醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答

1、 B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答1一、B細(xì)胞對TD抗原的識別（一）B細(xì)胞經(jīng)由BCR識別抗原第一節(jié) B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答2BCR功能： B細(xì)胞作為抗體產(chǎn)生細(xì)胞，其BCR特異性結(jié)合抗原，為B細(xì)胞活化的第一信號；B細(xì)胞作為APC，其BCR特異性結(jié)合抗原，B細(xì)胞將加工處理的pMHC提呈給Th細(xì)胞使其活化，表達(dá)CD40L，與B細(xì)胞的CD40結(jié)合，提供B細(xì)胞的活化第二信號(協(xié)同刺激信號)34BCR對抗原的識別特點(diǎn)：（1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；（3）識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處

2、理，也無MHC限制性。5二、B細(xì)胞活化需要的信號 B細(xì)胞活化需雙信號* BCR直接識別抗原，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號(活化信號1) * 多種粘附分子對作為活化信號2（CD40-CD40L） * CD19/CD21/CD81輔助受體使B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性提高6（一）B細(xì)胞活化的第一信號1、第一活化信號由Ig/Ig傳入胞內(nèi) 1受體交聯(lián)膜表面BCR位置及構(gòu)象改變 * Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 * ITAM中的酪氨酸磷酸化 * 募集活化Syk（類似ZAP-70）7 BCR 復(fù)合物82、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（同TCR） * 磷酯酶C-(PLC-)途徑 * 絲裂原激活的蛋白激酶(MAP

3、激酶)途徑3、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-B、AP-1和NFAT等)的表達(dá)參與并調(diào)控B細(xì)胞激活、增殖相關(guān)基因的表達(dá)9102、B細(xì)胞活化共受體的作用CD19/CD21/CD81 以非共價鍵組成B細(xì)胞活化輔助受體作用： 增強(qiáng)信號1的轉(zhuǎn)導(dǎo)；增強(qiáng)B細(xì)胞對Ag 刺激的敏感性1001000倍11CD19/CD21/CD81復(fù)合物12（二）B細(xì)胞活化的第二信號多種黏附分子對其中最重要的是CD40/CD40L注：靜息T細(xì)胞不表達(dá)CD40L，活化T細(xì)胞迅速表達(dá)CD40L（三）細(xì)胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-2113（四）T、B細(xì)胞相互作用一方面： B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞；另一方面： 活化T細(xì)胞可提供B細(xì)胞活

4、化必需的第二信號，并分泌多種CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）協(xié)助B細(xì)胞進(jìn)一步活化、增殖、分化。1415三、B細(xì)胞的增殖和終末分化（一）Th對B細(xì)胞的輔助方式：16TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與Th細(xì)胞為B細(xì)胞的活化提供第二活化信號三、B細(xì)胞的增殖和終末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B細(xì)胞分化的抗原依賴期B細(xì)胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期17Th與B細(xì)胞直接接觸、 Th2和Tfh釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化。（主要為分泌的CKs輔助B細(xì)胞活化）181

5、9Th輔助B細(xì)胞的部位：外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)、生發(fā)中心（二）B細(xì)胞增殖形成生化中心：20Th細(xì)胞對B細(xì)胞輔助作用的發(fā)生機(jī)制 TD-Ag 被APC捕獲 （抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面） 遷至T細(xì)胞區(qū) 特異性B細(xì)胞BCR識別 特異性T細(xì)胞TCR識別 抗原構(gòu)象決定基 APC表面的肽/MHC-II T細(xì)胞與B細(xì)胞直接接觸并輔助B細(xì)胞激活21TfhFDC22濾泡樹突狀細(xì)胞（follicular DC,FDC) 非骨髓來源，不表達(dá)MHCII類分子，高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體（CR） 作用：捕獲濃縮聚集抗原-B細(xì)胞識別結(jié)合濾泡輔助T細(xì)胞（follicular helper T cell,Tfh)

6、 CD4+,產(chǎn)生IL-21和少量IL-4,IFN-Y 作用：促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換。23三、B細(xì)胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，對BCR作修正，稱為受體修正(receptor revision )。 以此消除自身應(yīng)答性B細(xì)胞。24252、體細(xì)胞高頻突變 (somatic hypermutation ): 次級淋巴器官生發(fā)中心的母細(xì)胞在每次分裂中，其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對發(fā)生突變，突變頻率遠(yuǎn)高于其它已知體細(xì)胞（約為10-10bp）。體細(xì)胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后，且只發(fā)生在成熟B細(xì)胞重排過的V基

