），兩者唯一區(qū)別就是有無“可參照的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，但均請按照以下思路進(jìn)行。既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可參照性針對六類仿制藥，實(shí)驗(yàn)者肯定會(huì)查詢到相關(guān)參考文獻(xiàn)，如各國藥典、國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、日本橙皮書、美國FDA公布的溶出曲線數(shù)據(jù)庫、日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品”在Google上收索即可，內(nèi)容僅為日文）等，但由于這些標(biāo)準(zhǔn)本

7、身所具有的局限性、歷史性和利益性，因此絕不建議實(shí)驗(yàn)者不經(jīng)對原研品的剖析（詳見27內(nèi)容），就直接擷取，即便是國外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制訂者也不應(yīng)盲目迷信（詳見討論1）。這正是國家藥品審評中心自2008年起就反復(fù)提出“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”宗旨的核心要素之一（對于口服固體制劑，還有一要素為“有關(guān)物質(zhì)”）。購買原研品六類仿制藥，均可購買到進(jìn)口品或原研廠在國內(nèi)合資企業(yè)產(chǎn)品。三類新藥（其實(shí)也是仿制藥），研發(fā)者必須想盡辦法購買來原研品，可通過私人關(guān)系帶入，或通過“世界藥房”網(wǎng)站、“白求恩藥房”網(wǎng)站等中介，還可向國家藥監(jiān)局注冊司申請“一次性進(jìn)口”批件（少量、僅用于研發(fā)）等多種方式。絕不應(yīng)以購買不來為借口，“天馬

8、行空、閉門造車”地進(jìn)行處方開發(fā)與制劑工藝研究；且購買時(shí)應(yīng)盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號樣品（如出廠不久的和臨近效期的）。將購買來的原研品作為0個(gè)月計(jì)，放入冰箱內(nèi)冷藏。對于研發(fā)者，強(qiáng)烈建議與仿制品同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性考核，每一時(shí)間點(diǎn)樣品取出后均放入冰箱冷藏，直至6個(gè)月結(jié)束。首先測定最終時(shí)間點(diǎn)的多條溶出曲線（當(dāng)然還有有關(guān)物質(zhì)），觀測與0個(gè)月相比的變化情形，再酌情考慮是否需測定其他時(shí)間點(diǎn)樣品，從而根據(jù)原研品溶出曲線波動(dòng)情況對自身仿制品的研發(fā)和品質(zhì)做出正確判斷與準(zhǔn)確評估。采用多條溶出曲線“循序漸進(jìn)、抽絲剝繭”般剖析原研品在進(jìn)行溶出曲線測定(cdng)前，一定要先進(jìn)行以下(yxi)三項(xiàng)工作 NOTERE

9、F _Ref296261832 h * MERGEFORMAT 4, 王亞敏. 淺談溶出度檢查方法的建立 摘自國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站【 電子刊物 20071130 淺談溶出度檢查方法的建立】。 “pH值-溶解度”曲線(qxin)的測定取過量原料藥（可為預(yù)經(jīng)微粉化處理），置8支具塞試管中，分別加pH1.0、8.0溶出介質(zhì)適量，置37水浴振蕩過夜，形成過飽和溶液，取出后濾過，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測得溶解度，繪制曲線。對于難溶性藥物，對照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。該曲線的繪制可提供眾多信息：如與X軸平行，說明各pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡

10、峭變化、甚至是有數(shù)量級差異，則可揭示多條溶出曲線形狀必會(huì)有所差異（即高低錯(cuò)落），最低的那條曲線一定是溶解度最低的pH值介質(zhì)，這為制劑研發(fā)方向提供了針對性與佐證素材。當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無法測定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測定，其溶出曲線亦可免做。 pKa值的查詢與測定 pKa值的知曉也十分重要，可通過查詢或測定獲得。測定法可參照以下三篇文獻(xiàn)【 李廣領(lǐng)，張育平等 水楊酸pKa的紫外_可見分光光度法測定. 河南科技學(xué)院學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）2005,1(33),7577， 樊志順，李勤朗 用PH分配原理PKA值對臨床用藥問題的討論分析 實(shí)用醫(yī)技雜志 1996,2(3)

11、 68， 晁若冰，伍朝員，賀曉英 弱酸弱堿性藥物PKA值的分光光度測定法 華西藥學(xué)雜志1990,5(2) 104106】。若該值未涵蓋于四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線pH值范圍，則研發(fā)時(shí)第56條溶出曲線就應(yīng)測定該pKa值所對映的pH值介質(zhì)或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值，這些pH值溶出曲線的測定對于仿制制劑研發(fā)和曲線比對均具有十分重要的意義。主成分在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性為獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該驗(yàn)證必不可少。建議取原料藥粉末配制的溶液即可，無需取樣品溶出液。采用溶出曲線“剖析”與“肢解”原研品本人已發(fā)表此篇文章，請?jiān)斠妳⒖嘉墨I(xiàn) 張啟明、謝沐風(fēng)等. 采用多條溶出曲線評價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量 中國醫(yī)

12、藥工業(yè)雜志，2009,12(40):946-950。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各參數(shù)的制訂 NOTEREF _Ref296261832 h * MERGEFORMAT 4, 青柳伸男. 日本薬局方溶出規(guī)格設(shè)定方針 獨(dú)立行政法人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http:/www.pmda.go.jp) 日本薬局方 技術(shù)情報(bào)【摘自日本國厚生省國家藥品審評中心網(wǎng)站 日本藥典 技術(shù)情報(bào) 如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/青柳伸男撰寫】在進(jìn)行了以上對原研品和仿制品多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定后，才能科學(xué)客觀、合理全面地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體闡述如下：溶出介質(zhì)的選擇速釋制劑首先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中最終溶出量達(dá)85%以上，然后可按下列情況

