人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑研究中的應(yīng)用

1、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑研究中的應(yīng)用蘇青許小紅吳敏高秀蓉鐘鈴【摘要】人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人腦生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系處置懲罰信息的方法，是通過履歷而不是通過方案好的步伐舉行學(xué)習(xí)、練習(xí)，這些構(gòu)成了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有形式識別、猜測、評價和優(yōu)化決議等本領(lǐng)的基矗本文就神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)比年來在藥劑學(xué)的處方方案及優(yōu)化、制備工藝及體內(nèi)體外相干性評價等方面的應(yīng)用做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；藥物制劑Abstrat：Artifiialneuralnetrkssiulatingthepressfhuanbrainsnervesystestdealithinfratin,hihlearningandtrainingdatearding

2、iththeexperienetherthanthedesignedprgrae,isthebaseftheabilitythattheartifiialneuralnetrkuldbeusedfrpatterndistinguish,preditinandptiizatinet.Thispapertbrieflyrevieedtheappliatinfneuralnetrksinpharaeutialfields,suhasfrulatinptiizatin,preparatinparaetersptiizatinandinvitr-invivrrelatinevaluatin.Keyrds

3、：artifiialneuralnetrks;pharaeuti藥物制劑研究是一個龐大的歷程，包羅制劑處方，制劑制備工藝及制劑體內(nèi)體外評價等，此中任何一個方面都屬于多因素，多程度的龐大優(yōu)化題目。比方處方方案歷程中涉及差異質(zhì)量差異用量的種種敷料配比及壓力、溫度、水分等，這些因素直接影響劑型的寧靜性和有用性；制劑裝備工藝涉及浩繁紛繁龐大的工藝參數(shù)優(yōu)化，制劑體內(nèi)體外評價更是受生物體系的極度龐大性影響。已往人們通常依靠某一方面的專家來負擔(dān)相應(yīng)的事情，免不了受很多履歷化主不雅因素的影響，服從較低，而基于人工智能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)那么很適于處置懲罰這類龐大的多變量非線性體系，并可通過網(wǎng)絡(luò)的猜測本領(lǐng)實現(xiàn)多因素的同步

4、優(yōu)化1-3。1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artifiialneuralnetrk)是一種由大量簡樸處置懲罰單位以某種方法彼此毗連而成，對一連的輸入做出狀態(tài)相應(yīng)的動態(tài)信息處置懲罰體系。它模擬人腦生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系處置懲罰信息的方法，通過履歷而不是通過方案好的步伐舉行學(xué)習(xí)、練習(xí)。因此，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有人腦的某些緊張?zhí)匦?，如遐想影象、并行處置懲罰、自學(xué)習(xí)、自構(gòu)造、自順應(yīng)和容錯性等本領(lǐng)，這些構(gòu)成了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有形式識別、猜測評價和優(yōu)化決議等本領(lǐng)的基矗如圖1所示，這是含有一個隱含層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表示圖，此中空心圓圈表現(xiàn)神經(jīng)元，神經(jīng)元是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)neuralnetrk的根本單位，也稱為節(jié)點。每層中可以包羅多個節(jié)

5、點，多層節(jié)點之間按必然的方法彼此毗連構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息處置懲罰成效由神經(jīng)元的輸入和輸出、網(wǎng)絡(luò)的拓撲布局、毗連權(quán)的巨細突觸接洽強度以及神經(jīng)元的閾值所決定的。輸入層節(jié)點的輸入變量為自變量樣本圖1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)布局表示圖Fig.1Delineatinfstruturefartifiialneuralnetrks參數(shù)，輸出層節(jié)點的輸出變量為應(yīng)變量目的函數(shù)，當(dāng)多個輸入進著迷經(jīng)元后，其加權(quán)求和值凌駕神經(jīng)元的閾值后會形成輸出，通過毗連權(quán)毗連，通報到下一層神經(jīng)元，作為下一層神經(jīng)元的輸入值，如許按網(wǎng)絡(luò)的拓撲布局依次通報。按照神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的盤算原理，每一神經(jīng)元的輸入值將更新變革，末了到達輸出層。將輸出值與樣本的盼

