保肝治療共識與爭議課件

1、保肝治療爭議和共識單位：講課人：保肝治療爭議和共識單位：保肝藥物分類根據(jù)機制分類：抑制免疫應答和炎癥反應結合體內(nèi)代謝產(chǎn)物和外源性化學物質(zhì)提供肝臟細胞膜性結構成分, 利于肝細胞修復針對細胞凋亡機制以減輕凋亡發(fā)生各種刺激因子促進肝臟細胞再生和修復提供肝細胞代謝所需要的能量物質(zhì)以減輕肝臟負擔補充肝臟合成代謝物質(zhì)以部分替代肝臟功能改善肝臟微循環(huán), 糾正肝臟缺血缺氧狀態(tài)以血漿和白蛋白為主的機械人工肝療法, 廣義的保肝治療。保肝藥物分類根據(jù)機制分類：一、病因治療與保肝治療孰重孰輕？一、病因治療與保肝治療孰重孰輕？病因是治療關鍵不同肝病不同病因治療關鍵非酒精性 脂肪肝節(jié)食運動肥胖高血脂等酒精性肝病藥物性肝損

2、戒酒停用藥物酒精藥物肝炎病毒抗病毒治療病毒性肝炎病因是治療關鍵不同肝病不同病因治療關鍵非酒精性節(jié)食肥胖酒精性某些肝病無法對因治療遺憾的是, 某些肝病目前還無法對因治療自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎(AIH) 原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC) 、原發(fā)性硬化性膽管炎( PSC) 等就無法消除病因; 某些先天性肝病現(xiàn)在病因未明。某些肝病無法對因治療遺憾的是, 某些肝病目前還無法對因治療對因治療就能解決全部問題？即使是有因可查、可除的肝病, 也絕非對因治療就能解決全部問題。慢性病毒性肝炎并不是所有患者都有抗病毒適應證, 不少需要長期保肝治療, 即使是在實施抗病毒治療過程中, 在取得顯效之前肝臟炎癥反應明顯

3、,輔以保肝藥物治療也十分必要; 藥物性肝炎在停止用藥之后可能在相當長時間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶不能復常、膽紅素持續(xù)異常, 需要適當使用保肝藥物, 以減輕肝臟損傷; 急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細胞損害, 有必要護肝。對因治療就能解決全部問題？即使是有因可查、可除的肝病, 也絕二、降酶和退黃治療能否保肝?二、降酶和退黃治療能否保肝?降酶藥物目前公認：臨床較確認的兩種降酶藥：五味子和垂盆草制劑能夠有效降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平。一直存在爭議：確切的降酶機制。究竟是直接抑制轉(zhuǎn)氨酶活性？還是通過保護肝臟細胞達到降酶的效果？五味子確實能降低肝損傷動物ALT活性, 但病理組織學檢查并無相應的明顯改善, 這也難以解釋其保肝作用

4、。對轉(zhuǎn)氨酶輕度升高者不提倡使用, 尤其不應把降酶藥視為常規(guī)保肝藥物而過多使用。有關降酶機制的問題可以進一步探討。降酶藥物目前公認：臨床較確認的兩種降酶藥：五味子和垂盆草制劑退黃藥物作用機制明確的退黃藥物主要有苯巴比妥、熊去氧膽酸。轉(zhuǎn)氨酶正常而膽紅素異常的慢性乙型肝炎不需要抗病毒？包括膽紅素在內(nèi)的膽汁成分最初形成于肝細胞, 最初的膽管實際上是肝細胞膜的一部分。膽汁尤其是膽紅素代謝異常也是肝細胞損害的表現(xiàn)。以黃退黃？多種外觀為黃棕色的植物制劑是否具有確實的退黃作用, 需要進一步對照研究, 尤其是要開展機制研究, 避免使人費解。退黃藥物作用機制明確的退黃藥物主要有苯巴比妥、熊去氧膽酸。三、如何界定保

5、肝治療用藥的療程三、如何界定保肝治療用藥的療程界定療程非常困難首先迄今沒有嚴格的、符合循證醫(yī)學要求的有關保肝藥物療程的對照研究的報道; 其次, 由于肝病的病因迥異, 不同病期和不同個體肝損害程度差異也很大; 另外, 目前生化檢測標志不能敏感和全面地反映和評判肝損害程度。界定療程非常困難首先迄今沒有嚴格的、符合循證醫(yī)學要求的有關保如何防止反彈和處理反彈一些關于保肝藥物尤其是降酶藥物停止使用后出現(xiàn)所謂“反彈”，以及如何防止和處理反彈僅僅是一些個人經(jīng)驗,這些經(jīng)驗目前仍然被灌輸給醫(yī)學生和低年資臨床醫(yī)生, 甚至被寫入教科書。自從抗病毒治療后由于耐藥而出現(xiàn)病毒學反彈、生化學反彈等概念不斷介紹給臨床醫(yī)生后,