13、分別選取 用于艾滋病、瘧疾和結(jié)核治療的多來源（仿制）制劑(FPPs)預(yù)認(rèn)證文件提交指導(dǎo)原則（補(bǔ)充1） 摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【 / Programmes and projects Prequalification of Medicines Programme 點(diǎn)“中文” 點(diǎn)“繼續(xù)” 點(diǎn)“仿制藥 (Generics)” 點(diǎn)“補(bǔ)充1”】。 根據(jù)(gnj)該藥物在體內(nèi)(t ni)吸收主要消化道部位的生理pH值（適用(shyng)于一般情況）； 能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH值（適用于創(chuàng)新藥）； 最能體現(xiàn)不同來源制劑間彼此差異的pH值（適用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正/藥典起草、尤適合于我國大量仿制藥存在情形）；

14、最能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于批間樣品品質(zhì)均一性的評價(jià)）； 溶出曲線中最低的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于應(yīng)對國家市場檢查與監(jiān)督）； 溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH值（某些樣品在首選介質(zhì)中精密度不佳時(shí)、更換為精密度更為理想的介質(zhì)）當(dāng)多條溶出曲線重合時(shí)（各時(shí)間點(diǎn)溶出量相差不超過10.0%），日本橙皮書傾向首選“水”。其出發(fā)點(diǎn)為：雖然水的pH值和表面張力會(huì)因來源不同而改變，且在試驗(yàn)過程中也可能會(huì)因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發(fā)生變化，但考慮到發(fā)生上述可能性的概率較小，且可通過事先驗(yàn)證予以探明，故秉承環(huán)保、提高試驗(yàn)效率等出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中首選水。而美國藥典鑒于以上問

15、題的存在，傾向采用帶有pH值的介質(zhì)。筆者更傾向日本作法，因水的pH值范圍5.07.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。當(dāng)多條溶出曲線不重合，則可根據(jù)上述各針對性酌情擬定。腸溶制劑應(yīng)規(guī)定酸中介質(zhì)(pH1.01.2)和堿中介質(zhì)(pH6.87.2)釋放量的測定。酸中釋放量的測定現(xiàn)今愈發(fā)傾向通過測得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)予以表達(dá)、而非肉眼觀察外觀形狀進(jìn)行控制（日本橙皮書皆采用此法），通常規(guī)定2小時(shí)不得過10%。為防止藥物在年輕人體內(nèi)發(fā)生過量釋放，甚至在該階段可故意采用高轉(zhuǎn)速（如100轉(zhuǎn)），以進(jìn)一步探明藥物的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。如主成分溶出后在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定旋即降解，即便立即測定也無法準(zhǔn)確評估時(shí)，建議測定溶出杯中剩余固

16、體顆粒所含主成分量，隨后用測得百分含量減去剩余百分含量，再除以測得百分含量，即為酸中釋放百分量?，F(xiàn)今，隨著市場上銷售的腸溶衣輔料已皆可在pH1.03.0范圍內(nèi)包裹住藥片，使主成分釋放量合格，而經(jīng)研究表明：人體內(nèi)胃環(huán)境，隨年齡增長胃酸分泌逐漸減少（胃內(nèi)pH值范圍1.27.6），如此再在pH1.01.2范圍內(nèi)測定已顯得毫無意義，故現(xiàn)今開始逐步測定pH4.5介質(zhì)，規(guī)定依然是不得過10%溶出量。英國藥典自2008年始 英國藥典2008年版，“奧美拉唑腸溶膠囊/片”的制訂原則便是以此為依據(jù)，這樣的測定更有針對性和實(shí)用性，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒！堿中釋放量同速釋制劑(zhj)；但需注意的是：腸溶衣對紫外測定時(shí)

17、常(shchng)有干擾(gnro)，故強(qiáng)烈建議采用紫外-兩點(diǎn)相減法或HPLC法，否則極易出現(xiàn)溶出量均值高于含量3.0%以上的情況。緩控釋制劑首先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中最終溶出量達(dá)80%以上。當(dāng)體外多條釋放曲線重合時(shí)（酸中僅測定2小時(shí)即可），建議首選水(pH5.07.0)作介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。絕不建議采用酸性介質(zhì)，因任何人體內(nèi)的十二指腸至小腸消化道器官是不存在該值的；也不建議參照人體內(nèi)消化器官的標(biāo)準(zhǔn)值（pH1.01.2、4.04.5、6.8）采用不同時(shí)段、不同溶出介質(zhì)（不斷調(diào)試）的費(fèi)時(shí)費(fèi)力方式、且此方式實(shí)驗(yàn)誤差較大。當(dāng)體外多條釋放曲線不重合時(shí)，建議選擇最終溶出量達(dá)80%以上的、最慢的那個(gè)pH值介質(zhì)。

18、介質(zhì)中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入一般情況下，不建議溶出介質(zhì)中添加這些酶 NOTEREF _Ref296337311 h * MERGEFORMAT 5。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在仿制藥研發(fā)中必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對研究”，此時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。另：當(dāng)硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出，可也加入，但需進(jìn)行驗(yàn)證。 取樣時(shí)間點(diǎn)與限度的制訂普通制劑以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)（即出現(xiàn)“平臺期”），取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)溶出量減去15%作為溶出

