糖尿病有關(guān)知識及內(nèi)分泌系統(tǒng)常用藥物

1、糖尿病有關(guān)知識及內(nèi)分泌系統(tǒng)常用藥物糖尿病有關(guān)知識 引言糖尿病不僅是一慢性代謝性疾病，更日益成為一個(gè)社會公眾問題:社區(qū)醫(yī)療、保險(xiǎn)、就業(yè)、勞動力全球糖尿病患病率普遍增加，尤其在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家 特點(diǎn)：2型糖尿病為主，肥胖者增多，提前發(fā)病，并發(fā)癥多。在并發(fā)癥中，心血管疾病比非糖尿病患者高2-4倍，成為2型糖尿病患者主要的致殘和死亡原因。從DCCT 和 UKPDS研究提示，通過及時(shí)積極的治療，可預(yù)防大部分并發(fā)癥，重點(diǎn)控制高血糖、高血壓和血脂異常、避免肥胖，改變生活方式糖尿病概述糖尿病是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏，胰島素的生物效應(yīng)降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引

2、起的以高血糖為特征的一組代謝病持續(xù)的高血糖會引起多器官的損害、功能異?；蛩ソ?，如眼、腎臟、神經(jīng)、心、腦、腎及血管等?！捌咸烟嵌拘宰饔谩碧悄虿√攸c(diǎn)1、病人劇增2、危害巨大3、可防可治 病人劇增1型 96年 0.57/10萬 全國100萬2型 79年 1.00% 89年 2.02% 96年 3.21% 全國4000萬 2002年? 年增長率0.1%以上 危害巨大 A、生活上、肉體上、精神上B、殘、亡C、巨額花費(fèi) 在發(fā)達(dá)國家，糖尿病在疾病致死原因中列第4位，在醫(yī)療花費(fèi)中列第8位可防可治防治設(shè)想 A、 三個(gè)階段：高危人群血糖偏高 糖尿病B、 四個(gè)要點(diǎn)：多懂、少吃、勤動、放松 C、 五架馬車：教育與心理

3、、飲食、運(yùn)動、 藥物、監(jiān)測D、六項(xiàng)達(dá)標(biāo)：減肥、降糖、降壓、調(diào)脂、 降粘、減輕胰島素抵抗達(dá) 標(biāo) 理想 比較理想血糖： FBG6.1mmol/L 7.0 mmol/L 2hBG 8.0mmol/L 10 mmol/LHbA1c : 6.2 8.0血壓: 130/80mmHg 160/95mmHg中國糖尿病流行病學(xué)資料全國糖尿病研究協(xié)作組, 中華內(nèi)科雜志, 1981; 20:678全國糖尿病防治協(xié)作組,中華內(nèi)科雜志,1997; 36:384# 向紅丁等,中國糖尿病雜志, 1998; 6:13112.83.201234198019941996%#*患 病 率*流行病學(xué)-中國糖尿病三次全國性調(diào)查 時(shí)間

4、糖尿病患病率 IGT患病率 1980 0.67%(1.00) - 1994 2.51%(3.75) 3.20% 1996 3.21%(4.79) 4.72 15 年上升約4-5倍 現(xiàn)在有DM患者人數(shù)約3千萬左右 分層 糖尿病患病率 省會市 5.76 中小城市 4.04 富?？h鎮(zhèn) 3.82 富裕縣鄉(xiāng) 2.87 貧困縣鎮(zhèn) 3.13 貧困縣鄉(xiāng) 1.75流行病學(xué)-全國11省市分六層糖尿病患病率（1996年）糖尿病患病與年齡的關(guān)系（人口老齡化與糖尿病發(fā)病年輕化） 中國調(diào)查：年齡 1980年 1996年20- 0.05% 0.56%30- 0.17% 1.36%40- 1.69% 3.03%50- 3.1

