當(dāng)前HBV感染的治療問(wèn)題課件

1、進(jìn)展與挑戰(zhàn) 當(dāng)前慢性 HBV 感染的治療問(wèn)題 對(duì)于HBV的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過(guò) 治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展 與 挑戰(zhàn) 并存 關(guān)于HBV的已知和未知HBV感染肝細(xì)胞的病理生理過(guò)程 知之甚少HBV cccDNA 的穩(wěn)定性HBV的異質(zhì)性 HBV的感染過(guò)程 HBV 的 “庇護(hù)所”膽管上皮細(xì)胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細(xì)胞胰島細(xì)胞外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）作用：慢性 HBV 感染的發(fā)展、感染的再活動(dòng)、 移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā) Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135 HBV cccDNA 每個(gè)感染肝細(xì)胞核中含3040cps，

2、形成 穩(wěn)定的 cccDNA 池 (Minichromosome) 調(diào)節(jié)機(jī)制不明 當(dāng)前尚無(wú)任何藥物能直接作用于cccDNA 抑制HBV復(fù)制的藥物即使長(zhǎng)期應(yīng)用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有 HBV DNA 和 cccDNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381 HBV 的異質(zhì)性 基因型 基因型 * 血清型 地理分布 A ad

3、w2 ayw1 西北歐、北美、非洲 B adw2 ayw1 中國(guó)、東南亞 C adw2 adrq+ adrq- ayr 中國(guó)、遠(yuǎn)東 D ayw2 ayw3 地中海區(qū)、印度、中東 E ayw4 西非 F adw4q- adw2 ayw4 中南非、波利尼西亞 G adw2 法國(guó)、美國(guó) * 根據(jù) HBV 全序列中核苷酸差異8% * 不同基因型的重組和轉(zhuǎn)換現(xiàn)象 Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 HBV

4、多聚酶YMDD基序中，M 204 I/V 變異， 后者常伴有 L 180 M變異 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 具有臨床意義的幾種突變株 S基因“a”決定簇 G 145 R 變異，與抗HBs 的親和力降低 前C區(qū) G1896A 變異，TAG 為終止密碼子 C區(qū)啟動(dòng)子 A1762T 和 G1764A 的雙變異， 前C區(qū)mRNA的產(chǎn)生減少 對(duì)于HBV的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過(guò) 治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展 與 挑戰(zhàn) 并存 宿 主 的 免 疫 應(yīng) 答我國(guó)人感染HBV起于幼齡期 長(zhǎng)期免疫耐受性疾病譜的多樣性清除感染肝細(xì)胞的復(fù)雜性免疫清

5、除的雙刃性HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 免疫耐受 免疫清除 非活動(dòng)性攜帶狀態(tài) 再活動(dòng)慢性HBV感染的自然病程 Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 慢性HBV感染 HBsAg + HBsAg HBeAg + HBeAg 抗HBc + 抗HBc HBeAg + HBeAg 非活動(dòng)性 抗HBs 抗HBs + 抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 攜帶者 (Occult HBV Infection) DNA陽(yáng)性率高 HBsAg 很低 DNA陽(yáng)性率中等 可能已恢復(fù)仍有低水平DNADNA陽(yáng)性率低 感染已恢復(fù) 標(biāo)志物消失極少為變異株不產(chǎn)生標(biāo)志物Conje

6、evaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243 疾病譜的多樣性 疾病譜與血清HBV DNA 水平標(biāo)志物陰性(按血庫(kù)篩查標(biāo)準(zhǔn))HBsAg -, 抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清轉(zhuǎn)換 (自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 10110210310410510610

