肝纖維化診治進展

1、肝纖維化診治進展 概念肝纖維化可作為病名，但主要是組織病理學(xué)概念。肝臟中細胞外基質(zhì)（ECM）成分增生與降解失衡，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織異常沉積，進而導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常的病理變化。是機體對慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，是一種主動性的基質(zhì)增生病理過程，是針對任何病因所致的慢性肝臟炎癥時的可逆的損傷-修復(fù)應(yīng)答。 “創(chuàng)傷愈合整合反應(yīng)”肝小葉結(jié)構(gòu)圖肝動脈分支門靜脈分支解剖基礎(chǔ)肝細胞板及肝血竇結(jié)構(gòu)平面圖Kuffer cell 枯否細胞星狀細胞狄氏隙肝細胞微絨毛內(nèi)皮細胞解剖基礎(chǔ)hepatic sinusoid肝（血）竇肝實質(zhì)細胞包括肝細胞、內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞（HSCs）及枯否細胞（KCs）。肝血竇內(nèi)部為內(nèi)皮細胞

2、，與肝細胞之間有小孔及Disse相隔，而HSCs則在Disse中。肝血竇腔內(nèi)有枯否細胞，具有吞噬功能。相鄰兩肝細胞之間有膽小管。解剖基礎(chǔ)HSC活化 正常肝細胞板及肝竇 受損肝細胞板及肝竇發(fā)病機制1、肝星狀細胞（HSC）活化（關(guān)鍵環(huán)節(jié)）Henderson NC. Iredale JP.Standing down the guard:stellate cells leave quietly. Gastroenterology, 2012, 143:890-892 張夢然,成軍. 肝纖維化研究進展. 國際消化病雜志 2014. 34. 6發(fā)病機制 2、免疫調(diào)控Virginia Hernandez-G

3、ea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)發(fā)病機制肝纖維化過程中的細胞因子通路3、參與肝纖維化的細胞因子Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver FibrosisAnnual Review of Pathology: Mecha

4、nisms of DiseaseVol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)發(fā)病機制4、血管活性調(diào)節(jié)物 在肝受損過程中，HSC能夠上調(diào)肝內(nèi)部血流。 體內(nèi)外的實驗表明，在各種血管活性調(diào)節(jié)物質(zhì)的作用下（內(nèi)皮素等），HSC能夠收縮，并且由HSC收縮產(chǎn)生的實際作用力能夠壓縮狄氏隙，進而增加肝內(nèi)血流阻力。診斷要點慢性肝病病史乙肝、丙肝、酒肝、血吸蟲感染、脂肪肝、藥肝、膽汁淤積、自身免疫性肝病等臨床表現(xiàn)無特異性 差異很大實驗室檢查血清肝纖維化標志物聯(lián)合評分指標影像學(xué)檢查超聲、Fibroscan、MRI等組織病理學(xué)檢查蘇木精伊紅、Masson

5、三色染色和（或）網(wǎng)狀纖維染色危險因素長期大量飲酒，病人病程較長，年齡較大，肥胖，胰島素抵抗，肝細胞脂肪變性，HIV感染與使用免疫抑制藥等。血清學(xué)指標反映ECM增生的指標反映ECM降解的指標聯(lián)合評分指標透明質(zhì)酸（HA）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）FIB-4指數(shù)（2006年）型膠原（C） 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）APRI評分（2003年）層黏蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns 指數(shù)（2002年）血清型前膠原（PC）FibroTest 指數(shù)（2001年）FIB-4指數(shù)1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2級3級注意：需要在未服降酶藥的情況下計算FIB-4指

6、數(shù)。APRI評分APRI是美國Wai等于2003年提出的用于慢性HCV患者肝纖維化無創(chuàng)診斷的模型。后來發(fā)現(xiàn)，它對HBV感染者也具有較好的準確性。如果APRI評分2，則預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。Forns指數(shù)Forns 指數(shù)是西班牙Forns等于2002年提出的包括年齡、GGT、TCH和PLT等4個指標的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型。Forns指數(shù)=7.811-3.131lnPLT（109/L）+0.781logeGGT（U/L)+3.467ln年齡（歲)-0.014Tch（mmol/L)對預(yù)測有無顯著的肝纖維化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）確定了2個臨界值：4.2和6.9。影像學(xué)檢

7、查1、超聲檢查特點： 最常用。 僅能做定性診斷。通過超聲直接觀察肝的結(jié)構(gòu)及血流，直接判斷肝纖維化的程度。通過超聲觀察膽囊、脾及血流動力學(xué)改變，輔助肝纖維化的診斷。影像學(xué)檢查2、基于肝臟瞬時彈性成像技術(shù)（TE）的肝切變彈性探測儀（Fibroscan） 瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見 2013年 中華肝臟病雜志瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見1TE 操作者應(yīng)接受相關(guān)規(guī)范培訓(xùn)，且操作人員應(yīng)相對固定，不宜頻繁更換，以確保檢測結(jié)果可靠性。2TE 操作時，首先選擇M 型探頭檢測，對于無法取得可靠TE 檢測的超重或肥胖患者，可選擇XL 型探頭進行檢測:對肋間隙狹窄或未成年人，可選擇S 型探頭檢測。