5、3% 7.03%60- 4.27% 11.32%中國 2型糖尿病患病率和收入的關(guān)系糖 尿 病 的 分 類1 型 糖 尿 病 免 疫 介 導(dǎo) 的 特 發(fā) 性 2 型 糖 尿 病其 它 特 殊 類 型妊 娠 糖 尿 病 ADA, Diabetes Care 21, Suppl 1, 19981型和2型糖尿病的區(qū)別 1型 2型所占比例 510 9095病因 自身免疫 遺傳環(huán)境發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見 多見家族史 無 有臨床癥狀 三多一少明顯 不明顯漏診率 低 高胰島素分泌 明顯減少 減少或相對增加胰島素作用 不變 明顯減弱酮癥 常見 少見生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

6、蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流 遺傳因素和環(huán)境因素在2型糖尿病發(fā)病中的作用遺 傳正 常胰島素抵抗胰島素分泌減少2型糖尿病Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084環(huán) 境糖尿病基因原發(fā)繼發(fā)糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動年齡(歲)2030405060高血糖的發(fā)生機(jī)理胰 島 素 分 泌 減 少肝 糖 生 成 增 加肝 臟高 血 糖 癥葡 萄 糖 攝 取 減 少肌 肉American Diabetes Association. Medical Management of Non-Ins

7、ulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺2型糖尿病的臨床表現(xiàn)多 尿，口 渴乏 力，虛 弱視 力 模 糊皮 膚、齒 齦、尿 道 感 染末 梢 神 經(jīng) 炎外 陰 瘙 癢、陰 道 炎胃 腸 不 適腎 功 能 不 全陽 痿不同年齡的糖尿病患病率已診斷與未診斷比例%051015202520-4445-5455-6465-74 已診斷 未診斷年齡(歲)Harris MI et al. Diabetes. 1987;33:523-534糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(ADA

8、 1998)(每種檢查必須重復(fù)一次以確診)典型的糖尿病癥狀加隨機(jī)血漿葡萄糖濃度200mg/dL (11.1mmol/L) 或 空腹血漿葡萄糖 (FPG)126mg/dL (7.0mmol/L) 或 OGTT2小時(shí)血漿葡萄糖200mg/dL (11.1mmol/L) 糖尿病診斷和分類委員會 Diabetes Care 1998;21(suppl 1):S5-S19糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 為什么空腹血糖由140mg/dL(7.8mmol/l)降低到126mg/dL (7.0mmol/l)? 因?yàn)槲⒀芎痛笱懿∽儼l(fā)生在較低的空腹血糖水平，糖尿病患者可在空腹血糖仍未到達(dá)140mg/dl時(shí)已發(fā)生心血管病,死

9、亡率增加，采用糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的血糖閾值作為切割點(diǎn)，空腹血糖水平應(yīng)規(guī)定為126mg/dl(7.0mmol/L)，可符合糖負(fù)荷后2h血糖水平為200mg/dl(11,1mmol/L), 這樣便于早期篩查，診斷并及時(shí)治療糖尿病。糖尿病的診斷步驟OGTT 口 服 葡 萄 糖 耐 量 試 驗(yàn) NGT 糖 耐 量 正 常 IGT 糖 耐 量 減 低糖尿病急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒 非酮癥高滲性糖尿病昏迷 低血糖癥乳酸酸中毒糖尿病慢性并發(fā)癥概述微 血 管 并 發(fā) 癥糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變糖 尿 病 腎 病外 周 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 病 變大 血 管 并 發(fā) 癥冠 狀 動 脈 病腦 血 管 病外 周

10、 血 管 病19912000年國內(nèi)糖尿病慢性并發(fā)癥 高血壓 31.9% 腦血管 12.2% 心血管 15.9% 下肢 5.0% 視網(wǎng)膜 24.3% 腎臟 33.6%糖 尿 病 的 治 療治療目的 糾正體內(nèi)代謝異常 消除癥狀，防止急、慢性并發(fā)癥 防止長期高血糖引起的胰島細(xì)胞損傷 恢復(fù)正常體重及體力, 維持正常的社會 活動 糖尿病大血管病變的預(yù)防措施嚴(yán)格控制血糖 嚴(yán)格控制血壓 糾正脂代謝紊亂 控制體重戒煙適當(dāng)服用抗凝劑，如抗血小板聚集劑阿斯比林非藥物和/或藥物治療胰島素一、動物胰島素二、人工合成人胰島素 1、諾和靈（R、30R、50R、N） 2、甘舒霖（R、30R、N） 3、優(yōu)必淋（R、30R、N