6、望輸出值舉行比力，盤算出偏向，按學(xué)習(xí)紀(jì)律將偏向反向流傳到前一層神經(jīng)元，調(diào)解毗連權(quán)巨細，重新盤算，再輸出。云云重復(fù)，直到練習(xí)集樣本輸出偏向和到達盼望值。至此得到結(jié)實的毗連權(quán)值，就到達對未知樣本舉行猜測和闡發(fā)。此中網(wǎng)絡(luò)的信息重要儲存在毗連權(quán)中。按照神經(jīng)元之間的彼此結(jié)合干系和作用方法，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模子可以分為很多種，此中反向流傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(bak-prpagatinneuralnetrk)即BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是如今藥劑范疇中應(yīng)用最普及、盤算本領(lǐng)最強的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模子之一。由于這種網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值調(diào)解接納了反向流傳的學(xué)習(xí)算法，辦理了感知器所不克不及辦理的題目，可以實現(xiàn)從輸入到輸出的恣意非線性映射。在確定了網(wǎng)絡(luò)的布

7、局后，利用輸入樣本集對其舉行練習(xí)，即對網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值舉行學(xué)習(xí)和調(diào)解。顛末練習(xí)的BP網(wǎng)絡(luò)，對付不是樣本會合的輸入樣本也能給出符合的輸出，利用這種方法可以利用該網(wǎng)絡(luò)對未知樣本舉行猜測。2人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥劑中的應(yīng)用2.1藥物制劑處方方案及優(yōu)化制劑處方方案及優(yōu)化是如今神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑中應(yīng)用最多6-11，也是比力有生長遠景的標(biāo)的目的之一,尤其是應(yīng)用于緩控釋制劑的處方優(yōu)化和方案中。梁文權(quán)12等將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于優(yōu)化HP緩釋片處方。以藥物的溶解度、含藥量、HP的量、HP的固有黏度、輔料的量、黏合劑的濃度、溶出儀的轉(zhuǎn)速為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，藥物的累計開釋量作為輸出，接納BP網(wǎng)絡(luò)對52個樣本舉行練習(xí)，創(chuàng)立BP

8、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模子。然后與優(yōu)化算法相結(jié)合實現(xiàn)對乙酰氨基酚、甲氧芐氨嘧啶、米諾地爾、氧氟沙星等模子藥物在差異的含藥量、差異轉(zhuǎn)速條件下的處方舉行優(yōu)化。試驗效果創(chuàng)造利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)猜測藥物的開釋、練習(xí)處方和測試處方的實測值和猜測值能很好符合，得到的4個優(yōu)化處方的開釋值均和目的值很靠近。魏曉紅13等拔取9種藥物作為模子藥物，按HP：糊精=5-0.21配比制成差異開釋度的緩釋片，測定各個處方的開釋度，以每個藥物的溶解度和處方中HP糊精的配比值作為網(wǎng)絡(luò)的輸入，以開釋度丈量中每個給定取樣時間點藥物的累積開釋量作為輸出變量，得到含一個隱含層，迭代次數(shù)為25次的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過優(yōu)化，樂成訂定了4個制劑處方，按此處方制備

9、的緩釋片的實測開釋值與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)猜測值符合。按照此法，可以從藥物的溶解度方案切合必然開釋度要求的緩釋制劑處方。駱快燕14等用干壓包衣技能制備卡托普利延時起效延緩片時，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)猜測釋藥時滯。運用一個3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以開釋度作為輸入層神經(jīng)元，以對應(yīng)時間點作為輸出層神經(jīng)元，得到一個含8個隱含層神經(jīng)元的BP網(wǎng)絡(luò)，此中變更函數(shù)為雙曲正切函數(shù)，學(xué)習(xí)規(guī)矩為歸一化累積Delta規(guī)矩，目的偏向為0.001，學(xué)習(xí)速率為0.01。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)猜測釋藥時滯效果為反面用SAS舉行多元線性回歸提供了可靠的數(shù)據(jù)，使猜測優(yōu)化處方很快到達方案要求。吳濤等15在硫酸沙丁胺醇滲出泵控釋片的處方挑選中接納反響曲面法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法

10、優(yōu)化法。選擇包衣液中PEG1500含量與包衣膜的厚度為網(wǎng)絡(luò)的輸入因素，以各個處方18小時的積聚開釋度對理論的相干系數(shù)和遍地方8小時的累積開釋度為輸出因素，在36個實行處方中隨機抽取24個作為網(wǎng)絡(luò)的練習(xí)數(shù)據(jù)，別的作為網(wǎng)絡(luò)的測試數(shù)據(jù)檢測網(wǎng)絡(luò)猜測性能，創(chuàng)立了含一個隱含層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)立模子，末了按照猜測效果實現(xiàn)處方優(yōu)化。比力效果證明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)要領(lǐng)較優(yōu)。2.2藥物制劑制備工藝方面的應(yīng)用藥物劑型的制備工藝歷程中，存在著諸如溫度、壓力、粘度、流速等諸多影響因素，這些工藝參數(shù)與制劑質(zhì)量指標(biāo)之間每每存在很強的非線性和耦合性，很難用傳統(tǒng)的要領(lǐng)創(chuàng)立有用的質(zhì)量操縱模子?；谌斯ぶ悄艿娜斯ど窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)具有辨識和迫近恣意龐