8、3檢測結(jié)果需滿足以下所有條件方可判斷為有效檢測:至少成功檢測10 次、檢測成功率高于60%、檢測值四分位差距與中位值比值應(yīng)0.3 。 瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見4TE 應(yīng)空腹或餐后2h 檢測，需參照ALT、膽紅素水平作分層診斷，并排除肝外膽汁淤積、心力衰竭可能。 5LSM （肝臟硬度值）正常參考值范圍為：2.8-7.4kPa 。瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見6膽紅素異常者：LSM 29.2 kPa 診斷肝硬化，LSM 17.0 kPa 診斷進展性肝纖維化， LSM 9. 1 kPa 排除肝硬化可能,LSM 7.8 kPa 排除進展性肝纖維化；LSM 無法確定肝纖維化分期者待膽紅

9、素正常后再次TE 檢查，應(yīng)用正常膽紅素界值診斷。 7膽紅素正常者：LSM 17.5 kPa 診斷肝硬化，：LSM 12.4 kPa (ALT 2 x 正常值上限時為10.6 kPa)診斷進展性肝纖維化；LSM 10.6 kPa 排除肝硬化可能；LSM 9.4kPa 診斷顯著肝纖維化；LSM 7.4 kPa 排除進展性肝纖維化；LSM 7.4 9.4 kPa 患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織、檢查8轉(zhuǎn)氨酶正常者：LSM 12.0 kPa 診斷肝硬化，LSM 9.0 kPa 診斷進展性肝纖維化， LSM 9. 0 kPa 排除肝硬化， LSM 6.0kPa 排除進展性肝纖維化， LSM 6

10、.0 9. 0 kPa 者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。6、7、8慢性乙型病毒性肝炎診斷界值瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見9LSM 14.6 kPa 診斷肝硬化，LSM 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM 9.3kPa 診斷進展性肝纖維化，LSM 7.3 kPa 排除進展性肝纖維化；LSM 7.3 kPa 可診斷顯著肝纖維化。10LSM 9.8 kPa 者考慮進展性肝纖維化而應(yīng)接受臨床干預(yù)，LSM 處于7.99.8kPa者需接受肝活組織檢查明確肝纖維化狀態(tài); LSM 7.9 kPa者接受定期LSM 監(jiān)測及減體質(zhì)量干預(yù)。11M 型探頭檢測失敗患者可考慮XL 型探頭檢測，診斷界

11、值下調(diào)12 kPa。9慢性丙型病毒性肝炎界值 10、11非酒精性脂肪性肝病界值及建議瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性 脂肪肝ALT正常膽紅素正常膽紅素異常 肝硬化12.0 17.5 29.2 14.6 進展性肝纖維化 9.012.012.417.517.029.29.314.69.8 顯著性肝纖維化9.412.4待膽紅素正常后再判斷7.39.3活檢決定6.09.07.49.47.99.8定期隨訪6.07.47.9程度LSM kPa疾病治療病因治療、抗炎保肝治療、中醫(yī)藥治療等仍是目前抗纖維化治療的主要策略。特異性抗纖維化治療（下調(diào)HSC活化、促進HSC凋亡、增加細胞外

12、基質(zhì)降解）的藥物還處于研發(fā)階段。治療一般治療清淡、富營養(yǎng)飲食作息規(guī)律心理疏導(dǎo)病因治療針對不同病因進行相應(yīng)治療中醫(yī)藥治療扶正化瘀、安絡(luò)化纖、復(fù)方鱉甲軟肝片等保肝抗炎治療磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、水飛薊賓、干擾素、皮質(zhì)類固醇激素等治療針對HSC為靶標的治療策略新近的究表明, 肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與細胞自噬密切相關(guān), 這為肝纖維化治療提供了新思路.Hidvegi等研究表明, 卡馬西平通過細胞自噬方式促進胰蛋白酶變異體降解, 減少肝纖維化發(fā)生。激活HSC的病因復(fù)雜, 無論是病毒感染、免疫損傷, 還是毒物作用、淤膽刺激, 往往難以徹底或快速消除。通過針對關(guān)鍵性信號靶點以控制HSC纖維化激活仍無實質(zhì)性突破。治療臨床試驗階段既往報道氯沙坦、羅格列酮、吡格列酮、奧貝膽酸、腺苷蛋氨酸、維生素E等對于非酒精性脂肪性肝炎治療有效, 他們進一步用到了改善肝纖維化的臨床試驗觀察。 F-351是一種非甾體類小分子抗纖維化藥物, 動物實驗顯示其能顯著減少肝纖維化, 目前正在進行b/期臨床試驗。PPAR激動劑ZYH-1、細胞凋亡信號Caspase廣譜抑制物IDN-6556、組織蛋白酶B抑