2022年醫(yī)學(xué)專題-磺脲類降糖藥心血管安全性

磺脲篇-安全性第一頁，共二十二頁。糖尿病是心血管疾病(jíbìng)的等危癥ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA.2001May16;285(19):2486-97.美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）專家組第三次執(zhí)行報告(bàogào)執(zhí)行摘要指出：心血管疾病的等危癥包括：其他動脈粥樣硬化性疾病(外周動脈疾病，腹主動脈瘤，頸動脈疾病癥狀)糖尿病多重危險(wēixiǎn)因素下10年冠心病風(fēng)險>20％第二頁，共二十二頁。UKPDS流行病學(xué)分析(fēnxī)：HbA1c降低1%的獲益UKPDS35,BMJ2000;321:405-12

–21%全部(quánbù)并發(fā)癥

–14%

–14%

–12%

–37%糖尿病相關(guān)(xiāngguān)死亡總死亡率心肌梗死卒中微血管病變

–21%第三頁，共二十二頁。第三代(sāndài)磺脲強(qiáng)效降糖，

全面降低T2DM患者血糖三大指標(biāo)2011年4月第六屆湘雅國際(guójì)糖尿病免疫學(xué)論壇大會壁報交流一項多中心、開放設(shè)計、單個治療組的前瞻性研究，評估格列美脲作為T2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安全性。研究納入了391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2DM患者，其中195例為新診斷患者，受試者給予格列美脲1mg/d治療，分別在治療2周、4周后檢測FBG，若FBG>7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L<FBG≤7.0mmol/L，則維持原劑量，最大劑量為4mg/d。治療8周后最大劑量仍不能控制血糖（FBG>11.1mmol/l）則加入(jiārù)二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周GREAT研究HbA1C下降2.5%P<0.001P<0.001P<0.001基線治療16周后(n=195例新診斷T2DM患者)第四頁，共二十二頁。2010年中國2型糖尿病防治(fángzhì)指南

磺脲類藥物是T2DM患者的一線選擇2010年中國(zhōnɡɡuó)2型糖尿病防治指南或或生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素GLP-1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑第五頁，共二十二頁。累積發(fā)生率(%)隨訪時間(月)主要大血管事件↓6%P=0.32促泌劑不增加(zēngjiā)心血管風(fēng)險ADVANCE及UKPDS并未發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)格列齊特緩釋片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管風(fēng)險1,2TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.常規(guī)(chángguī)治療組格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)治療組相對風(fēng)險心肌梗死事件發(fā)生率(%)↓16%P=0.052常規(guī)治療組磺脲治療組相對風(fēng)險隨訪時間(年)UKPDS第六頁，共二十二頁。第三代磺脲不影響(yǐngxiǎng)缺血預(yù)適應(yīng)DavisSN.JDiabetesComplications.2004;18(6):367-76.格列美脲格列苯脲激活(jīhuó)KATP通道缺血再灌注(guànzhù)格列苯脲主要的循環(huán)心肌細(xì)胞進(jìn)一步缺血不削弱對線粒體/細(xì)胞的保護(hù)作用細(xì)胞死亡格列美脲選擇性作用于細(xì)胞膜的KATP通道傳統(tǒng)SU同時激活細(xì)胞膜和線粒體的的KATP通道第七頁，共二十二頁。第三代磺脲對KATP通道(tōngdào)的影響小于傳統(tǒng)SUGeisenK,etal.HormMetabRes.1996;28(9):496-507.動物實驗，對麻醉后的開胸狗經(jīng)冠狀動脈左前降支注入格列苯脲25μgkg-1.min-1,格列美脲20μgkg-1.mm-1和格列齊特0.5mg.kg-1min-1（每組n=6-7），持續(xù)1分鐘觀察第9分鐘時的血糖及K+濃度(nóngdù)變化血糖變化（%）格列齊特格列苯脲格列美脲