19、限度。這就將“之前我們通常認(rèn)為的溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推1020分鐘. 鄭國鋼 化學(xué)藥品普通口服固體制劑溶出度方法驗(yàn)證易忽視的幾個(gè)問題. 國家藥品審評中心-電子刊物-化藥藥物評價(jià)-化藥質(zhì)量控制 編號20071106”的原則予以明確化和具體化，因?yàn)椤肮拯c(diǎn)處后的1020分鐘”即為溶出飽和“平臺期”。由此便可推斷出：溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值。如第一時(shí)間點(diǎn)為20分鐘，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般提高至15分鐘，但限度可僅減去10%。當(dāng)出現(xiàn)采用50轉(zhuǎn)、溶出曲線緩慢上升、至60分鐘后才出現(xiàn)平臺期（研究時(shí)需測定到360分鐘）時(shí)，會(huì)出現(xiàn)取樣時(shí)間點(diǎn)過于滯后的情形，這

20、不利于產(chǎn)品的日常檢驗(yàn)。此時(shí)為提高試驗(yàn)效率，可適當(dāng)放寬參數(shù)（如加大轉(zhuǎn)速）或采用溶出更快的介質(zhì)，使60分鐘前出現(xiàn)平臺期，即不建議擬定60分鐘后的取樣時(shí)間點(diǎn) NOTEREF _Ref296261832 h * MERGEFORMAT 4。但前提是，這些調(diào)整“不應(yīng)弱化針對不同來源制劑間內(nèi)在品質(zhì)的區(qū)分力（如采用增加轉(zhuǎn)速方式）”或“無法建立體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)（更換的介質(zhì)也必須具有體內(nèi)外相關(guān)性的特質(zhì)）”。緩/控釋制劑(zhj)應(yīng)至少(zhsho)設(shè)定(sh dn)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式一天2次）或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式一天1次）：第一點(diǎn)為避免“突釋”，應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)12小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量1030%時(shí)間點(diǎn)；第

21、二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物溶出量超過80%時(shí)間點(diǎn)。如擬定4點(diǎn)，第二、三、四時(shí)間點(diǎn)的溶出量應(yīng)分別約為40%、60%和80%溶出量。任何一點(diǎn)的擬定范圍均應(yīng)勿超過標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過5%，除非體內(nèi)特征可顯示出相應(yīng)的可接受性和波動(dòng)性。對于零級釋放產(chǎn)品，因其釋放曲線為“一條直線”，故還應(yīng)增加每小時(shí)釋放量的規(guī)定（即斜率規(guī)定），“硝苯地平控釋片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（拜耳出品）”中就有68%/小時(shí)的嚴(yán)格規(guī)定。治療窗狹窄藥物為防止“突釋”，愈發(fā)傾向采用兩點(diǎn)法測定。一可采用“5或10分鐘的第一點(diǎn)溶出量不得大于某一限度（以控制突釋），第二

22、點(diǎn)規(guī)定一定時(shí)間內(nèi)溶出不得小于某一限度以保證溶出完全”的作法（如日本橙皮書中卡馬西平片擬定為5分鐘不得過60%和30分鐘不得少于70%）；二可采用緩控釋制劑擬定法：第一點(diǎn)規(guī)定5或10分鐘時(shí)溶出量為一限度范圍而非一上限，以保證其溶出曲線呈現(xiàn)“緩慢上升性”（如美國藥典卡馬西平片規(guī)定：10分鐘釋放量應(yīng)為3050%，45分鐘時(shí)不得少于75%），該規(guī)定亦可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的“投機(jī)取巧”作法。各國制訂的技術(shù)指導(dǎo)原則中收載的此類藥物清單如下：氨茶堿、茶堿、膽茶堿、雙羥丙茶堿、苯妥因鈉、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制劑、地高辛、洋地黃毒甙、華法令鈉、甲磺酸異他林吸入氣霧劑、卡馬西平、可樂定透皮貼

23、劑、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸異丙腎上腺素、米諾地爾、撲米酮、碳酸鋰、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂定、鹽酸普魯卡因胺、左甲狀腺素鈉、環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、丙戊酸/丙戊酸鈉等。 裝置的選擇建議(jiny)首選通用性強(qiáng)、耐用性好、廣泛(gungfn)普及(pj)的籃法與槳法。膠囊劑首選籃法、片劑首選槳法 唐素芳. 化學(xué)藥品溶出度方法研究 摘自國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站【 電子刊物 20040420/化學(xué)藥品溶出度方法研究】。對于不易采用籃法（如發(fā)生堵塞籃法孔隙、或樣品塌陷于藍(lán)底、或粘附于籃頂）、且易漂浮于液面的制劑，可考慮采用槳法、加沉降藍(lán)；尤對于采用了粘

24、附性較強(qiáng)輔料的緩釋制劑，極易發(fā)生試驗(yàn)過程中始終粘附于溶出杯不同部位、而使溶出數(shù)據(jù)均一性較差的情況時(shí)，更推薦采用沉降藍(lán)。絕不建議采用自制沉降裝置，因其制作的不規(guī)范性會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)的難以重現(xiàn)性。不推薦使用非法定或非標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)裝置。如卻有必要采用，但應(yīng)提供詳盡驗(yàn)證資料和充足理由，并充分驗(yàn)證其必要性與質(zhì)量可控性（即實(shí)驗(yàn)室間的可操作性、耐受性和易重現(xiàn)性）。如美國藥典第三七法，決不能因價(jià)格昂貴而自行設(shè)計(jì)組裝，且由于其現(xiàn)階段該儀器尚難以推廣和普及，故筆者建議勿采用。如經(jīng)典的籃法與槳法無法正確表達(dá)出該樣品體外溶出特征，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改裝，如針對栓劑或陰道制劑的體外溶出度研究與測定，即如此（詳見參照文獻(xiàn) 劉樹春，劉