7、710810910101011HBV DNA (copies/mL)10%CD8+ CTL 巨噬細(xì)胞 NK細(xì)胞CD4+ ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL） TNF 溶細(xì)胞性清 除 HBV 的 復(fù) 雜 性細(xì)胞凋亡非溶細(xì)胞性感染HBV的肝細(xì)胞 對(duì)于HBV的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過(guò) 治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展 與 挑戰(zhàn) 并存70年代保肝、降酶、退黃80年代干擾素療法、免疫調(diào)控藥90年代后期第一代核苷類藥(拉米呋啶) 多數(shù)患者肝功能好轉(zhuǎn) 一年后血清轉(zhuǎn)換率干擾素 多數(shù)患者肝組織學(xué)改善 延長(zhǎng)療程可使50%患者發(fā)生血清轉(zhuǎn)換 治療問(wèn)題的出現(xiàn)（耐

8、藥變異反跳）乙肝治療的進(jìn)展（一）乙肝治療的進(jìn)展(二）21世紀(jì)初 新的抗病毒藥 長(zhǎng)效干擾素第二代核苷類藥 新的治療方案(聯(lián)合用藥) 目前的治療水平 “保肝”、降酶的利與弊免疫調(diào)節(jié)劑 實(shí)施抗病毒治療的難度 正確認(rèn)識(shí) HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換 正確選擇抗病毒治療的適應(yīng)證 甘草酸制劑、苦參堿制劑、聯(lián)苯雙酯等有不同的 降酶、緩解肝臟炎癥作用 適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療 無(wú)效者 部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù) “保肝”、降酶藥大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療 試驗(yàn)不規(guī)范 目前尚無(wú)特別有效的“保肝”藥 轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變?nèi)绾危?緩解？繼續(xù)？ *“保肝”、降酶的利與弊腎上

9、腺皮質(zhì)激素 已證明治療慢乙肝弊多利少 撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽 活性成分為thymalfasin（日達(dá)仙） 誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟和分化 單一治療慢乙肝效果不顯著 正在進(jìn)行全球性III期抗病毒聯(lián)合 治療試驗(yàn)免 疫 調(diào) 節(jié) 劑 Liao YF et al. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663 目的 最大限度地抑制HBV復(fù)制 阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進(jìn)展 實(shí)施抗病毒治療的難度認(rèn)識(shí)問(wèn)題 病人不理解 滿足于“保肝”、降酶治療 醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實(shí)不符： 過(guò)高或過(guò)低實(shí)施抗病毒治療的難度 抗病毒治療的難度現(xiàn)實(shí)問(wèn)題

10、效果有限 只能抑制不能清除病毒 最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài) 可能需要反復(fù)進(jìn)行 適應(yīng)癥局限 治療前的ALT/AST水平 肝組織有明顯炎癥活動(dòng) 經(jīng)濟(jì)問(wèn)題 Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186 實(shí)施抗病毒治療的難度 抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)答類型 生化學(xué)應(yīng)答：ALT/AST 復(fù)常 病毒學(xué)應(yīng)答：HBeAg 消失/ HBeAg血清轉(zhuǎn)換 和/或HBV DNA低于檢測(cè)水平 組織學(xué)應(yīng)答：壞死炎癥積分降低 2分， 纖維化積分無(wú)惡化 聯(lián)合應(yīng)答： 生化學(xué) + 病毒學(xué) + 組織學(xué) 應(yīng)答 完全應(yīng)答： 聯(lián)合應(yīng)答 + HBsAg 消失 Hoofnagle JH.

11、EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 正確認(rèn)識(shí) HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換 HBeAg 消失與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換（5 15%/y） 可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生 作為判定療效指標(biāo)的不足之處 只能用于 HBeAg 陽(yáng)性者 后果之一：疾病終止 后果之二：非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài) 后果之三： HBeAg 陽(yáng)轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā) 后果之四： HBeAg 陰性慢乙肝 Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Cons

