彌漫大B細胞淋巴瘤診治規(guī)范

彌漫大B細胞淋巴瘤診治規(guī)范思考？淋巴瘤為什么要規(guī)范化治療多種亞型，不同治療方案大相徑庭部分治愈CHOP金方案已經(jīng)退出江湖不規(guī)范治療造成耐藥，影響預后

一、前驅腫瘤1、母細胞性漿細胞樣樹狀突細胞腫瘤以前稱為母細胞性NK細胞淋巴瘤。

2、譜系未定的急性白血病

－急性未分化白血病－混合表型急性白血病，有/無重現(xiàn)性遺傳學異常二、前驅淋巴性腫瘤1、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型2、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學異常－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)

(q34;q11.2);－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);

－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；3、T-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤三、成熟B細胞淋巴瘤

1、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤

2、B-前淋巴細胞性白血病

3、脾邊緣帶淋巴瘤

4、毛細胞白血病

5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類

6、淋巴漿細胞淋巴瘤

7、重鏈病

8、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤

9、結外粘膜相關淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤

11、濾泡性淋巴瘤

－胃腸道濾泡性淋巴瘤

－兒童濾泡性淋巴瘤

－“原位”濾泡性淋巴瘤

12、結內邊緣帶B細胞淋巴瘤

13、套細胞淋巴瘤

14、彌漫大B細胞淋巴瘤

－彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊類型

T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤

老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤

慢性炎癥相關的彌漫大B細胞淋巴瘤

－膿胸相關淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關淋巴瘤

－植入物相關淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細胞淋巴瘤

四、成熟T/NK細胞淋巴瘤

1、T前淋巴細胞白血病

2、T大顆粒淋巴細胞白血病

3、慢性NK細胞淋巴增殖性疾患

4、侵襲性NK細胞白血病

5、成人T細胞白血病/淋巴瘤

6、EBV相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）7、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型

8、腸病相關T細胞淋巴瘤

9、肝脾T細胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤

11、蕈樣霉菌病

12、賽塞里綜合征

13、原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤

14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細胞毒性T淋巴瘤

15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細胞淋巴瘤

16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細胞淋巴瘤

17、外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型

18、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤

19、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤

20、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤

五、霍奇金淋巴瘤

1、結節(jié)性淋巴細胞為主淋巴瘤

2、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤

－結節(jié)硬化型

－淋巴豐富型

－混合細胞型

－淋巴細胞消減型－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤

－血管內大B細胞淋巴瘤

－原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型

－漿母細胞性淋巴瘤

－原發(fā)滲漏性淋巴瘤

－ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤

15、伯基特淋巴瘤

16、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤

17、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤2008年WHO淋巴瘤分類（4th版）

目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦未分類的:6%毛細胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授DLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見于女性淋巴結腫大40%的患者病變位于結外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期預后與年齡、分期、風險分組、LDH等有關2008

WHO將DLBCL分為三大類型DLBCL亞型富于T細胞/組織細胞DLBCL原發(fā)性CNSDLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細胞性淋巴瘤起自HHV-8相關多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL，NOS常見形態(tài)學變型免疫母細胞性中心母細胞性變異性罕見形態(tài)變異型分子學亞群生發(fā)中心B細胞樣(GCB)活化B細胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+DLBCL生發(fā)中心B細胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤2008

WHO分類凸顯四大特點

不同類型的DLBCL在細胞起源、遺傳學及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識別，而且與臨床預后相關。分子學或免疫組化亞型與預后相關：GCB亞型的預后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進一步研究。目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦DLBCL的發(fā)生干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發(fā)中心淋巴結抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心DLBCL生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細胞記憶細胞漿細胞“童貞細胞”DLBCL的病理診斷典型的免疫表型：泛B細胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細針穿刺活檢僅限于無法進行切除活檢時，且需要聯(lián)合其他輔助技術，如免疫組化、流式細胞計數(shù)、PCR技術等應用免疫組化進行病理分型對臨床預后的指導意義仍有爭議DLBCL的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個淋巴結區(qū)域(I)侵犯單個結外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結區(qū)域，但均在膈肌的同側(II)，可伴有同側的局限性結外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6DLBCL的體能狀態(tài)評分ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起DLBCL的預后判斷國際預后指數(shù)(IPI)風險分組風險數(shù)5年DFS5年OS低危0或170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4或540%26%年齡調整的國際預后指數(shù)(aaIPI)風險分組風險數(shù)5年DFS5年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年齡：>60歲體能狀態(tài)評分：2-4LDH：>正常值結外受累部位：>1個疾病分期：III或IV期