25、言，范積芬. 栓劑溶出度檢查方法的研究 天津藥學(xué) 2003,2(15):13-16, 牛麗紅，陳啟蒙. 卡鉑栓劑溶出度實(shí)驗(yàn)方法研究 天津藥學(xué) 2003,5(15):4-6）。4.4 轉(zhuǎn)速的擬定4.4.1 既有觀念的錯(cuò)誤由于50轉(zhuǎn)的攪拌強(qiáng)度被看作與中老年人體胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度相當(dāng)，且由于患者大多為中老人群，故首選該轉(zhuǎn)速。現(xiàn)今國內(nèi)仍存在一種普遍看法，認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn). 藥典注釋（中國藥典1990年版二部） 1131頁 化學(xué)工業(yè)出版社 1993年出版 ，其實(shí)這是錯(cuò)誤的。筆者在日本國家藥檢所進(jìn)修期間，經(jīng)導(dǎo)師指教、并親自采用USP溶出度校正片實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果為. M. Morihara, N

26、, Aoyagi（青柳伸男）* Hydrodynamic Flows Around Tablets in Different Pharmacopeial Dissolution Tests. Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(6),655-662(2002)：最弱級：槳板法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃外、即沉于杯底）中級：槳板法/75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/75轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）槳板法/50轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）最強(qiáng)級：槳板法/100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）槳板法/75轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）。猜測可能是當(dāng)年我國引

27、入溶出度試驗(yàn)時(shí)將英文譯錯(cuò)所致；截止目前已有不少同仁來電來函反映上式的正確性。當(dāng)樣品置于沉降藍(lán)內(nèi)，在試驗(yàn)過程中始終處于杯底，由此受到的外來渦旋力將大于樣品任意漂浮或停滯于杯中某處，故其級別比不置于沉降藍(lán)內(nèi)高出一級。4.4.2 需放寬試驗(yàn)參數(shù)時(shí)不能隨意采用高于50轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將極大地弱化對不同制劑/處方溶出行為的區(qū)分力。對于有必要放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)的情況，應(yīng)分別考察轉(zhuǎn)速為75100轉(zhuǎn)和加入表面活性劑兩種方式，以更好地建立起體內(nèi)外相關(guān)性和能區(qū)分不用來源制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣。目前傾向(qngxing)于采用“不提高轉(zhuǎn)速(zhun s)、加入表面活性劑”方式(fngsh)，因?qū)τ谥欣夏昊颊?，雖胃腸道蠕動(dòng)較弱

28、，但體內(nèi)存在膽堿類物質(zhì)，可用表面活性劑表達(dá)。但當(dāng)樣品在杯底出現(xiàn)錐度堆積、呈“小山狀”時(shí)，則傾向加大轉(zhuǎn)速、而非加入表面活性劑方式。表面活性劑添加濃度研究應(yīng)從0.01(w/v)起板、按照1、2、3、5級別逐步增加去“剖析”原研制劑（即逐步試驗(yàn)0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%，9個(gè)濃度；另：配制溶出介質(zhì)、溶解表面活性劑以及無機(jī)鹽時(shí)，一定要采用加熱煮沸方式，切忌采用振搖或超聲），不建議采用3.0%以上濃度。當(dāng)兩級別間溶出曲線差異較為顯著時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)增加中間濃度以進(jìn)一步研究。需強(qiáng)調(diào)的是：絕不建議不經(jīng)以上“循序漸進(jìn)”，而根據(jù)“漏槽條件”推斷出某

29、濃度便直接擷取（詳見討論5）。研究時(shí)應(yīng)注意不同來源的表面活性劑可能會(huì)對試驗(yàn)結(jié)果帶來顯著性差異情況，如十二烷基硫酸鈉(SDS)的使用，現(xiàn)今愈發(fā)傾向在研究時(shí)采用市場某一主流品牌（分析級），并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明，以使其后試驗(yàn)的重現(xiàn)，絕不建議研究時(shí)采用市場上多個(gè)品牌、在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不注明的作法，費(fèi)時(shí)費(fèi)力、且導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法預(yù)料。綜上所述，若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂50轉(zhuǎn)或采用了添加表面活性劑的介質(zhì)，就應(yīng)在研發(fā)資料和起草說明中予以詳盡驗(yàn)證和闡述。4.4.3 最極端試驗(yàn)條件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的最極端條件建議為：槳板法/100轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中加入3.0%表面活性劑。因目前上市的所有原研制劑，皆未有在此條件下沒有一個(gè)溶出介質(zhì)達(dá)

30、不到85%（或80%）溶出量的產(chǎn)品；且在該條件下，如任何一個(gè)介質(zhì)中皆未有85%以上溶出量，亦可推斷該制劑猶如“石頭般堅(jiān)硬”，如此制劑在人體內(nèi)的生物利用度也就可想而知了，這一點(diǎn)對于創(chuàng)新藥的制劑研發(fā)具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。溶出介質(zhì)中嚴(yán)禁添加有機(jī)溶劑。因?yàn)檫@將極大地降低體內(nèi)外相關(guān)性，嚴(yán)重背離溶出度試驗(yàn)應(yīng)用理念 NOTEREF _Ref296337311 h * MERGEFORMAT 5，是典型的“為了溶出合格而設(shè)定”的標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)對于人體而言，是不可能“先喝2兩白酒再吃藥的”。遺憾的是，國內(nèi)的一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有這樣的品種存在，值得深思。若確實(shí)找不到一個(gè)理想溶出條件，說明現(xiàn)今的制劑手段尚無法解決該原料藥的溶

31、解性，尚無法開發(fā)成適合人體吸收的制劑，此時(shí)則應(yīng)果斷、明智地放棄，使之休眠，直至開發(fā)出可解決其生物利用度的輔料。4.4.4 特例pH值特例：鑒于3.0%表面活性劑的加入，對于配制和試驗(yàn)操作皆會(huì)帶來極大困難，此時(shí)若在pH大于8.0的介質(zhì)中（即溶解度顯著提高的pH值）可找到一個(gè)較為溫和試驗(yàn)條件下最終溶出量達(dá)85%以上，則推薦采用該pH值，即便該值已背離人體正常生理值 NOTEREF _Ref296337311 h * MERGEFORMAT 5。美國藥典中“阿維A酸膠囊(Acitretin Capsule)”采用“籃法/100轉(zhuǎn)，pH9.610.0緩沖液中加3.0%SLS（十二烷基磺酸鈉）作溶出介質(zhì)

