從KEYNOTE系列研究看K藥發(fā)展之路

1、從KEYNOTE系列研究看K藥發(fā)展之路Pembrolizumab（帕博利珠單抗）,商品名為Keytruda（可瑞達）,俗稱K藥，截止目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)其用于包括黑色素瘤、非小細胞月市癌、尿路上皮癌等在內(nèi)的17個癌種/不限癌種的治療，不限癌種即不按照腫瘤組織來源，而依照生物標(biāo)志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，是首個真正意義上的廣譜抗癌藥。目前FDA已批準(zhǔn)K藥用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)功能缺陷（MSI-H/dMMR）與高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）10個突變/Mb兩個不限癌種適應(yīng)證。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)包括黑色素瘤、EGFRALK基因突變陰性非鱗狀非小細

2、胞肺癌、PD-L1表達1%且EGFRALK基因突變陰性的非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌5個適應(yīng)癥。藥物的命運往往與臨床實驗緊密聯(lián)系，一個適應(yīng)癥的獲批往往需要多個臨床實驗數(shù)據(jù)的支持，現(xiàn)在就讓我們回顧K藥研發(fā)過程中那些重要的臨床試驗-KEYNOTE系列研究。KEYNOTE系列研究前后承接，層層推進，不僅擴展了K藥的應(yīng)用范圍，同時也推進了免疫治療的發(fā)展。一、KEYNOTE-001:拉開K藥研究的大幕KEYNOTE-001研究為多隊列I期擴大臨床研究，旨在評估K藥治療晚期腫瘤的有效性和安全性,劑量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤種，各線，以及無生物標(biāo)志物區(qū)分的全體人群

3、。KEYNOTE001為K藥研究奠定了基礎(chǔ)，初步確立了K藥的使用方法和劑量，奠定了PD-L1的檢測方法和cut-off值，同時也探索了PD-L1表達對免疫治療的預(yù)測價值。2019年公布的KEYNOTE-001延長隨訪的數(shù)據(jù)進一步證實，K藥用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC可以帶來長期的生存獲益，在PD-L1A50%的晚期初治NSCLC患者中，5年生存率高達29.6%。二KEYNOTE-O02:于黑色素瘤中初現(xiàn)鋒芒KEYNOTE-002研究直接跨過2期與3期臨床試驗，將KEYNOTE-001實驗的數(shù)十名受試者擴大到一千多例，最后憑借在黑素瘤試驗中的成功，2014年9月被FDA批準(zhǔn)為黑色素的二線用藥，這

4、也是K藥的首次獲批適應(yīng)癥。2015年12月，K藥依靠與伊匹單抗頭對頭臨床試驗(KEYNOTE-006)的成功，獲批黑色素一線用藥。2018年7月，K藥成功在中國上市，同樣是黑色素瘤的適應(yīng)癥，這對于國內(nèi)黑色素的治療無疑是顛覆性的改變。三、非小細胞肺癌：K藥的高光時刻據(jù)WHO數(shù)據(jù)，肺癌的發(fā)病率和死亡率，均是全球之最(IARC2018)。我國2015年新增肺癌患者約78.7萬，死亡約63.1萬，發(fā)病率和死亡率接近，其原因主要是由于大部分肺癌患者在診斷時已屬中晚期。因此肺癌治療現(xiàn)狀亟需改善，同時也不可避免的成為免疫治療領(lǐng)域的兵家必爭之地。2016年10月，ESMO大會公布了晚期NSCLC線K藥頭對頭對

5、比傳統(tǒng)化療的3期隨機對照研究結(jié)果(KEYNOTE-024),K藥相比化療，PFS期延長了近4個月(10.3個月vs.6.0個月)伺時ORR(44.8%vs.27.8%)1也得到改善。基于KEYNOTE-024研究結(jié)果，F(xiàn)DA當(dāng)月就批準(zhǔn)K藥用于治療PD-L1高表達(50%)的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2019年9月世界肺癌大會(WCLC)公布的KEYNOTE-024研究的3年生存結(jié)果顯示：一線K藥單藥治療可OS近一倍（26.3個月vs.14.2個月），3年OS率同樣也提高近一倍（43.7%vs.24.9%）。該研究結(jié)果顛覆了近幾十年來對NSCLC患者治療模式和療效的認識，也動搖了化療在晚期肺癌治療中的霸