適用于年齡<60歲的患者體能狀態(tài)評分：2-4LDH>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94DLBCL基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Type3GCB型ABC型OS比較5-yearOSGCBnon-GCB76%34%DLBCL：高增殖活性亞型所謂的介于DLBCL和Burkitt之間的灰區(qū)淋巴瘤雙次打擊(MYCandBCL-2)高增殖指數(shù)Ki-67>80%-90%CampoE,etal.Blood.2011;117:5019-5032.JaffeES,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:506-514.

預后不佳！IELSG–國際結外淋巴瘤研究組不同原發(fā)部位結外DLBCL預后差異明顯目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦DLBCL的治療前評估

病史體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身淺表淋巴結、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)實驗室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關檢查，丙肝檢查只需在高危患者中檢測影像學檢查胸部正側位，縱隔肺門受侵時查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時做頭頸部CT胃腸道受侵時做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT療效標準(非PET-CT)治療反應體查淋巴結淋巴結腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正常縮小50%以上縮小50%以上無關肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關復發(fā)或進展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時才需要進行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244修正療效標準(含PET-CT)療效定義結內腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性的任何大小淋巴結；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結節(jié)消失重復活檢結果陰性；如果形態(tài)學不能確診，需要免疫組化結果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結節(jié)SPD（或單個結節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標準；細胞類型應該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86修正療效標準(含PET-CT)療效定義結內腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達完全緩解、部分緩解或進展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復發(fā)或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86DLBCL的治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問世前，DLBCL的標準方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強烈的化療方案卻未能進一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標準。8R+6-8CHOP為DLBCL一線標準治療方案研究治療方案結局p值GELALNH-98.51(60–80yrs)8xR-CHOP-21mPFS:4.8yrs0.00018xCHOP-21mPFS:1.2yrsRiCOVER-60(61–80yrs)8xR+6xCHOP-147-yrEFS:50%0.0016xCHOP-147-yrEFS:33%8xR+8xCHOP-147-yrEFS:52%NA8xCHOP-147-yrEFS:40%GELALNH03-2B(18–59yrs)8xR+4xACVBP-143-yrEFS:81%0.00358xR-CHOP-213-yrEFS:67%MInt(18-60yrs)6xR+6x類CHOP+RT3-yrEFS:85%0.00016x類CHOP+RT3-yrEFS:68%預后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%預后良好6-8R+CHOP

IPI=0且無大包塊9%DLBCL患者的分層治療標準年輕(<60歲)老年（≥60歲）

高危且預后差8R+CHOPIPI≥218%預后不良8R+CHOP60%患者亞組化療美羅華?證據(jù)*低危及低中危年輕患者

(IPI*1)CHOP-21,

6-8個周期6-

8個周期I,A高危及高中危年輕患者

(IPI2)CHOP-21,6-8個周期CHOP-14,ACVBP8個周期I,A60–80歲的患者CHOP-21,8個周期CHOP-14,6個周期8個周期I,A>80歲的患者在適合的患者中采用小規(guī)模R-CHOP可獲得良好的療效老年DLBCL的治療標準支持的臨床研究數(shù)據(jù)

CHOP14優(yōu)于CHOP21（B2）R-CHOP21優(yōu)于CHOP21(GELALNH-98.5)

R-CHOP14優(yōu)于CHOP14（RICOVER60）R-CHOP21優(yōu)于R-CHOP14（LNH03-6B研究）

R-CHOP-21仍然是老年的標準治療方案

GELALNH98-5研究設計,399例初治DLBCLRICOVER-60研究設計，1222例初治侵襲性B-NHL(DLBCL:80%)LNH03-6BGELA試驗202L例DLBCL三組研究結果表明：8×R-CHOP-21較8×R-CHOP-14安全性好療效無顯著差異更適合治療老年DLBCLDLBCL患者的一線治療推薦老年DLBCL患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕DLBCL患者的一線治療推薦：預后良好的年輕患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,無大包塊)預后欠佳的年輕患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包塊)年輕高危患者8R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)年輕低危DLBCL的治療標準

R-CHOP21優(yōu)于CHOP21(MInT)

CHOEP21優(yōu)于CHOP21（B1）R-CHOEP21優(yōu)于R-CHOP21?