11、）胰島素種類及使用方法 劑型 給藥途徑 作用時(shí)間（h） 注射時(shí)間 開始 最強(qiáng) 持續(xù)短效胰島素 H 0.5 2-4 6-8 每餐前30分鐘 iv 即刻 0.5 1-2 中效胰島素 H 3-4 8-12 18-24 早、晚餐前1小時(shí)諾和靈R H 0.5 1-3 8 每餐前30分鐘 iv 即刻 0.5 1-2 諾和靈N H 1.5 4-12 24 早、晚餐前1小時(shí)諾和靈30R H 0.5 2-8 24 每餐前30分鐘諾和靈50R H 0.5 2-8 24 每餐前30分鐘糖尿病胰島素治療的指征 1、1型糖尿病2、最大劑量的口服藥物不能控制血糖水平3、急性創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染或外科手術(shù)期間 4、出現(xiàn)體重下降

12、，酮癥和/或酮尿和/或嚴(yán) 重的高血糖癥狀 5、妊娠及哺乳 6、腎臟病變、糖尿病眼底病變III期以上 7、對磺脲類藥物過敏或有嚴(yán)重反應(yīng)者 8、嚴(yán)重消瘦、一般情況較差者 9、合用大劑量糖皮質(zhì)激素及其他升血糖藥 物者胰島素治療使用原則1、一般治療與飲食治療基礎(chǔ)上2、先用短效胰島素，達(dá)到血糖理想 控制后再改用中效、長效或混合 制劑。3、三餐前短效胰島素的分配為早餐 晚餐中餐，或根據(jù)三餐前血糖值 分配。盡可能每日查5次血糖。胰島素治療副作用1、低血糖2、局部反應(yīng) 皮疹、搔癢、脂肪萎縮、硬結(jié)、浮腫3、全身過敏反應(yīng)4、胰島素抗藥性 每日胰島素200U,持續(xù)48h以上注射部位的反應(yīng)糖尿病控制與并發(fā)癥的研究 (

13、DCCT)目的 研究血糖控制對1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展 的影響設(shè)計(jì) 病人被隨機(jī)分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素 并進(jìn)行血糖監(jiān)測的強(qiáng)化治療組病人 1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年N Engl J Med.1993; 329:977-986.DCCT: 強(qiáng)化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展 并發(fā)癥危險(xiǎn)性下降(%)可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85(一級預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66(二級預(yù)防)尿蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中臨床腎病* 60 38-74* 除外了開始時(shí)就患有臨床期腎病的病人N1441 Hoodwer

14、t BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37DCCT血糖控制水平012345678910HbA1c (%)傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療年06789101100.10.20.30.40.50.60.70.856789101112DCCT:血糖控制水平與慢性并發(fā)癥的關(guān)系 DCCT Research Group, Diabetes, 1996;45:1289-1298概率糖化血紅蛋白(%)數(shù)值以均數(shù)表示治療9年的視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的累積發(fā)生率(概率)與糖化血紅蛋白的關(guān)系1型糖尿病人胰島素治療方案(1)基礎(chǔ)餐前加強(qiáng)療法,每日注射4次諾和靈R(瓶裝,筆芯)諾和靈N(瓶裝,筆

15、芯)諾和靈R 20-45% 早餐前30分鐘諾和靈R 20-30% 早餐前30分鐘諾和靈R 20-30% 早餐前30分鐘諾和靈N 20-30% 睡前注射每天總劑量減去諾和靈N量作為100%來分配早餐前,午餐前和晚餐前胰島素用量的百分?jǐn)?shù)預(yù)混型人胰島素(諾和靈30R或諾和靈50R每日注射兩次1型糖尿病人胰島素治療方案(2)諾和靈30R或50R(瓶裝或筆芯)諾和靈30R或50R=2/3日劑量 早餐前30分諾和靈30R或50R=1/3日劑量 晚餐前30分糖 尿 病 口 服 降 糖 藥 磺脲類 雙胍類 -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類 苯甲酸衍生物 中藥各類口服降糖藥的作用部位諾和龍(瑞格列奈)（Repagl