32、，900ml，30分鐘，85%限度”的條件就是出于該考慮。轉(zhuǎn)速(zhun s)特例：不推薦(tujin)采用低于50轉(zhuǎn)的條件，除非針對(zhndu)特定劑型或特定工藝。如中國藥典“布洛芬緩釋膠囊”擬定30rpm。此時(shí)則應(yīng)格外注意儀器適用性，曾發(fā)現(xiàn)不同儀器間測定結(jié)果存在顯著差異情況（即低轉(zhuǎn)速下顯示出儀器間性能差異性）。又如懸浮劑一般采用2550rpm，但對于出現(xiàn)錐度堆積的情況，可通過適當(dāng)增加槳速予以改善。4.5 體積選擇統(tǒng)一設(shè)定為900ml或1000ml。900ml與人體消化道內(nèi)的體液總體積較為接近，1000ml則是為便于計(jì)算。其他體積均無必要選擇。至于中國藥典收載的第三法 小杯法，是特定歷史時(shí)

33、期產(chǎn)物（當(dāng)時(shí)液相不普及，對于小規(guī)格制劑，即便采用5cm吸收池，仍無法滿足紫外吸收度應(yīng)達(dá)0.2的最低要求，于是在第二法的基礎(chǔ)之上衍生改良而來）。由于該法不滿足當(dāng)初設(shè)計(jì)溶出儀時(shí)所追求的漏槽條件，更不符合大杯法所應(yīng)具有的流體力學(xué)特征，故截至目前其他各國藥典均未采用?，F(xiàn)今，隨著液相色譜儀在國內(nèi)已完全普及，即便再小規(guī)格，亦可通過各種措施解決準(zhǔn)確測定問題，故該法已無必要。因此，即便既有國內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定該法，因原研制劑在研發(fā)和質(zhì)量控制時(shí)從未采用過該法，故強(qiáng)烈建議實(shí)驗(yàn)者一律改為大杯法。投樣量之前曾有為滿足樣品最低定量限需要，采用一杯內(nèi)投入2片作法，現(xiàn)今采用HPLC法已皆可解決 謝沐風(fēng) 高效、準(zhǔn)確、快捷地測定大

34、批量溶出度樣品. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,7(41):，故投樣原則必須遵循單片樣品方式 NOTEREF _Ref305492585 h * MERGEFORMAT 21。對于多計(jì)量的顆粒劑、混懸液、干混懸劑等劑型，可采用一次單位服用量投入。投入方式可采用：混勻后立即傾入已標(biāo)化的、帶有刻度的試管中510ml，即刻用滴管加樣品至刻度，傾入溶出杯中，并用溶出杯中液體清洗試管。測定法 青柳伸男. 溶出試験変動(dòng)要因適格性保証 製剤機(jī)械， 290，2-3 (2003) 【溶出度試驗(yàn)注意事項(xiàng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的科學(xué)性與適用性】無論采用(ciyng)何法檢測，均應(yīng)牢固樹立“研發(fā)(yn f)階段(jidun)測

35、定法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定法應(yīng)區(qū)別對待”的科學(xué)理性理念。6.1 研發(fā)時(shí)測定法研發(fā)時(shí)，溶出測定工作量十分巨大，具不完全統(tǒng)計(jì)：速釋制劑仿制藥研發(fā)需測定約500條溶出曲線、緩控釋制劑需測定約1000條。如采用紫外法測定，就會(huì)有因需不斷篩選處方而采用各種/各來源輔料對紫外測定干擾的擔(dān)憂和為滿足紫外檢測需達(dá)0.20.8吸收度要求、而采取繁瑣稀釋步驟等的顧慮，故強(qiáng)烈建議采用HPLC法。關(guān)于如何高效準(zhǔn)確、快速便捷地測定大批量溶出度樣品請?jiān)旈唴⒖嘉墨I(xiàn) NOTEREF _Ref296104397 h * MERGEFORMAT 23，如此便可省時(shí)省力、事半功倍。目前市售的國產(chǎn)“光纖全自動(dòng)測定溶出儀”、將光纖探頭插入溶出

36、杯中直接測得一條完整曲線（可每隔20秒測定），雖是采用紫外法測定，但由于其數(shù)據(jù)處理程序中已設(shè)定了各種校正法去確保排除各種情形的輔料干擾，故值得肯定與推薦。6.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度，工作量很小，故為考慮測定的方便性，在排除輔料干擾的前提下，可考慮采用紫外法測定；但如含量測定為液相，筆者則建議采用液相，尤其是對于膠囊劑、薄膜衣片、腸溶制劑和緩控釋制劑（囊殼、薄膜衣、腸溶衣、緩控釋制劑輔料極易干擾紫外測定）更是如此 謝沐風(fēng). 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,12(37):859-862。溶出度均值如超出含量2.0%以上，則說明有

37、干擾，此時(shí)就會(huì)造成不合格樣品誤判為合格情況的出現(xiàn)，必須予以查明和更改測定法。目前，國內(nèi)出現(xiàn)此種情況的品種愈發(fā)增多，蓋因采用了價(jià)廉劣質(zhì)的輔料所致，值得關(guān)注和警示。復(fù)方制劑對于復(fù)方制劑，在遵循以上原則基礎(chǔ)上靈活選擇，不必拘泥于采用同一套參數(shù)。可根據(jù)各組分情況，予以針對性擬定 附件5 固定劑量復(fù)方制劑注冊指導(dǎo)原則 摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【 / Programmes and projects Prequalification of Medicines Programme 點(diǎn)“中文” 點(diǎn)“繼續(xù)” 固定劑量聯(lián)合用藥（FDCs)】。測定法首選液相。如何正確看待驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)以上27內(nèi)容 如何制訂溶