(MInT)否進一步探索增加劑量密度年輕，aaIPI=0且無大腫塊的DLBCLR-CHOP-21×6vs.6R+CHOP-14×4年輕，aaIPI=1和/或大腫塊的DLBCL：

R-CHOP-21×6vs.R-CHOP-14×6ESMO推薦8R+

CHOP-21×6預后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%DLBCL患者的分層治療標準年輕(<60歲)老年（≥60歲）年輕高危IPI≥218%R-CHOP是標準嗎？彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI≥2≤60歲年輕高危1.應用試驗性藥物2.增加化療密度或強度的化療方案聯(lián)合美羅華的研究尚在進行中3.干細胞移植？1.增強化療劑量+美羅華，可提高年輕高危DLBCL生存?年齡18~60歲，IPI≥2分?共6~8療程?主要終點：OS?次要終點：ORR,PFS,安全性?入組159例患者4年PFS4年OSR-CHOEP1470%75%R-CHOP1458%62%P值.02.04R-CHOEP14vs.R-CHOP14(丹麥)AnnOncol.2012Jan;23(1):147-53.德國DSHNHL2002-1：

1)HDT/ASCT不優(yōu)于R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療年輕(age<61yrs高危（aaIPI2-3)患者(N=262)，中位隨訪43個月8cyclesR-CHOEP-14vs4cyclesR-MegaCHOEP+ASCT75%的患者獲得CR/CRu，R-MegaCHOEP+ASCT不優(yōu)于R-CHOEP-143/4級毒性（AEs）R-MegaCHOEP組更多R-MegaCHOEPfollowedbyASCTnotsuperiorR-CHOEP-14OutcomeatYr3,%R-CHOEP-14x

8Cycles(n=130)R-MegaCHOEP+ASCTx4Cycles(n=132)PValueEFS69.561.4.140aaIPI275.563.5.051aaIPI355.553.9.923PFS73.769.8

OS84.677.0.081aaIPI291.077.1.013aaIPI376.568.1.753SchmitzN,etal.ASCO2011.Abstract8002.主要終點:OS和PFSClinicalT.NCT00004031.StiffPJ,etal.ASCO2011.Abstract8001SWOG9704III期研究:中-高危/高危DLBCLCHOP±R8vsCHOP±R6+ASCT

巨塊型II/

Ⅲ-IV期,中-高危

或

高危CD20+NHL(N=276)CHOP±R5

PR或CRCHOP±R3

CHOP±R1

+ASCT*疾病危險度分層(中-高危vs高危)若<PR退組(N=253)Outcome,%CHOP±Rfor1Cycle+ASCT(n=125)CHOP±Rfor

3Cycles(n=128)HR(95%CI)PValue2-yrPFS69561.72(1.18-2.51).005

中-高危

IPI60(n=81)63(n=84)

高危

IPI75(n=44)47(n=44).022-yrOS74711.24(0.81-1.91).16中-高危

IPI70(n=81)75(n=84)

高危IPI82(n=44)64(n=44).012)高危

IPI

，HDT/ASCT優(yōu)于R聯(lián)合傳統(tǒng)化療多項III期研究顯示HDS/ASCT的生存獲益不一致，尚無明確的共識ASCT在R-CHOP療后提高了PFS，總生存優(yōu)勢尚待觀察。在R-加強誘導方案（CHOEP14，ACBVP）下OS仍未改善，且ASCT的不良反應更大，提示ASCT仍無明確優(yōu)勢

ASCT在年輕高?；颊咭痪€治療小結：總結：ESMO指南DLBCL誘導治療年輕低危及低-中危(aaIPI0,1)R-CHOP-21x6-8[I,A]年輕高危及高中危(aaIPI≥2)臨床試驗6-8xCHOP-21+8R[I,A]提高劑量密度或劑量強度的化療亦可考慮：R-CHOP-14,R-ACVBP-14，R-hyper-CVAD、R-EPOCHHDT/ASCT一線鞏固尚在研究中60-80歲的患者8xR-CHOP-21[I,A]6xCHOP-14+8R80歲以上的患者Rituximab聯(lián)合減低劑量的化療TillyH.,etal.AnnOncol,2010,21(Supplement5):iv172–iv174

復發(fā)/難治性DLBCL>30%