16、inide)磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制劑 腸道高血糖HGP肝臟葡萄糖攝取肌肉二甲雙胍胰島素增敏劑二甲雙胍胰島素增敏劑磺脲類藥物的作用機(jī)制 (一)刺 激 胰 島 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 臟血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 攝 取肌 肉胰 腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994磺脲類藥物的作用機(jī)制 (二)磺脲類藥物與細(xì)胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通

17、道 鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體磺脲類口服降糖藥（Sulfonylureas, SUs） 作用機(jī)制：此類降糖作用有賴于尚存在相當(dāng)數(shù)量（30% 以上）有功能的胰島細(xì)胞 ，SUs與位于胰島細(xì)胞膜上的磺脲類藥物受體（SUR）結(jié)合后，關(guān)閉了ATP敏感的鉀離子通道（K+-ATP），細(xì)胞內(nèi)的鉀離子外流減少，細(xì)胞膜去極化，鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，促使胰

18、島素釋放。SUs 尚可改善胰島素受體和受體后缺陷，增加靶組織細(xì)胞對胰島素的敏感性，表明還可能有胰外降糖作用?？赡苡兄诟纳朴梢葝u素受體和受體后缺陷導(dǎo)致的胰島素抵抗。磺脲類藥物種類及特點(diǎn) 劑量 半衰期 作用持續(xù) 最大劑量 代謝產(chǎn)物 (mg) (小時(shí)) 時(shí)間(小時(shí)) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強(qiáng)活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 無活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齊特 80 10-12 24 320 無活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 無活性 第三

19、代 格列美脲 1 9 16 8 無活性磺脲類藥物的主要適應(yīng)癥2型糖尿病患者用飲食治療和體育鍛煉不能使病情獲得良好控制已應(yīng)用胰島素治療者，每日用量在20-30U以下對胰島素不敏感或存在抗藥性磺脲類藥物的禁忌癥SUs不適用于重癥1型糖尿病2型糖尿病并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、大手術(shù)肝腎功能不全合并妊娠的患者磺脲類藥物主要副作用低血糖，以氯磺丙脲和格列本脲（優(yōu)降糖）較常見皮疹等過敏反應(yīng)，皮疹、搔癢，以氯磺丙脲較常見消化道反應(yīng)，少數(shù)肝功能損害，氯磺丙脲較多見白細(xì)胞減少口服降糖藥原發(fā)失效(無效)指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病未能得到控制由于殘存 的 細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素口

20、服降糖藥繼發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個(gè)月以上原因：- 肝葡萄糖輸出 ( 26.1% )胰島素抵抗 ( 17.3% ) 細(xì)胞功能惡化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% )口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG 10 mmol/LHbA1c 9.5 %第2代SUs的主要優(yōu)點(diǎn)第二代SUs的降糖作用較第一代強(qiáng)第二代SUs的失效率比第一代低第二代SUs的副作用較第1代輕，且受其它藥物的影響較小格列吡嗪和格列齊特可增加血纖維蛋白溶解活性、降低血小板過高的粘附性和聚集，有利于延緩和減輕糖尿病血管并發(fā)癥格列喹酮的代謝產(chǎn)物由膽汁入腸道，很少經(jīng)過腎排泄，因而對合并腎

21、功能不全的患者較為安全 磺脲類藥物總結(jié)刺激胰島素分泌平均血糖水平降低 3.33mmol/L, 平均HbA1c 降低 1-1.5%副作用包括低血糖，可能增加體重腎、肝功能不全, 充血性心衰患者慎用雙 胍 類 藥 物 作 用 機(jī) 制胰 島 素 分 泌 減 少減 少 肝 糖 輸 出肝 臟控 制 血 糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes A