38、出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則，如驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相符，則可參照采納；如不一致，則應(yīng)制訂更為科學(xué)、合理的溶出度試驗(yàn)參數(shù)與測定法。擬定者決不能墨守成規(guī)、畫地為牢，在知曉了既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)性、不客觀性的前提下，還照搬照抄、以訛傳訛！質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進(jìn)性與完善(wnshn)性應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出的是：任何一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都不是一成不變、不可更改的！研究者可根據(jù)產(chǎn)品在不同階段出現(xiàn)的特性和隨著對該產(chǎn)品研究的不斷深入，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件予以科學(xué)、客觀(kgun)的更改與完善。甚至(shnzh)在使用溶出度試驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)，亦可根據(jù)不同情形和需要采用不同方法。如申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，隨著制劑工藝放大和處方優(yōu)化，更改申報(bào)臨床

39、時(shí)的溶出度試驗(yàn)參數(shù)；如省級藥檢所擬定藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，可針對不同來源樣品、擬定最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)；如企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，為保證批間樣品均一性，在完成既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測的溶出介質(zhì)后，增加其他更能反映批間樣品波動(dòng)性的溶出介質(zhì)等等。溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定理念由于溶出度試驗(yàn)是口服固體制劑的“靈魂”與“核心”所在，故如何科學(xué)、合理的擬定至關(guān)重要。其根本出發(fā)點(diǎn)為：制訂高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來撬動(dòng)制劑的深入研究，尤其是工藝藥劑學(xué)的研究與實(shí)踐。我國藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)中部分品種出現(xiàn)的“加入有機(jī)溶劑”、“150轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速”、“ 加入高濃度表面活性劑”等，皆是與以上理念背道而馳的，蓋因這些品種低劣的制劑工藝所致，

40、只好通過放寬溶出度試驗(yàn)條件來滿足，但此種藥物在人體內(nèi)的生物利用度可想而知了！針對創(chuàng)新藥 NOTEREF _Ref296337311 h * MERGEFORMAT 5創(chuàng)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定溶出度試驗(yàn)的主要目的是為避免出現(xiàn)那些生物利用度不佳的處方/工藝制得樣品情況發(fā)生。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度幾近一致，則體外溶出行為的追求目標(biāo)一定是各條溶出曲線重合。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度相差較大，則體外溶出行為的追求目標(biāo)應(yīng)是盡可能地“抬高”低溶解度的那條溶出曲線，并力爭使其與其他曲線重合。首先篩選出生產(chǎn)工藝和處方輔料中影響生物特性的若干個(gè)關(guān)鍵性因素（如4個(gè)因素），通過正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)得到數(shù)

41、個(gè)處方（如10個(gè)），小試制得各處方樣品，分別進(jìn)行體外溶出曲線測定，根據(jù)以上目標(biāo)推斷出4個(gè)關(guān)鍵性因素的篩選方向，按此方向，再次通過正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)得到10個(gè)處方構(gòu)成，再次進(jìn)行溶出曲線測定，如此重復(fù)下去進(jìn)行3050個(gè)處方研究后，應(yīng)可尋找到：在某一介質(zhì)條件下能夠區(qū)分出這些制劑溶出的優(yōu)劣，即辨明“好、中、差”三個(gè)處方。然后通過動(dòng)物試驗(yàn)（可以從小鼠過渡到大鼠，再過度到Beagle犬）驗(yàn)證這三種處方在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度的差異性，并最好與體外溶出曲線的差異性建議起相關(guān)性（兩者可不斷趨同）；最后規(guī)模化生產(chǎn)出最為優(yōu)良處方的制劑進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，按照以上思路制訂該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)參數(shù)即可。三、討

42、論(toln)非pH值依賴型制劑(zhj) 完美制劑(zhj)的完美表達(dá)。經(jīng)研究表明：隨年齡增長，人體內(nèi)胃酸分泌逐漸減少，正常人群胃內(nèi)pH值1.27.6、十二指腸pH值3.16.7、小腸pH值5.26.0 何仲貴等譯 （美）沃特貝恩德(Waterbeemd,H.van)等著 藥物生物利用度 化學(xué)工業(yè)出版社 2007年第1版，可謂千變?nèi)f化。一個(gè)優(yōu)良制劑，應(yīng)在人體內(nèi)無論何種pH值環(huán)境下均有較為相同的釋放行為，從而保證在各種環(huán)境下皆有吸收、皆有目標(biāo)生物利用度。尤對于緩控釋制劑，由于在體內(nèi)停留時(shí)間長、“途徑”各種pH值，更應(yīng)具備此種“特征體外表現(xiàn)”。這便是制劑研發(fā)人員所應(yīng)追求的“完美制劑的完美表達(dá) 體

43、外多條溶出/釋放曲線重合”目標(biāo)，即應(yīng)盡可能研制出“非pH值依賴型制劑”。雖然這一目標(biāo)某種程度上受到溶解度或輔料性能影響，但經(jīng)對眾多原研品的測定表明：絕大部分藥物均具有以上這些溶出特征，可見原研品在制劑研發(fā)上的投入與深入，而我國現(xiàn)今已上市的仿制藥在該體外表觀上相差甚遠(yuǎn)，其主要差距其實(shí)是對工藝藥劑學(xué)的認(rèn)知不足與該方面人才的匱乏。這也為我們指明了努力方向與奮斗目標(biāo)！既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的局限性、歷史性和利益性2.1國內(nèi)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由于眾多歷史原因和制訂/審核人員當(dāng)時(shí)認(rèn)知的局限性，部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是秉承“溶出度跟著制劑走” 即為了讓該品種所有國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品均合格；為了找到一個(gè)緩控釋條件而體現(xiàn)緩控釋性特性，