12、ensus Conference on Hepatitis B. 2002 亞太共識(shí)提出：慢性乙肝需要長(zhǎng)期治療，治療目標(biāo)是長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，阻止疾病進(jìn)展首要目標(biāo)：清除或永久性抑制乙肝病毒近期臨床治療目的終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的炎癥，預(yù)防肝臟纖維化和/或肝臟失代償?shù)陌l(fā)生，能持續(xù)保持HBV DNA陰性和ALT的正常。遠(yuǎn)期臨床治療目的避免ALT的活動(dòng)及導(dǎo)致的肝臟失代償，以及預(yù)防肝硬化和/或肝細(xì)胞肝癌(HCC)的發(fā)生，最終延長(zhǎng)生存期。 參考文獻(xiàn)：慢性乙肝處理亞太共識(shí)：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology (2003) 18,239245

13、誰(shuí)能阻止/逆轉(zhuǎn)肝纖維化，誰(shuí)就能治療大多數(shù)的肝病。誰(shuí)能夠真正抑制/清除肝炎病毒，誰(shuí)就能夠延緩或阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。病毒的定義 過(guò)去:“病毒是一種含有核酸類(RNA/DNA)的最小微生物” 現(xiàn)在:“病毒是一類具有生命特征的遺傳或傳染單位”2002年止的報(bào)道 人類致病性病毒共有29種，7個(gè)亞種，53個(gè)屬；1200多種病毒 其中發(fā)病率高，危害性大的病毒性疾病6種。迄今無(wú)可以直接殺滅病毒的藥物抗病毒藥的基本要求 特異性抑制病毒的復(fù)制 激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，清除被病毒感染的細(xì)胞 阻止病毒基因組與細(xì)胞染色體整合 病毒性肝炎治療的目標(biāo)長(zhǎng)期抑制肝炎病毒復(fù)制或清除體內(nèi)病毒改善/控制肝臟細(xì)胞的炎癥和壞死阻斷病情的

14、慢性化及向最終結(jié)局進(jìn)展提高肝炎患者的生命質(zhì)量 中醫(yī)藥防治肝炎現(xiàn)狀評(píng)估有進(jìn)展 少創(chuàng)新 無(wú)突破 低水平重復(fù)對(duì)照循證醫(yī)學(xué)的要求有很大差距(證據(jù)、重復(fù)性)關(guān)鍵技術(shù)的研究和開(kāi)發(fā) 如動(dòng)物模型、辨證客觀化等缺少多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān) 中西醫(yī)抗病毒藥物的比較優(yōu)點(diǎn)使用時(shí)間長(zhǎng)，臨床資料豐富療程較短(月)應(yīng)答者肝組織學(xué)改善缺點(diǎn)適應(yīng)治療理想病例有限HBeAg陰性乙肝患者療效差不良反應(yīng)較多見(jiàn)較嚴(yán)重干擾素優(yōu)點(diǎn)抑制HBV DNA作用快速適用于INF禁忌或失效的病例口服給藥，耐受性好不受傳播方式及種族因素影響可改善慢乙肝的最終結(jié)局不良反應(yīng)相對(duì)較少缺點(diǎn)療程較長(zhǎng)(年以上)可能產(chǎn)生病毒變異不適當(dāng)停藥可引起病情反復(fù)或惡化拉米夫定優(yōu)點(diǎn)能調(diào)控乙

15、肝患者的免疫功能聯(lián)合抗病毒藥可提高療效停藥后有后延療效安全性好不良反應(yīng)少缺點(diǎn)單獨(dú)應(yīng)用療效不夠滿意國(guó)外制劑價(jià)格較貴胸腺肽優(yōu)點(diǎn)具有多方位作用安全性好不良反應(yīng)少醫(yī)療成本相對(duì)較低缺點(diǎn)治療方法的多變性療效的不確定性推廣應(yīng)用的局限性中醫(yī)中藥我國(guó)慢性乙肝患者統(tǒng)計(jì) 治療人群 45% 未治療人群 55%治療方式 保肝藥+中草藥 70.7%， INF6.2% LMV 16.3% 其它方法 6.8%調(diào)查表明 約有51%的乙肝主張不予治療中醫(yī)藥抗病毒治療的方法單味中草藥及其有效成分(部位)提取物 清熱利濕 涼血解毒 活血化瘀 扶正固本等中藥復(fù)方(一法為主，多法合用)辨證施治靈活多變，多重療效中西醫(yī)結(jié)合(聯(lián)合療法)增效