6、主地位。然而PD-L1高表達（50%）的患者大約只占非小細胞肺癌25%-30%，后續(xù)開展的KEYNOTE研究則主要來驗證PD-L11%的患者是否可以從K藥中獲益。研究者后續(xù)根據(jù)病理類型將NSCLC分為鱗癌和非鱗兩類分別進行研究。2017年5月FDA基于KEYNOTE-021的研究結(jié)果（研究對象是123例初治的無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌），加速審批K藥聯(lián)合培美曲噻和卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌（不需要考慮PD-1的表達水平）。3期臨床研究KEYNOTE-189進一步評估K藥聯(lián)合培美曲塞與鉑類化療治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的療效，該研究穩(wěn)扎穩(wěn)打，不斷推出重量級的研究

7、結(jié)果。2018年4月KEYNOTE-189中位隨訪10.5個月的研究結(jié)果；2019年發(fā)布中位隨訪23.1個月的中期分析結(jié)果，2020年5月發(fā)布中位隨訪31.0個月的最終分析結(jié)果。在安慰劑聯(lián)合化療組有84例（40.8%）患者交叉接受K藥單藥治療的情況下，K藥聯(lián)合化療帶來了顯著的OS獲益（22.0個月vs.10.6個月），同時降低了44%的死亡風(fēng)險。兩組2年的OS分別為45.7%和27.3%。此外無論患者PD-L1表達如何，K藥聯(lián)合化療均帶來了顯著的OS獲益。KEYNOTE-407研究則是針對NSCLC最后一個適應(yīng)癥：鱗癌，該臨床研究頭對頭比較了K藥+卡鉑和紫杉醇/nab-紫杉醇與安慰劑+化療在初

8、治的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者中的療效。KEYNOTE-407研究首次分析（中位隨訪7.8個月）顯示，無論PD-L1表達情況如何，K藥+化療已顯示更好的OS和PFS。2020年6月公布的KEYNOTE-407最終結(jié)果證明，K藥聯(lián)合化療可改善先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者的OS（17.1個月vs.11.6個月）、PFS（8.0個月vs.5.1個月）、ORR（62.6%vs.38.4%）和緩解持續(xù)時間（DoR）（8.8個月vs.4.9個月），且顯示出可控的安全性?；贙EYNOTE-407研究結(jié)果2018年10月30日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，不需要考慮PD-L1表

9、達水平。KEYNOTE系列臨床試驗無疑是檢驗K藥成色的“驗金石”，通過其在非小細胞肺癌3個重要臨床試驗（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407）結(jié)果，K藥完成了其在NSCLC的全面覆蓋。、K藥的廣譜抗癌之路以往抗腫瘤藥的上市，往往是按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”、“腎癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等。而K藥獲批用于不限癌種而是基于生物標(biāo)記物（腫瘤的基因突變類型）的治療，成為真正的“廣譜抗癌藥，在腫瘤治療中具有劃時代的意義。2017年05月23日，K藥獲FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）的不限癌種適應(yīng)癥。K藥是FDA批準(zhǔn)的第一個不按腫瘤

10、來源，按生物標(biāo)志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有“里程碑式”意義。2020年6月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“K藥”不限癌種”的新適應(yīng)癥：單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的，具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）10個突變/Mb的，成人和兒童實體瘤患者（既往治療后疾病進展且沒有更佳替代療法）。K藥獲批的新適應(yīng)癥，部分基于2期KEYNOTE-158試驗的結(jié)果，該研究納入無法手術(shù)切除和或轉(zhuǎn)移性癌癥，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或者無法耐受的患者，接受K藥單藥治療，研究主要終點是ORR和DOR。不得不說，免疫治療時代的來臨徹底顛覆了晚期癌癥患者的命運，開啟了有著無限希望的長期生存的大門。Tips:腫瘤突變負荷(tumormutationa

11、lburden,TMB):是測量某種腫瘤體細胞內(nèi)編碼蛋白的平均1Mb范圍內(nèi)的堿基突變數(shù)量，包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。五、K藥研究中的失利與啟示免疫治療已經(jīng)逐步成為多種晚期實體瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療，部分患者甚至能獲得長期緩解。然而免疫治療不是萬能的，K藥在胃癌一線keynote062、肝癌二線keynote240、三陰性乳腺癌二線或三線Keynote119研究失利。失利并不意味著失敗，分析這些失利也會給我們帶來諸多啟示癌一線治療Keynote0623期臨床研究KEYNOTE-062旨在評估K藥單藥或聯(lián)合化療對比化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效。一共入組