0-5-10-15-20K+濃度變化（%）格列齊特格列苯脲格列美脲0-2-4-6-8-10P<0.05第八頁，共二十二頁。第三代磺脲不抑制(yìzhì)心肌缺血預(yù)適應(yīng)，優(yōu)于傳統(tǒng)SUKlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.一項在人體中進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照研究(yánjiū)研究納入了45例冠狀動脈嚴(yán)重狹窄患者，比較格列美脲和格列苯脲對IP影響患者隨機(jī)分組，分別給予格列美脲、格列苯脲和安慰劑治療以冠狀動脈內(nèi)心電圖（ECG）記錄的ST段變化來反映心肌缺血的程度平均ST段變化（%）50100安慰劑組(n=15)格列美脲(n=15)格列苯脲

(n=15)P=0.01P=NS0治療前治療后P=0.049治療前治療前治療后治療后第九頁，共二十二頁。第三代磺脲單藥治療新診斷T2DM患者，顯著改善血脂譜及CVD風(fēng)險因素(yīnsù)，優(yōu)于傳統(tǒng)SUXuDY,etal.DiabetesResClinPract.2010;88(1):71-5.一項隨機(jī)、對照研究，探討格列美脲治療新診斷T2DM患者對血糖、血脂和血纖維蛋白(xiānwéidànbái)溶解酶活性的影響入選的565例新診斷T2DM患者（HbA1c為8.6±3.1；BMI為21.2±2.31）隨機(jī)接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治療12周(IU/mL)(AU/mL)與基線(jīxiàn)比較：*P<0.05**P<0.001第十頁，共二十二頁。與二甲雙胍聯(lián)合(liánhé)，

第三代磺脲改善血脂譜優(yōu)于羅格列酮G.Derosa,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2006;8:197–205一項多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究納入99例飲食及最大耐受劑量(jìliàng)口服降糖藥物無法控制血糖的伴代謝綜合征的T2DM患者患者隨機(jī)接受二甲雙胍1500mg/d聯(lián)合格列美脲2mgQd(n=47)或羅格列酮4mgQd(n=48)治療12個月，觀察治療對BMI、血脂及血糖的影響60-40-20-0--20--40--60-TC血脂（mg/dl）LDL-CHDL-CTGApoA-IApoB格列美脲+二甲雙胍(N=47)羅格列酮+二甲雙胍(N=48)*?*?*?*與基線比較：P<0.05?與羅格列酮+二甲雙胍組比較：P<0.05第十一頁，共二十二頁。第三代磺脲較傳統(tǒng)(chuántǒng)SU，延緩頸動脈粥樣硬化進(jìn)展KatakamiN,etal.DiabetesResClinPract.2011Apr;92(1):e20-2.一項觀察性研究納入(nàrù)了40例接受格列苯脲1.25-10.0mg/d或格列美脲1-6mg/d治療的45-85歲的T2DM患者觀察2.9±0.9年，采用超聲檢測頸動脈評估兩組治療后最大頸動脈內(nèi)膜中層厚度的年變化情況兩組相比：P=0.0474第十二頁，共二十二頁。第三代磺脲聯(lián)合(liánhé)二甲雙胍，

全因死亡率低于瑞格列奈DiabetesMetabResRev.2006;22(6):477-82研究設(shè)計：前瞻性的隊列研究研究對象：696名不同胰島素促泌劑與雙胍類聯(lián)合治療的門診(ménzhěn)2型糖尿病患者研究時間：隨訪3年3年全因死亡率（%）P=0.002P=0.001P<0.001第十三頁，共二十二頁。低血糖是糖尿病患者(huànzhě)不良預(yù)后的標(biāo)志物ZoungasSetal.Latebreakingclinicalstudies.Presentedat:AmericanDiabetesAssociation70thScientificSessions;June25-29,2010;Orlando終點嚴(yán)重低血糖n=231

(%)無嚴(yán)重低血糖

n=10

909

(%)HR

(95%CI)