44、這樣一個(gè)背道而馳的錯(cuò)誤理念制訂而成。從已發(fā)表的眾多溶出度研究文章和自2008年國家藥監(jiān)局開始實(shí)施的“全國評價(jià)性抽驗(yàn)所進(jìn)行的探索性研究結(jié)果”中已充分體現(xiàn)，此處不再贅述。2.2 英國(BP)/歐洲藥典(EP)無論是原料藥還是制劑的有關(guān)(yugun)物質(zhì)檢測，該國藥典(yodin)均將各雜質(zhì)、色譜條件(tiojin)、系統(tǒng)適用性等關(guān)鍵性參數(shù)羅列得清清楚楚、一目了然；但收載的制劑卻很少、口服固體制劑更少，甚至有些難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑竟然未制訂溶出度檢測項(xiàng) BP2009年版光盤 以“Prolonged-release”搜索品種名稱即可。蓋因溶出度試驗(yàn)作為評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)良與否的核心指

45、標(biāo)，不便公開而已，故索性不予登載。2.3 日本藥典(JP)表現(xiàn)形式完全同英國/歐洲藥典，即便收載了溶出度試驗(yàn)項(xiàng)，也往往標(biāo)注為“略”或“詳見局外規(guī)”。蓋因日本藥品審評部門和國家藥檢所意識到溶出度試驗(yàn)重要性后，伴隨1998年開始實(shí)施的“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”，將溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)匯編成日本橙皮書（亦稱局外規(guī)）單獨(dú)出版。2.4 美國藥典(USP)是各國藥典中溶出度試驗(yàn)最具參考價(jià)值的文獻(xiàn)，但我們亦應(yīng)了解其產(chǎn)生過程與背景：USP一般在該藥品行政保護(hù)到期前向原研企業(yè)和各仿制企業(yè)（FDA已批準(zhǔn)、尚未上市銷售）發(fā)出邀請函告知將收載該品種，希望各單位提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)各單位提供的溶出度試驗(yàn)參數(shù)不同時(shí)（仿制藥“殊

46、途同歸”的體現(xiàn)），USP不予統(tǒng)一、全部登載，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)FDA審核通過，產(chǎn)品皆為生物等效，這就是我們有時(shí)會(huì)看到個(gè)別品種會(huì)登載數(shù)個(gè)溶出度試驗(yàn)條件的原因所在。一般情況下：TSET1為原研品。如僅登載一個(gè)條件，一般也是由原研企業(yè)提供的。然而，即便如此亦不建議制訂者直接擷取，因原研品自上市到專利保護(hù)期結(jié)束期間，歷經(jīng)大量的、各人群的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，原研企業(yè)可能仍在不斷針對處方與工藝進(jìn)行優(yōu)化和完善，且樣品生產(chǎn)規(guī)模也早已遠(yuǎn)大于最初臨床申報(bào)時(shí)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是那時(shí)產(chǎn)生），因此有些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已不能準(zhǔn)確、客觀地反映現(xiàn)今上市品所具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，故筆者仍是強(qiáng)烈建議參照前述試驗(yàn)思路 必須購買來現(xiàn)階段上市品進(jìn)行研判。

47、如“尼莫地平片”，BP和USP皆擬定溶出介質(zhì)中添加0.3%表面活性劑，中國藥典完全相同，可經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：原研品在0.00.3%溶出介質(zhì)中，溶出曲線幾乎沒有任何變化（最終溶出量皆達(dá)85%以上，完全可以不添加），而國內(nèi)眾多仿制品卻迥然不同：為0.0%溶出介質(zhì)時(shí)，釋放量很少。這充分啟示我們：對原研品的質(zhì)量評估不能畫地為牢似地照搬照抄既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.5 日本橙皮書 青柳伸男. 日本醫(yī)薬品世界最厳基準(zhǔn)承認(rèn) 月刊， 6，7-9 (2003)【題目：日本仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是世界上最嚴(yán)格的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)】日本自1998年開始實(shí)施“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”以來，在仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、規(guī)格不同的口服固體制劑生

48、物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、口服固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和固體制劑改變劑型后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則等一系列指導(dǎo)原則出臺的背景基礎(chǔ)上，開始陸續(xù)出版日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（即日本橙皮書與參比制劑目錄，官方網(wǎng)址為：http:/www.jp-orangebook.gr.jp/）。截止2010年底，共進(jìn)行了670個(gè)品種的編撰工作，其中詳細(xì)羅列了每一品種的“解離常數(shù)”、“在4種pH值溶出介質(zhì)中的溶解度”、“在各pH值溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性”（“3. 采用多條溶出曲線循序漸進(jìn)剖析原研制劑”項(xiàng)下已述）、“4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線”、“溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，一些品種還有“主成分對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”、“雜質(zhì)對照

49、品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”等信息。2011年1月，國家藥品審評中心組織翻譯了這些品種，并在其官方網(wǎng)站()主頁右側(cè)建立了日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫專欄查詢系統(tǒng)（中文翻譯版） 摘自國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站【 新聞中心 工作動(dòng)態(tài) 通知公告 （第2頁）20110128 CDE網(wǎng)站開通“日本藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫”的通知】。2.6美國(mi u)FDA公布(gngb)的“溶出曲線(qxin)數(shù)據(jù)庫”美國FDA-CDER（藥品審評中心）屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs），為提高仿制藥內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化