11、大非線性體系的本領(lǐng)，并且具有必然的容錯本領(lǐng)，可以同步優(yōu)化制備工藝中的多個工藝參數(shù)16。張宇飛等17網(wǎng)絡(luò)某大型中藥企業(yè)滴丸制劑消費線的100多個消費批次，每個批次包羅多個數(shù)據(jù)的樣本作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)練習(xí)集，方案了一個具有三個層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，輸入層的5個節(jié)點別離為化料溫度，化料時間，滴制溫度，滴制速率及冷凝溫度；輸出層的結(jié)點為滴丸制品率，創(chuàng)立了某滴丸制劑歷程工藝參數(shù)與滴丸制品率之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)映射模子。然后利用遺傳算法對模子輸入?yún)?shù)空間舉行尋優(yōu)，搜刮使滴丸制品率到達最優(yōu)時所對應(yīng)的工藝參數(shù)值。經(jīng)消費試制，利用優(yōu)化后的工藝參數(shù)值舉行消費，能使該制劑歷程的制品率進步約2.6個百分點，表白利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與遺傳算法

12、對制劑歷程舉行建模與優(yōu)化是公正的，該工程屬于國度863高技能研究生長籌劃工程。2.3藥物制劑體內(nèi)體外相干性評價的應(yīng)用創(chuàng)立體表里相干性評價要領(lǐng)對藥物制劑研究非常緊張。一個好的體表里相干性模子應(yīng)能使猜測值與實測值彼此符合，從而用體外的釋藥數(shù)據(jù)猜測藥物的體內(nèi)歷程，方案與制劑生物等效的制劑，大概訂定藥物制劑的質(zhì)量尺度及引導(dǎo)臨床用藥。但是生物體系是極其龐大的，藥物在體內(nèi)的代謝歷程也是相稱龐大的，使得判斷藥物療效與生物學(xué)、藥物動力學(xué)及藥物漫衍等各因素之間的干系非常困難18。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是模擬生物神經(jīng)體系對外界體系的認知歷程，它給我們提供了一個很好的研究體表里相干性的要領(lǐng)19-20。李凌冰21等接納人工神經(jīng)

13、網(wǎng)絡(luò)結(jié)合agner-Nelsn法，研究氯氮平非pH依靠型緩釋片的體內(nèi)體外相干性。以處方中HP與琥珀酸的用量為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入變量，思量到緩控釋制劑的特點，以2h的血藥濃度，12h的血藥濃度一時間曲線下面積AUl2，以及血藥濃度的峰值(ax數(shù)據(jù)為輸出,創(chuàng)立了氯氮平非pH依靠型緩釋制劑處方構(gòu)成和血藥濃度之間的干系模子。以此為底子，繪制輸出三個輸出變量的等高線圖譜，別離在3個等高線圖譜上標(biāo)識表記標(biāo)幟最正確變量所取值的范疇，將3個圖中的最正確地區(qū)結(jié)合在一起從而求得生物利用度最正確的處方。李凌冰等22應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究紅霉素緩釋微囊的體表里相干性。以明膠為囊材制備紅霉素緩釋膠囊，以體外開釋度的數(shù)據(jù)作為網(wǎng)絡(luò)輸入，血藥濃度數(shù)據(jù)作為網(wǎng)絡(luò)輸出，通過比力血藥濃度實測值與猜測值的差異觀察了網(wǎng)絡(luò)的可靠性，效果令人滿足。3結(jié)語人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技能作為一種新要領(lǐng)新技能固然已在藥劑研究范疇獲得了必然的希望，但仍舊有很多題目必要進一步的研究。比方神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)固然可用于制劑制備工藝參數(shù)的優(yōu)化，但可否利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及時監(jiān)控工藝歷程以操縱質(zhì)量還必要進一步探究；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通常必要大量的數(shù)據(jù)練習(xí)網(wǎng)絡(luò)，但偶然數(shù)