22、ssociation: 1994雙胍類藥物（biguanides）1959年用于臨床，主要有二甲雙胍（metformin， 甲福明）和苯已雙胍（phenformin，降糖靈）。由于苯已雙胍可引起嚴(yán)重的、危及生命的乳酸性酸中毒，在70年代，除了中國和印度外，大多數(shù)國家已停止使用苯已雙胍。作用機(jī)制：不直接作用于胰島素的分泌，主要作用于肝臟，使肝細(xì)胞膜G蛋白恢復(fù)胰島素對腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用，減少肝糖輸出而降低高血糖?？山档臀改c道對葡萄糖的吸收。增進(jìn)肌肉組織胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。雙胍類藥物的適應(yīng)癥雙胍類是肥胖或超重的2型糖尿病的第一線藥物單用雙胍類或SUs有一定療效而未達(dá)良好控制者，可聯(lián)合應(yīng)用

23、這兩種藥物（協(xié)同作用）胰島素抗藥或1型糖尿病患者在應(yīng)用胰島素過程中，如血糖波動較大，加用雙胍類有助于病情穩(wěn)定雙胍類改善糖代謝、降低體重，但不影響血清胰島素水平，對血糖在正常范圍者無降糖作用雙胍類藥物的使用二甲雙胍的劑量范圍為500-1500mg/d，分2-3次口服。作用維持5-6小時(shí)苯乙雙胍劑量為50-150mg/d，分2-3次服用。作用維持4-7小時(shí)雙胍類藥物于進(jìn)餐時(shí)或餐后服用雙胍類藥物的禁忌癥和副作用此類藥物禁用于肝腎功能不全、低血容量休克或心衰等缺氧情況，以免誘發(fā)乳酸性酸中毒。雙胍類常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，進(jìn)餐中服藥及小劑量開始可減輕副作用。二甲雙胍總結(jié)降低胰島素抵抗與磺脲類降糖作用相

24、似不增加體重單獨(dú)用藥不引起低血糖反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)常見可能出現(xiàn)乳酸性酸中毒危險(xiǎn)可能有藥物相互作用腎/肝功能不全, 充血性心衰患者禁用-糖苷酶抑制劑 對-糖苷酶抑制劑的研究70年代明顯增加，此后逐漸在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。此類藥物抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的-葡萄糖苷酶，從而延緩多糖和寡糖的消化、吸收。由于其通過延緩復(fù)合碳水化合物的水解，減慢其吸收速度而起作用，因此-糖苷酶抑制劑通常不產(chǎn)生低血糖。-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理正常糖吸收的模式糖吸收延遲的模式十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的

25、消化吸收糖糖飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時(shí)間時(shí)間糖a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理糖吸收障礙的模式十二指腸空腸回腸大腸未吸收的糖糖由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸PH降低 滲透壓增高水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉時(shí)間-糖苷酶抑制劑主要適應(yīng)癥此藥可作為2型糖尿病的一線用藥尤其適用于空腹血糖正常而餐后高血糖 的患者可單獨(dú)使用，也可與SUs或雙胍類合用， 還可與胰島素并用。-糖苷酶抑制劑主要 禁忌癥和副作用忌用于胃腸功能障礙者肝功能不正常者慎用也不宜用于孕婦、哺乳婦女及18歲以下兒童常見副作用為胃腸反應(yīng)，如腹脹、腹瀉等。主要的-糖苷

26、酶抑制劑及使用拜糖平（阿卡波糖，acarbose），初始劑量為25mg，每日3次，應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)吃第一口飯的同時(shí)服用，可漸增至50mg-100mg，每日3次倍欣（伏格列波糖，Basen Voglibose），0.2mg,qd-tid。倍欣不抑制淀粉酶，故腹脹、腹瀉癥狀較輕降低餐后血糖和胰島素水平對正通過飲食，磺脲類，二甲雙胍或胰島素治療的 2型糖尿病患者有效單獨(dú)用藥不會出現(xiàn)低血糖胃腸道不良反應(yīng)常見（排氣，腹脹，腹瀉），影響服藥順應(yīng)性a-糖苷酶抑制劑總結(jié)胰島素抵抗1、胰島素抵抗的定義： 對一定量胰島素反應(yīng)性減低（包括 內(nèi)、外源性胰島素）2、胰島素抵抗的治療： 飲食、鍛煉、減輕體重、噻唑烷 二酮類、雙