6、 我們就有可能來討論保肝降酶藥物停藥后反彈這一頗具爭議提法的合理性。如何防止反彈和處理反彈一些關于保肝藥物尤其是降酶藥物停止使用保肝藥物停用后為何出現(xiàn)反彈?是被動的保肝而不是病因治療。 用藥過程中肝損害因素持續(xù)存在, 一旦停止使用, 反映肝損害的各種指標再度異常就不足為奇了。降酶藥物,只是抑制或滅活肝外組織中的酶。肝細胞的損害一直沒有停止過，肝酶持續(xù)釋放到血流, 降酶藥物一旦撤除, 血液中的肝酶隨即升高。保肝藥物停用后為何出現(xiàn)反彈?是被動的保肝而不是病因治療。兩種“反彈”有區(qū)別停用降酶藥后出現(xiàn)的反彈-不過是“原貌”再現(xiàn)?？共《舅幬锬退幒蟮姆磸?伴有肝損害的加劇。然而, 迄今仍有不少專家建議保肝

7、藥物應該在轉(zhuǎn)氨酶正常后若干時間方可停藥, 或者是通過減量而逐步停藥, 這種個人經(jīng)驗還在推廣中,值得商榷。兩種“反彈”有區(qū)別停用降酶藥后出現(xiàn)的反彈-不過是“原貌”單核細胞/巨噬細胞肝臟招募過程四、從藥物損害看合理使用保肝藥物單核細胞/巨噬細胞肝臟招募過程四、從藥物損害看合理使用保肝藥保肝藥物選擇是否合理？適應癥療程用藥品種藥物選擇同樣重要保肝藥物選擇是否合理？適應癥療程用藥品種藥物選擇同樣重要用藥品種應該關注幾個問題: 即使是保肝藥物, 也要經(jīng)過肝臟代謝, 藥物不僅加重肝臟代謝負擔, 代謝產(chǎn)物也可能有毒性。兩種以上藥物在體內(nèi)相互作用或化學反應后的產(chǎn)物很難預測, 使用多種藥物后的體內(nèi)的化學過程難以

8、判斷。藥物的賦形劑或溶解劑可能有輕微毒性。藥物生產(chǎn)過程繁瑣, 中間環(huán)節(jié)很多, 也很難確保藥物的高純度。用藥品種應該關注幾個問題: 藥物選擇合理選擇，最大程度發(fā)揮保肝作用，減少不必要的用藥用藥參考建議:無肝硬化的慢性肝炎, 甚至在肝硬化早期，體內(nèi)肝臟2相代謝酶并不缺乏, 旨在提供結合代謝產(chǎn)物的保肝藥意義不大。藥物性肝損以免疫損害為大多數(shù)，保肝宜適當抑制免疫。絕大多數(shù)肝損害是炎癥損害, 具有抑制炎癥反應的保肝藥物都可供選擇。熊去氧膽酸治療PBC有特殊效果, 應該作為首選, 必要時輔以其他保肝藥物。藥物選擇合理選擇，最大程度發(fā)揮保肝作用，減少不必要的用藥促進肝細胞生長的生物制劑目前存在適應證過寬、使

9、用劑量過大的問題。對于輕中度慢性肝炎, 促進肝細胞再生的必要性不強。而在肝衰竭, 如果不能有效抑制嚴重肝損害的級聯(lián)反應, 肝細胞生長環(huán)境沒有得到根本改善, 促進肝細胞再生的作用就非常有限。促進肝細胞生長的生物制劑目前存在適應證過寬、使用劑量過大的問先停用保肝藥，再抗病毒？誤解：慢性病毒性肝炎患者使用保肝藥物, 轉(zhuǎn)氨酶正常化后會影響抗病毒治療效果, 應停用保肝藥物, 等待轉(zhuǎn)氨酶再度升高后再啟動抗病毒治療過程。正解：機體一旦發(fā)生了清除肝炎病毒的免疫激活和應答, 沒有免疫抑制作用的保肝藥物是不可能逆轉(zhuǎn)這個過程的。另：多種據(jù)稱能夠為肝細胞提供能量供應的保肝藥物, 如肌苷、細胞色素C、ATP等，迄今仍然