50、各項(xiàng)審評規(guī)范，從2004年初開始效仿日本，從多種溶出介質(zhì)中遴選出最能反映內(nèi)在品質(zhì)的一個(gè)溶出介質(zhì)匯編成集，登載于該部官方網(wǎng)站：/scripts/cder/dissolution/index.cfm，并于每季度更新一次。截止2011年第一季度，已進(jìn)行了約900個(gè)品種的披露。列舉如下：Drug NameDosage FormUSP ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)Recommended SamplingTimes (minutes)Date UpdatedAbacavir SulfateTabletII(Paddle)750.1N HCl9005, 10, 1

51、5, and 3003/22/2006同時(shí)，該部歡迎大家來電來函，對收載的參數(shù)提出異議和修改意見。關(guān)于該數(shù)據(jù)庫的說明與答疑內(nèi)容亦十分重要（/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm073197.htm），請讀者自行瀏覽，此處不再贅述。2.7 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由于溶出度試驗(yàn)的重要性，不排除會(huì)有一些企業(yè)故意放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)，從而確保進(jìn)口的各批樣品均符合規(guī)定的“利益性色彩存在”。這實(shí)際上也對我們的審評員和試驗(yàn)復(fù)核人員的技術(shù)水準(zhǔn)和專業(yè)把握提出了更高要求。建議仍是秉承以上思路進(jìn)行研判。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定溶出度試驗(yàn)品種和仿制藥研發(fā)時(shí)可

52、申請豁免生物等效性試驗(yàn)品種口服固體制劑(zhj)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并非一定要擬定溶出度檢查項(xiàng)，當(dāng)原料藥屬于(shy)寬治療指數(shù)(zhsh)藥物、并為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)第一類藥物高溶解性、高滲透性，且采用槳板法/50轉(zhuǎn)，制劑可在至少四種溶出介質(zhì)中均達(dá)30分鐘85%以上溶出量，同時(shí)輔料量與主藥量相比未超過30%，輔料中也未加入表面活性劑、甘露醇和山梨醇 金少鴻，寧保明譯 世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)第40次技術(shù)報(bào)告（世界衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告叢書）附錄7-多來源（仿制）藥品：建立可互換性注冊要求指導(dǎo)原則 中國醫(yī)藥科技出版社 2009年第1版。（因?yàn)檫@些輔料可造成溶出度試驗(yàn)對生物等效預(yù)測的誤判）時(shí)，質(zhì)

53、量標(biāo)準(zhǔn)中就可不擬定溶出度檢查，僅采用崩解時(shí)限予以控制 新醫(yī)薬品規(guī)格及試験方法設(shè)定 獨(dú)立行政法人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http:/www.pmda.go.jp) 國際関係業(yè)務(wù) ICH Quality品質(zhì)/品質(zhì)関【摘自日本國厚生省國家藥品審評中心網(wǎng)站 國際協(xié)調(diào)事務(wù)(ICH) 品質(zhì)保證 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各檢測項(xiàng)目與測定方法擬定指導(dǎo)原則】。因?yàn)榇祟愔苿┰谖竷?nèi)（任何pH值）的崩解、吸收已不受胃排空時(shí)間的影響。拉米夫定片（0.1g規(guī)格） 國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS-802(X-588)-2002 拉米夫定片（葛蘭素史克制藥-蘇州有限公司出品）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)便如此。當(dāng)原研品屬于此類制劑時(shí)，仿制藥研發(fā)亦必須具

54、有以上各特性，此時(shí)則可申請豁免生物等效性試驗(yàn)，不過建議溶出曲線的測定應(yīng)至少為56條 NOTEREF _Ref305499886 h * MERGEFORMAT 24。世界衛(wèi)生組織于2010年11月公布了31個(gè)此類藥物清單，并對每一藥物予以了詳解 Biowaiver monographs 【國際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“可豁免生物等效性試驗(yàn)藥物清單”】 摘自官方網(wǎng)站（ Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Interest Groups BCS and Biowai

55、ver Biowaiver monographs）：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、乙酰唑胺、阿昔洛韋、鹽酸阿米替林、阿替洛爾、磷酸氯喹、硫酸氯喹、鹽酸氯喹、西咪替丁、鹽酸環(huán)丙沙星、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、鹽酸強(qiáng)力霉素、二鹽酸乙胺丁醇、呋塞米、布洛芬、異煙肼、拉米夫定、左氧氟沙星、鹽酸甲氟喹、甲硝唑、鹽酸甲氧氯普胺、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、鹽酸普奈洛爾、吡嗪酰胺、硫酸奎納定、鹽酸雷尼替丁、利福平、鹽酸維拉帕米、甲硝唑。藥物滲透性可通過某些網(wǎng)站查詢，如美國口服藥物傳遞研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡稱TSRL公司）網(wǎng)站就提供該項(xiàng)服務(wù)，查詢網(wǎng)址為：/resources/services/。 溶出儀的校正與校正片使用現(xiàn)今，各儀器廠商皆已具備對儀器進(jìn)行機(jī)械校正的能力。在這基礎(chǔ)之上，幾乎皆可通過校正片（美國/中國藥典出品）測試。如無法通過，則是溶出杯問題。蓋因在手工燒制底部時(shí)，無法均一性地制得內(nèi)部完整半球形（燒制厚度不一所致），如圖所示。此時(shí)，需更換溶出杯后再行測試。故建議使用時(shí)，安裝位置、槳桿、溶出杯三者皆應(yīng)統(tǒng)一固定 寧保明，張啟明主譯 漢森(Hanson)等著 溶出度試驗(yàn)技術(shù)（第3版）第24和45頁 中國醫(yī)藥科技出版社，2007年第1版。 圖1