27、胍類噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinedione，TZD） 發(fā)現(xiàn)于80年代初，此為新一代的糖尿病治療藥物，也被稱作格列酮類藥物，代表了2型糖尿病治療學(xué)上的重要進(jìn)展。胰島素抵抗是2型糖尿病病理生理方面的主要缺陷，TZD通過增加許多靶器官內(nèi)的胰島素敏感性來改善血糖控制，并使組織對內(nèi)源性胰島素的反應(yīng)更有效而不增加胰腺細(xì)胞的胰島素分泌，但在胰島素缺乏時(shí)TZD單獨(dú)不能降血糖。噻唑烷二酮類藥物對不伴糖尿病的胰島素抵抗性疾病也有治療作用，可降低血甘油三脂和游離脂肪酸水平，也能降低高血壓。 TZD的作用機(jī)制：主要是通過過氧化物酶體增生因子激活受體（PPAR）起作用。PPAR與維甲酸X受體RXR形成異二

28、聚體后，TZD可與之結(jié)合并使之活化，從而調(diào)節(jié)某些相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄以增強(qiáng)胰島素的效應(yīng)。噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 噻唑烷二酮類的作用機(jī)制胰島素分泌減少減少肝糖輸出肝 臟控 制 血 糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994主要的噻唑烷二酮類藥物曲格列酮（Troglitazone，TRG）賽格列酮（Ciglita

29、zone）羅格列酮（Rosiglitazone，RSG）帕格列酮（Pioglitazone，PIO）英格列酮（Englitazone）。噻唑烷二酮類藥物的使用TRG的商品名為Rezulin（復(fù)胰靈），最早用于臨床，但因可引起嚴(yán)重肝損害，先后在美國和歐洲停用。RSG亦已用于臨床，國內(nèi)已有此藥，商品名文迪雅，用量為4-8mg/d，每日一次或分次服用。PIO每日服1次15mg TZD的耐受性一般較好，少數(shù)病人有輕度惡心、乏力、頭暈，停藥后癥狀迅速消失。降低胰島素抵抗，改善血糖和甘油三酯4周顯效，8-12周達(dá)到最大療效與擴(kuò)容相關(guān)的輕度降低血紅蛋白和 紅細(xì)胞壓積增加體重少見，與 脂肪溶解和水潴留相關(guān)結(jié)腸

30、上皮細(xì)胞致癌作用尚有疑問 肝酶升高（曲格列酮 2.2% 比安慰劑 0.6%)- 需每月測ALT/AST，連續(xù) 8個(gè)月；可能出現(xiàn)重癥肝炎誘導(dǎo)肝 CYP3A4, 可能增加雌激素 /孕激素/ HMG-CoA轉(zhuǎn)化酶抑制劑（他汀類）的代謝。噻唑烷二酮類總結(jié)苯甲酸衍生物 苯甲酸衍生物（即瑞格列奈-諾和龍）通過刺激有功能的胰島素B細(xì)胞釋放胰島素來降低血糖,主要促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌。 與磺尿類藥物相比其作用時(shí)間短，持續(xù)時(shí)間短，且應(yīng)于餐前15-30分鐘服用。 低血糖發(fā)生少，8%經(jīng)腎排泄，92% 經(jīng)糞膽排泄。單獨(dú)或與雙胍類，-葡萄糖苷酶抑制聯(lián)合使用胰島素的分泌時(shí)相第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在分鐘

31、的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右第三時(shí)相：對葡萄糖失敏期延遲分泌相后自發(fā)出現(xiàn)的對葡萄糖反應(yīng)性下降、胰島素分泌減少的階段，但對其他刺激物仍有反應(yīng) 細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷后胰島素分泌的第一時(shí)相進(jìn)行性降低，高峰滯后及分泌量逐漸減少。因而出現(xiàn)餐時(shí)及餐后血糖進(jìn)行性增高，隨著細(xì)胞功能失代償而引起空腹血糖逐漸增高2型糖尿病細(xì)胞功能缺陷2型糖尿病之胰島素分泌缺陷 胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但