主要大血管事件*15.910.23.53(2.41-5.17)主要微血管事件*11.510.12.19(1.40-3.45)全因死亡率19.59.03.27(2.29-4.65)心血管死亡率9.54.83.79(2.36-6.08)非心血管死亡率104.32.80(1.64-4.79)*主要大血管事件=心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中；主要微血管事件=腎病(shènbìnɡ)或視網(wǎng)膜病變新發(fā)或惡化第十四頁，共二十二頁。第三代磺脲血糖(xuètáng)依賴性促胰島素分泌DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41一項體外實驗，研究格列美脲對人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的格列美脲和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評估(pínɡɡū)0、1、10、100μmol/L格列美脲對胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對不同濃度葡萄糖和格列美脲的反應(yīng)葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲濃度(nóngdù)(μmol/L)*分離的人胰島在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加格列美脲血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺第十五頁，共二十二頁。第三代磺脲治療的低血糖風(fēng)險(fēngxiǎn)小于傳統(tǒng)SUDillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.隨機(jī)雙盲、平行(píngxíng)對照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列苯脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行的一項為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重(yánzhòng)低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結(jié)果顯示，在長期治療中，格列美脲治療所致的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲癥狀性低血糖發(fā)生率

(％)(治療一個月)格列美脲1~16mg/天*(n=289)格列苯脲1.25~20mg/天(n=288)短期治療，格列美脲低血糖風(fēng)險僅為格列苯脲的1/31.75.0P=0.0140123456長期治療，格列美脲低血糖風(fēng)險僅為格列苯脲的1/7嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(次/1000人年)(治療4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)格列美脲(n=1768)第十六頁，共二十二頁。第三代磺脲劑量優(yōu)化后，

降糖達(dá)標(biāo)率高且不增加(zēngjiā)低血糖風(fēng)險一項多中心、開放設(shè)計、單個治療組的前瞻性研究，評估格列美脲作為T2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安全性，研究納入了391例新診斷或者既往不規(guī)則用藥T2DM患者，受試者給予格列美脲1mg/d治療，分別在治療2周、4周后檢測FBG，若FBG>7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L<FBG≤7.0mmol/L，則維持原劑量，最大劑量為4mg/d。治療8周后最大劑量仍不能控制血糖（FBG>11.1mmol/l）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至(zhízhì)第16周，隨后觀察2周1mg1-2mg1-4mg1-4mg/4mg+MET0510末次給藥劑量總組數(shù)據(jù)(SS)：n=390經(jīng)確認(rèn)低血糖發(fā)生率(%)(≤3.9mmol/L)6.63.52.83.1經(jīng)過不同劑量(jìliàng)格列美脲治療，HbA1c<7%的患者比例逐漸增加經(jīng)血糖檢測≤3.9mmol/L的低血糖發(fā)生率僅為3.1%，且不隨劑量的增加而增加第十七頁，共二十二頁。聯(lián)合(liánhé)二甲雙胍

第三代磺脲低血糖風(fēng)險低于格列苯脲González-OrtizM,etal.JDiabetesComplications.2009;23(6):376-9一項隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗納入了152名入組前3個月接受了二甲(èrjiǎ)雙胍，或格列苯脲單藥治療，或ADA推薦的營養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組：二甲雙胍1000mg+格列美脲2mg或+格列苯脲10mg治療12個月輕/中度低血糖事件發(fā)生率（%）28.917.101020304050格列苯脲+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍P<0.05格列美脲＋二甲雙胍組未發(fā)生(fāshēng)嚴(yán)重低血糖事件第十八頁，共二十二頁。聯(lián)合二甲(èrjiǎ)雙胍

第三代磺脲低血糖風(fēng)險低于格列齊特楊敏等.實用(shíyòng)醫(yī)學(xué)雜志.2009;25(13):2153-4.入選了104例60歲以上新診斷的T2DM患者隨機(jī)接受二甲雙胍1000mg聯(lián)合格列美脲1mg（根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量6mg/d）或格列齊特80-160mg（根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量240mg/d）治療觀察FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素（FINS）及BMI變化結(jié)果顯示，兩組患者均顯著降低(jiàngdī)FPG、2hPG、HbA1c，但兩組間無顯著差異P<0.01第十九頁，共二十二頁。第三代磺脲類藥物不增加患者(huànzhě)體重WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice

2003;61:13-9.一項開放式、非對照的監(jiān)測性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪(suífǎn