12、了763例患者，按1:1:1隨機分至三個試驗組，K藥單藥組；K藥聯(lián)合化療組；安慰劑聯(lián)合化療組。結(jié)果表明，與化療組相比，K藥聯(lián)合化療組的OS和PFS并沒有優(yōu)于化療組。這一結(jié)果也提示K藥的臨床應(yīng)用還是應(yīng)該按照獲批適應(yīng)癥來使用，尤其是在一些具體癌腫的治療線數(shù)。三陰性乳腺癌Keynote1193期臨床研究KEYNOTE-119納入622例經(jīng)治的三陰乳腺癌患者，隨機分為K藥單藥或化療單藥（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）治療。遺憾的是，在總?cè)巳褐性撗芯课茨苓_到主要終點OS。該研究主要終點OS的失利，也非常痛心地證實K藥單藥在晚期三陰乳癌后線治療的不可行。對整體人群的PD-L1表達進行分層分析發(fā)現(xiàn)

13、PDL1CPS1%及10%都未能展現(xiàn)顯著獲益，P值分別為0.073和0.057。在PDL1CPS20%的高表達人群中，才終于看到OS獲益。PFS在總?cè)巳海珻PS1%,CPS10%和CPS20%的HR分別為1.60、1.35、1.14和0.76,因此該研究提示用藥前進行獲益人群篩選或是免疫治療的關(guān)鍵。肝癌二線治療Keynote240KEYNOTE-240研究納入了413例接受過索拉非尼治療的患者，二線采用K藥或安慰劑治療。主要研究終點為PFS和OS。結(jié)果顯示，K藥對比安慰劑的主要終點指標(biāo)PFS并未達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)差異，試驗失敗，OS也沒有達到預(yù)設(shè)的研究終點（13.9vs.10.6個月），與PFS

14、雙雙得到陰性結(jié)果。但需要注意的是研究在設(shè)計上的缺陷可能是導(dǎo)致結(jié)果陰性的主要原因，雖未達到預(yù)設(shè)終點，但仍可見K藥對患者OS和PFS的改善，雖然Keynote240研究提示單藥力量有限，后續(xù)研究中可以通過聯(lián)合來增效?？偨Y(jié)基于KEYNOTE系列臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前K藥在FDA獲批的適應(yīng)癥基本上涵蓋了所有的實體瘤，讓K藥也成為全球適應(yīng)癥最廣的免疫檢查點抑制劑之-.KEYNOTE系列研究的失利也不禁引人深思，免疫治療并不是萬能療法，無法覆蓋有所癌種。相信隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的出爐以及新的適應(yīng)癥的獲批，未來K藥將為更多惡性腫瘤患者帶來生的希望。六、附：K藥已批準(zhǔn)的癌種FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：2014年9

15、月，晚期惡性黑色素瘤2015年10月，非小細胞肺癌(NSCLC)2016年8月，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)2017年3月，成人和兒童難治性霍奇金淋巴瘤2017年3月，尿路上皮癌(Urothelialcarcinoma,UC)2017年5月，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定腫瘤2017年9月，復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管連接處癌的三三線治療2018年6月12日，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療(Cervicalcancer)2018年6月13日，經(jīng)2次以上治療后疾病仍進展的難治性成人和兒童原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤2018年11月，既往索拉非尼治療失敗的原發(fā)肝細胞癌2018年12月，復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移

16、性轉(zhuǎn)移性Merker細胞癌2019年4月，晚期腎細胞癌的一線治療2019年6月，轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌2019年7月，復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌2019年9月，晚期子宮內(nèi)膜癌2020年1月，非肌肉浸潤性膀胱癌2020年6月，腫瘤突變負荷髙(TMB-H210Muts/Mb)的腫瘤2020年6月，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌2020年6月，結(jié)直腸癌NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：2018年7月，用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2019年3月，聯(lián)合培美曲塞、順鉑用于EGFR和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療2019年9月，PD-1陽性的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的單藥一線治療2019年1

17、1月，聯(lián)合化療（卡鉑聯(lián)合紫杉醇），用于不考慮PD-L1表達狀態(tài)，一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺鱗癌。2020年6月，治療通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）210）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）Tips小貼士一、如何了解KEYNOTE-XXX研究的研究設(shè)計與結(jié)果以KEYNOTE-001研究為例1進入網(wǎng)站（美國臨床試驗注冊中心，由美國國家醫(yī)學(xué)圖書館在美國國立衛(wèi)生研究院運營，是目前最大、最權(quán)威的臨床試驗數(shù)據(jù)庫之一，擁有170多個國家的約20萬種試驗記錄）2搜索KEYNOTE001Findaczltudy(巴Meldsqptiandj(J

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