32、對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分鐘時(shí)間苯甲酸衍生物Repaglinid (Novonorm,諾和龍)與一36KDa蛋白特異性結(jié)合，為鉀通道一部分，可使鉀通道關(guān)閉不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，只促使B細(xì)胞內(nèi)已合成胰島素釋放出來與高血糖協(xié)同使胰島素釋放速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑作用較強(qiáng)，用量0.25, 0.5, 1, 2, 4mg去極化 Ca+K+K+關(guān)閉 ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47

33、瑞格列奈的作用機(jī)理 ATP敏 感 的 鉀 通 道 電 壓 依 賴 的 鈣 離 子 通 道 細(xì) 胞 膜 電 位 Ca 2+ATP胰 島 素 葡 萄 糖 依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道 代 謝 蛋 白 質(zhì) 合 成 胰 島 素 顆 粒 細(xì) 胞 核 鈉 離 子 通 道 氯 離 子 通 道 123瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47糖尿病并發(fā)癥常用藥物微 血 管 并 發(fā) 癥糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變糖 尿 病 腎 病外 周 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 病 變大 血 管 并 發(fā) 癥冠 狀 動 脈 病腦 血 管 病外 周 血 管 病2型糖尿病的藥物聯(lián)合治療常用研究較多的方案 磺脲

34、類 十 二甲雙胍 磺脲類 十 -糖苷酶抑制劑 磺脲類 十 胰島素 ADA Diabetes Care, 1995; 18: 1510-1518Inzucchi SE,N Engl J Med 1998; 338: 867-872不常用研究較少的方案 雙胍類 -糖苷酶抑制劑 雙胍類 胰島素 磺脲類 雙胍類 胰島素 -糖苷酶抑制劑 胰島素 噻唑烷二酮 磺脲類 噻唑烷二酮 雙胍類 噻唑烷二酮 胰島素確定強(qiáng)化血糖控制是否會降低2型糖尿病 病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生 評價(jià)各種治療方法對治療2型糖尿病的相對效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲 (優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍(僅肥胖病人)的治療5102

35、名新診斷的無癥狀2型糖尿病人入選， 4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療，平均隨訪11年英國前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)目的 設(shè)計(jì)病人UKPDS的血糖控制HbA1c (%)年0369121509876對照組強(qiáng)化治療UKPDS各種不同治療HbA1C水平年HbA1c單一治療的有效率UKPDS 3年、6年和9年隨訪HbA1C8%的病人%0102030405060369格列本脲氯磺丙脲胰島素飲食年年年Cull CA等，16屆IDF大會摘要。Diabetologia Supplement, 1997. Abstract

36、1366b-細(xì)胞功能逐年降低 UKPDS隨訪6年非肥胖病人(n=887)b細(xì)胞功能(%)*通過穩(wěn)態(tài)模型判斷 P0.0001, b細(xì)胞功能顯著減低0255075100012345602550751000123456飲食磺脲類二甲雙胍肥胖病人(n=269)年年b細(xì)胞功能(%)*UKPDS 研究組，Diabetes, 1995; 44:1249-12582型DM的自然病程與-C功能的關(guān)系A(chǔ)dapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS糖尿病大血管和微血管病的發(fā)生率（UKPDS隨訪9年）Turner R et al; Ann Internal Med 1996; 124:136-141出現(xiàn)并發(fā)癥的病人比例%所有的糖尿病并發(fā)癥大血管病微血管病年強(qiáng)化血糖控制降低并發(fā)癥危險(xiǎn)性嚴(yán)格血壓控制降低并發(fā)癥危險(xiǎn)性血糖控制是2型糖尿病治療的關(guān)鍵，治療方案本身無大區(qū)別降低糖尿病患者并發(fā)癥危險(xiǎn)性是可以達(dá)到的目標(biāo)UKPDS 研究結(jié)論總 結(jié)糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝病糖尿病的患病率逐年增加糖尿病并發(fā)癥是糖尿病人致殘和早亡的主要原因良好的血糖控制可減少和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展選擇適當(dāng)?shù)闹委熖悄虿∈强煞揽芍蔚牟?/p>