醫(yī)學免疫學課件：樹突狀細胞

1、樹突狀細胞樹突狀細胞樹突狀細胞的分類樹突狀細胞的功能樹突狀細胞與腫瘤治療樹突狀細胞與自身免疫病樹突狀細胞的分類樹突狀細胞的分類？ Sathe P, Metcalf D, Vremec D,Naik SH, Langdon WY, Huntington ND,etal. Lymphoid tissue and plasmacytoid dendritic cells and macrophages do not share a common macrophage-dendritic cell-restricted progenitor. Immunity (2014) 41(1):10415.

2、doi:10.1016/j.immuni.2014.05.020人鼠DC表面標記對照鼠人作用CD11b- CD8+ cDCCD141+/BDCA3+ DC淋巴組織，交叉呈遞CD11b- CD103+ cDCDNGR1+ CD141+ CD11b- DC攝取凋亡細胞抗原，遷移，CD11b+ cDCCD1c+/BDCA1+ DC淋巴組織 + 遷移樹突狀細胞的分類：人與鼠常用的三類培養(yǎng)方法骨髓基質細胞 + GM-CSF和IL-4 獲取不成熟樹突狀細胞 iDC骨髓基質細胞 + Flt3L 獲取 CD11b+ cDC, CD11b- cDC， pDC骨髓基質細胞 + 人的特定細胞因子* 獲取 CD1c+

3、/BDCA1+ DC，CD141+/BDCA3+ DC，pDC同時也產生其他正常白細胞樹突狀細胞的體外培養(yǎng)*LeeJ,BretonG,OliveiraTY,ZhouYJ,AljoufiA,PuhrS,etal.Restricted dendriticcellandmonocyteprogenitorsinhumancordbloodandbone marrow. J ExpMed (2015) 212(3):38599. doi:10.1084/jem.20141442DC的兩大類功能激活免疫效應分泌炎癥前細胞因子，白細胞介素等上調共刺激分子上調趨化因子受體CCR7極化T細胞為Th或Teff誘

4、導免疫耐受減少炎癥因子分泌下調共刺激分子和MHC表達上調免疫抑制因子分泌極化T細胞為Treg樹突狀細胞的功能完全成熟DC捕獲抗原第一信號 MHC-抗原肽第二信號 共刺激分子第三信號 細胞因子樹突狀細胞的功能：免疫效應未成熟DC (iDC)捕獲自身抗原iDC持續(xù)刺激（穩(wěn)定態(tài)）低MHC，共刺激表達免疫抑制因子樹突狀細胞的功能：免疫耐受抗原攝取模式識別受體 PRRToll樣受體胞啃作用異裝作用 Cross-dressing抗原攝取受體配體作用TLR2脂壁酸 （LTA）DC產生IL-10TLR3雙鏈RNA，poly-I:CDC產生IL-12TLR4脂多糖（LPS）DC產生IL-12TLR7/8單鏈RN

5、A，R848促淋巴歸巢TLR9未甲基化的含有CpG的DNADC產生IL-12抗原攝?。篢oll樣受體TLR 誘導細胞因子基因表達TLR 3,7,8,9TLR 2TLR 3,7,8,9激活干擾素調節(jié)因子 IRF3/7，表達I型干擾素促進DC 產生IL-12IL-12誘導T細胞產生轉錄因子，極化為Th1Th1產生干擾素，促進CD8+ T細胞極化為CTLTLR 2激活使DC產生IL-10，抑制TLR7/9下調I型干擾素MHC表達，共刺激分子表達減少，炎癥因子減少上調免疫抑制因子IL-10，TGF-，正反饋Toll樣受體抗原呈遞MHC I類分子途徑MHC II類分子途徑交叉呈遞將外源性抗原通過MHC