10、出現(xiàn)在一些醫(yī)生的處方里, 需要重新審視。先停用保肝藥，再抗病毒？誤解：慢性病毒性肝炎患者使用保肝藥物五、抗肝臟纖維化治療的共識與爭論五、抗肝臟纖維化治療的共識與爭論抗纖維化中成藥國內(nèi)上市和應用甚廣的幾種抗纖維化藥物是多種植物或動物組織集成的中成藥, 機制和療效都是有爭議的。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)“ 活血化瘀、健脾散結、疏肝理氣” 的理論, 也形成了多種配伍的中藥方劑, 以治療肝纖維化甚至肝硬化。但是, 無論是單味藥物的選擇, 還是混合藥物的劑量和使用療程, 或是治療效果, 均需要積累更多的現(xiàn)代循證醫(yī)學證據(jù)級別較高的研究資料。抗纖維化中成藥國內(nèi)上市和應用甚廣的幾種抗纖維化藥物是多種植物確實的抗纖維化藥物尚

11、未問世迄今, 具有結構明確、原理清楚、作用確實的抗纖維化化學藥物尚未問世。早先研究較多的秋水仙堿, 由于其不良反應太大沒有被批準用于臨床; 某些在體外試驗證實的具有抑制纖維化的細胞因子或信號轉(zhuǎn)導通道的某些物質(zhì)等還處于實驗研究階段。確實的抗纖維化藥物尚未問世迄今, 具有結構明確、原理清楚、作目前的觀點公認:針對性非常明確的病因治療乃是防治和逆轉(zhuǎn)纖維化的最佳手段; 不同慢性肝病肝纖維化發(fā)生機制可能不同, 很難尋找和制備通用的抗纖維化藥物。質(zhì)疑：有人提出肝纖維化具有共同細胞信號轉(zhuǎn)導通路, 因而通過某種干預行為有望避開肝損害的致病因子, 直接抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化過程。目前的觀點公認:確定的基本原則然而,

12、無論未來研究結論如何, 仍然有三點是不容置疑的:任何抗纖維化治療, 都不能也不應該排斥病因治療;纖維化過程是肝損害的嚴重表現(xiàn), 抗纖維化治療是很好的保肝療法; 任何旨在抗纖維化的治療措施, 都不應該給肝細胞帶來進一步損害, 藥物安全性問題必須得到足夠重視。確定的基本原則然而, 無論未來研究結論如何, 仍然有三點是不小結（二）六、維持肝臟功能是保肝治療的一部分小結（二）六、維持肝臟功能是保肝治療的一部分肝功能減退的惡性循環(huán)代謝產(chǎn)物蓄積營養(yǎng)物質(zhì)代謝減退化學物質(zhì)代謝減退各器官功能減退內(nèi)環(huán)境紊亂肝細胞再生障礙肝細胞壞死不足以維持正常肝功能替代肝臟功能的治療有益于肝臟本身恢復肝功能減退的惡性循環(huán)代謝產(chǎn)物

13、蓄積營養(yǎng)物質(zhì)代謝減退化學物質(zhì)代謝肝功能替代療法人工肝最有效補充白蛋白重要手段 其他獨特療法：人或動物胚肝，胎盤制備的藥物慎重評價肝功能替代療法人工肝最有效人工肝機械人工肝通過有效吸附或過濾體內(nèi)代謝產(chǎn)物和過多蓄積的膽紅素等, 可以在一定程度上維護和改善內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定, 同時也能夠改善殘存肝細胞修復和再生的環(huán)境, 是各型肝衰竭有肯定療效的替代療法。但是, 與人工腎不同, 肝臟的功能遠遠不止清除代謝產(chǎn)物,現(xiàn)有的人工肝替代療法實際上不可能完全替代肝臟行使功能,不應過度夸大人工肝的實際應用價值。人工肝機械人工肝通過有效吸附或過濾體內(nèi)代謝產(chǎn)物和過多蓄積的膽補充白蛋白白蛋白由肝細胞合成, 是組織細胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)。肝衰竭患者白蛋白合成功能減退, 與疾病嚴重程度呈正比。補充白蛋白, 糾正低白蛋白血癥不僅僅是非常重要的肝功能替代療法, 而且也是救助殘存肝細胞、促進肝細胞自身修復和再生的重要治療手段。白蛋白還有結合膽紅素、轉(zhuǎn)運某些藥物的能力。要糾正輸注白蛋白僅僅是為了維持膠體滲透壓、防止水腫、利尿和減少腹腔積液的片面認識, 盡可能使肝衰竭患者的血清白蛋白維持在正常或接近正常的水平。補充白蛋白白蛋白由肝細胞合成, 是組織細胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)。肝N-乙酰半胱氨酸多重機制保肝N -乙酰半胱氨酸(NAC）通過多重機制護肝：提高細胞內(nèi)GSH含量直接抗過氧化損傷作用改善組織缺氧及擴