16、，減毒賀普丁能實(shí)現(xiàn)慢性乙肝長(zhǎng)期治療目標(biāo)抑制病毒復(fù)制保持肝功能正常隨療程延長(zhǎng)而升高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率持續(xù)改善肝臟組織學(xué)延緩肝硬化的進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生率發(fā)生YMDD變異繼續(xù)用藥，多數(shù)患者仍能獲益拉米夫定長(zhǎng)期治療安全性良好一天一次，口服方便拉米夫定聯(lián)合中藥治療慢性乙肝的臨床研究目的 評(píng)價(jià)拉米夫定聯(lián)合中藥治療慢性乙肝的 療效、安全性及給藥方案。 方法 30例慢性乙肝患者口服拉米夫定 100mg/d，同時(shí)口服中藥。 結(jié)果 總體應(yīng)答率70，HBeAg總體轉(zhuǎn)陰率31.6%，HBV DNA總體轉(zhuǎn)陰率60.7%， ALT總體復(fù)常率80.0%。治療過(guò)程中基本無(wú)不良反應(yīng)。 對(duì)血清HBV復(fù)制指標(biāo)的影響 本組治療前

17、HBeAg陽(yáng)性19例，治療12個(gè)月后共轉(zhuǎn)陰6例，總體轉(zhuǎn)陰率為31.6%。治療前HBV DNA陽(yáng)性28例，治療后共有17例陰轉(zhuǎn)，總體轉(zhuǎn)陰率60.7%。 表1 不同療程HBV復(fù)制指標(biāo)變化情況 療 n HBeAg HBV DNA 程 %（轉(zhuǎn)陰例數(shù)/陽(yáng)性例數(shù)） %（轉(zhuǎn)陰例數(shù)/陽(yáng)性例數(shù)） 3月 24 17.6（3/17） 34.8（8/23） 6月 18 20.0（2/10） 43.8（7/16） 9月 9 33.3（1/3） 55.6（5/9）12月 4 100.0（1/1） 100.0（4/4）18月 2 0 （0/0） 100.0（2/2） P 0.05 與3月組比較治療前HBV DNA在： 10

18、4拷貝/ml者5例， 105拷貝/ml者2例， 106拷貝/ml 者6例, 107拷貝/ml者7例， 108拷貝/ml者7例, 109拷貝/ml者1例；治療12個(gè)月后HBV DNA分別下降 101拷貝/ml者5例 102拷貝/ml者5例 103拷貝/ml者5例 104拷貝/ml者5例 105拷貝/ml者1例治療后HBV DNA下降 102拷貝/ml以上者占76.2%（16/21例）降至104拷貝/ml以下者14例，占治療前HBV DNA陽(yáng)性者的50.0%（14/28例）。HBsAg轉(zhuǎn)陰率：治療后治療組HBsAg無(wú)一例陰轉(zhuǎn)。血清HBeAg抗-HBe轉(zhuǎn)換情況 治療前HBeAg陽(yáng)性19例，治療后6例轉(zhuǎn) 陰，轉(zhuǎn)陰的6例中尚無(wú)抗HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)。 治療前后生化指標(biāo)變化情況 治療后ALT總復(fù)常率為80.0%（8/10例）。不同治療時(shí)間后ALT變化情況見(jiàn)表2。 表2 不同療程ALT變化情況 療程 n 異常例數(shù) 復(fù)常例數(shù) 復(fù)常率（） 3月 24 9 7 77.8 6月 16 4