7、因上，它是造成BCR或抗體多樣性的機(jī)制之一。這種突變多為點(diǎn)突變且并非完全隨機(jī)。26即：只有那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。3、Ig親和力成熟（affinity maturation）27 4、Ig類別轉(zhuǎn)換（class switching)B 細(xì)胞在IgV 基因重排完成后，其子代B細(xì)胞均表達(dá)同一個 IgV基因；但I(xiàn)gC基因的表達(dá)，在子代B細(xì)胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的?？勺儏^(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化的過程就稱為Ig類別轉(zhuǎn)換.282930很多情況下B細(xì)胞在增殖的同時也發(fā)生分化；活化B細(xì)胞：體積增大，mIgD消失（靜息

8、B細(xì)胞同時表達(dá)mIgM和mIgD）；表達(dá)IL-2、4、5等新的細(xì)胞因子受體。增殖中的B細(xì)胞又表達(dá)IL-6、IL-10和IFN-等細(xì)胞因子受體。31漿細(xì)胞的形成 漿細(xì)胞:抗體形成細(xì)胞(antibody forming cell,AFC) 不表達(dá)BCR和MHCII類分子 作用：分泌特異性抗體記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生 記憶B細(xì)胞（memory B cell,Bm) 作用：參與再次應(yīng)答（四）B細(xì)胞的終末分化32TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原B細(xì)胞表位 B/Th間協(xié)同刺激分子作用 Th細(xì)胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B細(xì)胞活化、增殖、分化記憶B cell漿細(xì)胞Ig

9、M、IgG類抗體活化信號1活化信號2B細(xì)胞對TD抗原的初次應(yīng)答33B細(xì)胞對TD抗原的再次應(yīng)答TD抗原記憶B cellB cell充當(dāng)APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細(xì)胞因子活化信號1活化信號2活化信號1活化信號2Th2細(xì)胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復(fù)合物細(xì)胞因子記憶B cell漿細(xì)胞IgG、A、E類抗體記憶B細(xì)胞活化、增殖、分化Tfh細(xì)胞活化34第二節(jié) B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答TI抗原分為TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被稱為B細(xì)胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化。低濃度可特異性地與BCR結(jié)合TI-2抗原為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)

10、答的細(xì)胞主要是B1細(xì)胞3536(一）B細(xì)胞對TI-1 Ag的應(yīng)答TI-1 Ag既與BCR結(jié)合，也與絲裂原受體結(jié)合B細(xì)胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力IgM型抗體無需Th細(xì)胞輔助無Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成(二）B細(xì)胞對TI-2 Ag的應(yīng)答TI-2Ag多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復(fù)表位。適宜的mIg廣泛交聯(lián)激活成熟B細(xì)胞，且主要是B1細(xì)胞T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子有增強(qiáng)B1細(xì)胞免疫應(yīng)答作用有Ig類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM、IgG抗體.3738第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律一、初次應(yīng)答：初次用適量Ag免疫動物，需經(jīng)一定潛伏期才會在血中出現(xiàn)Ab，其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初

11、次應(yīng)答。39潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長。平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降。40抗體產(chǎn)生的四個階段潛伏期對數(shù)生長期平臺期下降期41二、再次應(yīng)答（二次應(yīng)答，免疫記憶）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應(yīng)答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該現(xiàn)象稱再次應(yīng)答。42再次應(yīng)答與初次應(yīng)答的不同之處(p117)：潛伏期短：大約為初次應(yīng)答的一半；抗體濃度增加快；到達(dá)平臺期快，平臺高、時間長；抗體維持時間長，下降期持久（抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；誘發(fā)二次應(yīng)答所需抗原量較少；產(chǎn)生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高，且較均一（初次應(yīng)答主要為低親和力IgM)。43再次應(yīng)答需用相同抗原再次刺激4445初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖4647再次應(yīng)答發(fā)生的條件TD-AgBm的存在臨床應(yīng)用：* 死疫苗、類毒素等 多次接種 * 制備免疫血清（多次免疫）48第四節(jié) B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)效應(yīng)分子：特異性抗體正常應(yīng)答效應(yīng)：1.中和作用2.激活補(bǔ)體作用3.調(diào)理作用4.ADCC5.局