6、I類分子呈遞所有的樹突狀細胞都具有交叉呈遞的能力鼠 CD8+ cDC 人 CD141+/BDCA3+ DC能力最強方式包漿通路 TAP1/2液泡通路第一信號cDC功能鼠人作用CD11b- CD8+ cDCCD141+/BDCA3+ DC淋巴組織，交叉呈遞CD11b- CD103+ cDCDNGR1+ CD141+ CD11b- DC攝取凋亡細胞抗原，遷移CD11b+ cDCCD1c+/BDCA1+ DC淋巴組織 + 遷移CD207+ CD8+ cDCDC間抗原信號傳遞樹突狀細胞的功能：cDCTh細胞極化DC1 ： 分泌IL-12p70CD4+ T極化為Th1Th1分泌IFN-DC2：分泌IL-

7、4，anti-IFN- CD4+ T極化為Th2Th2產生IL-4，IL10DC17：分泌IL-23， IL-6,TGF-beta,極化為Th17Th17產生IL-17 CXCL9/10 吸引CTLTh17極化受IFN-， IL-4抑制樹突狀細胞的功能：cDC 引起T細胞極化pDC功能形態(tài)特征MHC II類分子低表達免疫效應：上調表達TLR 7/9免疫耐受：參與腫瘤的免疫抑制 分泌吲哚胺-2,3-雙加氧酶 （IDO），促Treg極化樹突狀細胞的功能：pDCiDC功能穩(wěn)定iDC 促Treg極化需要免疫抑制因子TregTreg能夠負性調節(jié)免疫效應分泌免疫抑制因子縫隙連接抑制 CD4+ CD25+

8、Treg 與 CD11c+ DC 抑制過敏反應在炎癥條件下免疫耐受可能逆轉樹突狀細胞的功能：iDC樹突狀細胞的功能：iDC腫瘤疫苗體內途徑將抗原與靶向DC的受體的單抗融合自體外途徑 ex vivo取出自體DC前體細胞，培養(yǎng)，裝載，注射樹突狀細胞與腫瘤治療體內途徑要求靶向受體能夠介導配體內吞并呈遞抗原肽靶向DC需要處于活化狀態(tài)(佐劑)，避免免疫耐受常用靶點DEC-205 多凝集素受體2014年，將抗原NY-ESO-1與抗DEC-205單抗融合*交叉呈遞甘露糖受體 MR樹突狀細胞與腫瘤治療：體內途徑*DhodapkarMV,SznolM,ZhaoB,WangD,CarvajalRD,KeohanM

9、L,etal. Inductionofantigen-specificimmunitywithavaccinetargetingNY-ESO-1to thedendriticcellreceptorDEC-205. SciTranslMed (2014) 6(232):232ra51. doi:10.1126/scitranslmed.3008068體內途徑特點靶向DC不同，效應不同 CD8+ CD8-靶向受體不同，效應不同 IL-10 IL-12免疫佐劑使用至關重要 免疫耐受展望納米顆粒 Nanoparticle將抗原和佐劑包裹在運輸囊包中顆粒表面以配體或抗體結合到特定受體避免佐劑引起全身反

10、應（血清細胞因子風暴）在HPV疫苗上已有所運用樹突狀細胞與腫瘤治療：體內途徑自體外途徑優(yōu)點通用性： 機體自身DC失能仍可行安全性培養(yǎng)條件IFN-, IL-1, TNF-, IFN-, poly-I:C 產生IL-12多IL-1,TNF-, IFN-, 低量 PGE2, and R848 提升歸巢 IFN-和脂多糖LPS 高IL-12/IL-10 比樹突狀細胞與腫瘤治療：自體外途徑自體外途徑抗原選擇腫瘤相關短肽 （不需處理，直接結合MHC）完整腫瘤蛋白缺陷很難打破已經形成的腫瘤免疫抑制關鍵點在于激活已有的記憶T細胞客觀緩解率低，不足10%Sipuleucel-T FDA批準 延長總生存期4個月用

11、前列腺酸性磷酸酶和粒-巨噬細胞集落刺激因子的融合蛋白與患者APC共培養(yǎng)樹突狀細胞與腫瘤治療：自體外途徑腫瘤疫苗疫苗優(yōu)化結合免疫佐劑 細胞因子，TLR激動劑上調共刺激因子表達使用個體特異性新抗原 Neo-antigen 精準醫(yī)療使用腫瘤干細胞進行抗原呈遞多種DC子集的聯(lián)合使用針對抑制性細胞結合其他療法沉默負性調節(jié)因子 SOCS1用回憶抗原預處理注射位點* 炎癥反應，炎癥因子樹突狀細胞與腫瘤治療：疫苗優(yōu)化*Tetanus toxoid and CCL3 improve DC vaccines in mice and glioblastoma patients. Nature. 2015 March

