基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)課件

1、藥物設(shè)計(jì)學(xué)(Drug Design)第四章 基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)酶的定義酶 是由活體細(xì)胞分泌，對(duì)其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。酶抑制劑 通過(guò)選擇性抑制一個(gè)酶或一組酶的活性，減少酶催化反應(yīng)產(chǎn)物的濃度，或增加底物的濃度，可達(dá)到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的。酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征底物濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響 米氏方程： 1）在底物濃度很低的條件下v與S呈線性關(guān)系； 2）當(dāng)?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r(shí)， v與S無(wú)關(guān)并且趨于最大反應(yīng)速度。底物濃度對(duì)酶促反應(yīng)速度的影響酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征形成酶-抑制劑復(fù)合物的作用力 底物或抑制劑與靶酶的親和力是各種作用力的綜合結(jié)果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水作用等） 抑制常數(shù)

2、Ki = E I / E.I Ki值越小，抑制作用越強(qiáng)酶的抑制作用不可逆性抑制劑：通常以共價(jià)鍵與酶活性中心上的必需基團(tuán)結(jié)合，使之失活?？赡嫘砸种苿和ǔＲ苑枪矁r(jià)鍵與酶或酶-底物復(fù)合物可逆結(jié)合，使之活性降低或消失?？赡嫘砸种苿┛焖倏赡嬉种苿号c酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行快速可逆的結(jié)合，結(jié)果是活性位點(diǎn)被抑制劑占據(jù)，阻斷底物與酶的結(jié)合緩慢結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過(guò)程完成抑制劑與酶的結(jié)合緊密結(jié)合抑制劑：以高親和力與靶酶結(jié)合，酶-抑制劑復(fù)合物的形成使游離抑制劑分子被顯著消耗緩慢-緊密結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過(guò)程完成抑制劑與酶的緊密結(jié)合快速可逆抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：多與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，可與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性中心，

3、從而阻礙酶與底物的結(jié)合。非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：可與酶活性中心以外的必需基團(tuán)結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)合，但酶-底物-抑制劑復(fù)合物不能進(jìn)一步釋放出底物。反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：僅與酶-底物復(fù)合物結(jié)合，減少?gòu)膹?fù)合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量。酶抑制劑的分類(lèi)控制感染性疾病的酶抑制劑類(lèi)藥物 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑等抗腫瘤的酶抑制劑類(lèi)藥物：抗增殖藥調(diào)節(jié)代謝類(lèi)疾病的酶抑制劑類(lèi)藥物酶抑制劑的設(shè)計(jì)原理合理酶抑制劑設(shè)計(jì)：將有關(guān)靶酶催化機(jī)理和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識(shí)用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的特點(diǎn)：對(duì)靶酶抑制活性高；特異性高；對(duì)擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。根據(jù)酶抑制劑與靶酶活性位點(diǎn)的作用力

4、，分為： 1）非共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑 2）共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑基態(tài)類(lèi)似物抑制劑 酶催化反應(yīng)的基態(tài)由底物和產(chǎn)物組成，基態(tài)類(lèi)似物模擬底物或產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括底物類(lèi)似物和產(chǎn)物類(lèi)似物。多底物類(lèi)似物抑制劑 模擬同時(shí)結(jié)合在酶的活性位點(diǎn)的兩個(gè)或多個(gè)底物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)共價(jià)鍵把兩個(gè)或多個(gè)底物或底物類(lèi)似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高?；诠矁r(jià)結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)基于機(jī)理抑制劑親和標(biāo)記抑制劑偽不可逆抑制劑基于機(jī)理抑制劑 也稱(chēng)為自殺性底物 特點(diǎn)：同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，包括電性和立體兩個(gè)因素具有低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，在酶的催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體與酶

5、的活性中心共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活，特異性高，毒性低氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶親和標(biāo)記抑制劑也稱(chēng)為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通常也是底物或產(chǎn)物的類(lèi)似物。具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征： 1）識(shí)別基團(tuán)：分子中與酶可逆結(jié)合的部分； 2）活性基團(tuán)：在識(shí)別基團(tuán)上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子。偽不可逆抑制劑介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一類(lèi)抑制劑幾種酶抑制劑的設(shè)計(jì)與應(yīng)用COX-2選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)COX-1和 COX-2三維結(jié)構(gòu)的差異COX-2抑制劑分子結(jié)構(gòu)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶結(jié)構(gòu)示意圖神經(jīng)氨酸酶抑制劑 神經(jīng)氨

6、酸酶（NA）的結(jié)構(gòu)又稱(chēng)唾液酸酶，是流感病毒表面一種蘑菇云狀的包膜糖蛋白，含453-466個(gè)氨基酸。作用：促進(jìn)病毒在呼吸道的傳播，阻止病毒滅活，促進(jìn)病毒滲入呼吸道上皮細(xì)胞，促進(jìn)病毒從受感染的宿主細(xì)胞中釋放，引起或加重流感癥狀。神經(jīng)氨酸酶抑制劑NA活性中心示意圖 研究和開(kāi)發(fā)中的NA抑制劑：唾液酸類(lèi)似物（扎那米韋、奧塞米韋）、苯甲酸衍生物、環(huán)己烯衍生物、環(huán)戊烷衍生物、吡咯烷衍生物第五章 基于核酸代謝原理的藥物設(shè)計(jì)以核酸為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)分類(lèi)基于核酸代謝機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)基于核酸序列結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于RNA三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)第一節(jié) 核酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的合成從頭合成途徑：

7、肝補(bǔ)救合成途徑：腦、脊髓從頭合成中嘌呤骨架各原子的來(lái)源-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化次黃嘌呤核苷酸（IMP)的從頭合成從IMP轉(zhuǎn)化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鳥(niǎo)嘌呤核苷酸）的生物合成途徑嘌呤核苷酸的反饋調(diào)控IMP、AMP、GMP調(diào)控磷酸核糖焦磷酸激酶嘌呤核苷酸的反饋調(diào)控過(guò)量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 過(guò)量GMP抑制次黃嘌呤脫氫酶的活性GTP和ATP的交叉調(diào)控嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑 二、嘧啶核苷酸的合成 從頭合成中嘧啶骨架各原子的來(lái)源嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成脫氧核糖核苷酸的生物合成一、葉酸類(lèi)抗代謝物 1、二氫葉酸還原酶抑制劑第二節(jié) 代謝拮抗類(lèi)抗腫瘤、抗病毒藥物的設(shè)計(jì)一、葉酸類(lèi)抗代謝物2、胸苷酸合成酶抑制劑3、甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶抑制劑一、葉酸類(lèi)抗代謝物二、嘌呤類(lèi)抗代謝物三、嘧啶類(lèi)抗代謝物第三節(jié)、核苷類(lèi)抗病毒藥物的設(shè)計(jì)一、基于核苷糖環(huán)修飾的藥物二、基于核苷堿基修飾的藥物三、無(wú)環(huán)核苷第四節(jié) 反義核酸藥物定義：反義核酸藥物具有與靶標(biāo)互補(bǔ)的寡核苷酸序列，通過(guò)與靶序列結(jié)合，阻斷疾病相關(guān)基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成，在疾病發(fā)生的源頭高度特異性地使疾病相關(guān)基因沉默。大?。?/p>