12、 19; 519(7543): 366369. doi:10.1038/nature14320腫瘤疫苗針對抑制性細胞TLR4激活的DC1抑制并將Treg轉化為Th1Foxp3特異性致敏DC和T細胞，殺死Treg消除骨髓來源抑制性細胞（MDSC）作用*重要的免疫逃離機制抑制功能/促進其分化/殺滅樹突狀細胞與腫瘤治療：疫苗優(yōu)化*Najjar YG, Finke JH. Clinical perspectiveson targeting of myeloid derived suppressor cells in the treatment of cancer. Front Oncol.2013;3

13、:49.腫瘤疫苗結合其他療法免疫檢查點抑制療法 機制不同 +，-化療提升免疫原性減少免疫耐受細胞數(shù)量放療增加腫瘤細胞抗原表達 MHC I類壞死細胞募集CD207+ DC，促進抗原信號傳遞樹突狀細胞與腫瘤治療：疫苗優(yōu)化誘導免疫耐受體內途徑免疫抑制藥物自體外途徑 ex vivo取出自體DC前體細胞，培養(yǎng)，裝載，注射取出自體DC前體細胞，培養(yǎng)，修改基因，注射樹突狀細胞與自身免疫病誘導免疫耐受基因修改干擾炎癥因子或共刺激因子例如2011年， I型糖尿病一期臨床試驗，取出單核源DC，用反義寡核苷酸標記沉默CD40，80，86 1裝載抗原用自身抗原，不使用免疫佐劑例如2015年，CTB-insulin融合

14、蛋白作為抗原，誘導Treg 2樹突狀細胞與自身免疫病 1. Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M. Phase I (safety) study of autologous tolerogenic dendritic cells in type 1 diabetic patients. Diabetes Care (2011) 34:202632. doi:10.2337/dc11-0472 2. Induction of Indoleamine 2, 3-Dioxygenase in Human Dendrit

15、ic Cells by a Cholera Toxin B SubunitProinsulin Vaccine Jacques C. Mbongue1,2, Dequina A. Nicholas1,3, Kangling Zhang3,4, Nan-Sun Kim1,3,8, Brittany N. Hamilton1,5, Marco Larios1, Guangyu Zhang3, Kazuo Umezawa6, Anthony F. Firek7, William H. R. Langridge1,3參考文獻Fate mapping of dendritic cells. Mateus

16、z Pawel Poltorak and Barbara Ursula Schraml .04 May 2015 doi: 10.3389/fimmu.2015.00199 Optimizing Dendritic Cell-Based Approaches for Cancer Immunotherapy. Jashodeep Datta, Julia H.Terhune , Lea Lowenfeld , Jessica A. Cintolo , Shuwen Xu , Robert E. Roses and Brian J. Czerniecki. YALE JOURNAL OF BIO

17、LOGY AND MEDICINE 87 (2014), pp.491-518.Tolerogenic Dendritic Cells for Regulatory T Cell induction in Man. Verena K. Raker , Matthias P.Domogalla and Kerstin Steinbrink. 09 November 2015 doi: 10.3389/fimmu.2015.00569 Structure-based Programming of Lymph Node Targeting in Molecular Vaccines. Haipeng

18、 Liu, Kelly D. Moynihan, Yiran Zheng, Gregory L. Szeto, Adrienne V. Li,Bonnie Huang, Debra S. Van Egeren, Clara Park, and Darrell J. Irvine. Published in final edited form as:Nature. 2014 March 27; 507(7493): 519522. doi:10.1038/nature12978Dendritic cell-based vaccination in cancer: therapeutic implications emerging from murine models Soledad Mac Keon, Mara Sol Ruiz, Silvina Gazzaniga and Rosa Wainstok . 20 Ma