阿瑞匹坦在婦科腫瘤化療所致惡心嘔吐(CINV) 防治中的作用

阿瑞匹坦在婦科腫瘤化療所致惡心嘔吐(CINV)防治中的作用化療所致惡心嘔吐概況新一代止吐藥物阿瑞匹坦阿瑞匹坦用于婦科腫瘤化療的研究大綱婦科惡性腫瘤以子宮及卵巢癌多見(jiàn)常見(jiàn)的婦科腫瘤包括外陰腫瘤、陰道腫瘤、子宮腫瘤、卵巢腫瘤和輸卵管腫瘤等，以子宮及卵巢腫瘤多見(jiàn)宮頸癌：發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，居女性癌癥發(fā)病第三位卵巢癌：死亡率最高的婦科惡性腫瘤子宮內(nèi)膜癌：導(dǎo)致死亡的第三位常見(jiàn)婦科惡性腫瘤SiegelRLetal.Cancerstatistics,2015.CACancerJClin.2015;65(1):5-29.化療是婦科腫瘤治療的主要手段之一宮頸癌的主要化療模式包括：術(shù)前/放療前的新輔助化療、同步放化療、術(shù)后/放療后化療、晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的姑息化療等順鉑是轉(zhuǎn)移性宮頸癌最有效的藥物，是單藥治療的一線方案，聯(lián)合方案也以聯(lián)合順鉑為多用NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:cervicalcancer（2015.V2）NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:ovariancancer（2015.V2）化療是卵巢癌主要治療手段之一；鉑類是常用方案的主要組分惡心嘔吐對(duì)患者的情感、社會(huì)和體力功能都會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響降低患者的生活質(zhì)量和對(duì)于治療的依從性并可能造成患者代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、體重減輕增加患者對(duì)治療的恐懼感，嚴(yán)重時(shí)不得不終止抗腫瘤治療2014腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南.臨床腫瘤學(xué)雜志.2014;19(3):263-272

化療引發(fā)的惡心嘔吐（CINV）是影響治療完成的主因化療致吐風(fēng)險(xiǎn)分為4個(gè)等級(jí)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH（高度致吐風(fēng)險(xiǎn)）＞90%MODERATE（中度致吐風(fēng)險(xiǎn)）30-90%LOW（輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)）10-30%MINIMAL（輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)）＜10%2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)后被MASCC、NCCN、ASCO采用常見(jiàn)的高中致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物HIGHMODERATEAC方案*（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）卡莫司?。?50mg/m2順鉑環(huán)磷酰胺＞1500mg/m2氮烯咪胺阿霉素≥60mg/m2表柔比星>90mg/m2異環(huán)磷酰胺≥2g/m2（每次)氮芥鏈脲菌素白介素＞12-15萬(wàn)U/m2氨磷?。?00mg/m2三氧化二砷阿扎胞苷苯達(dá)莫司汀白消安卡鉑*卡莫司汀*≤250mg/m2氯法拉濱環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷＞200mg/m2放線霉素*正定霉素*阿霉素*＜60mg/m2表阿霉素*≤90mg/m2去甲氧基柔紅霉素異環(huán)磷酰胺*＜2g/m2（每次)干擾素α≥1000萬(wàn)IU/m2伊立替康*馬法蘭美法侖＞50mg/m2甲氨蝶呤*≥250mg/m2奧沙利鉑替莫唑胺（口服）*在特定患者中可能為高致吐NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:Antiemesis（2015.V1）預(yù)期性急性

延遲性

開(kāi)始化療24小時(shí)之后“CINV”包括多種類型化療相關(guān)惡心嘔吐爆發(fā)性難治性天數(shù)治療間隔順鉑卡鉑環(huán)磷酰胺ChinaAntiemeticGuideline(2014).ChineseClinOncol2014;19(3):261–273.CINV:化療相關(guān)惡心嘔吐P物質(zhì)與NK-1受體在CINV中的關(guān)鍵作用化療藥物同時(shí)通過(guò)中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞：中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。1.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.3.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦:首個(gè)NK-1受體拮抗劑1.HeskethPJ,etal.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.Bergstr?mM,etal.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.3.張力.癌癥進(jìn)展.2011;9(6):610-6124.王孟軍.上海醫(yī)藥.2014;35(17):75-79阿瑞匹坦是首個(gè)全球上市的NK-1受體拮抗劑可穿過(guò)血腦屏障對(duì)NK-1受體/P物質(zhì)具有選擇性、高親和力抑制順鉑等細(xì)胞毒性化療藥物引起的嘔吐能夠維持長(zhǎng)時(shí)間的中樞活性，抑制與致吐性化療有關(guān)的急性和遲發(fā)性嘔吐，增加針對(duì)化療所致嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)止吐治療的活性阿瑞匹坦三聯(lián)方案較二聯(lián)方案顯著提高完全有效率21%隨機(jī)平行多對(duì)中心雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)（052研究）：521例接受含順鉑>70mg/m2的化療方案(順鉑平均劑量80mg/m2)的癌癥患者，隨機(jī)分組對(duì)照組（32mg昂丹司瓊+20mg地塞米松d1,8mg地塞米松2次/日d2-4）阿瑞匹坦組（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司瓊+12mg地塞米松d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松1次/日d2-3,8mg地塞米松d4）；主要終點(diǎn)為完全緩解率（無(wú)嘔吐且未予以挽救性治療）HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.?=21%意美?（阿瑞匹坦）使用方法阿瑞匹坦是國(guó)際指南推薦的CINV防治方案中必須具備（must-have）的組分化療類型含阿瑞匹坦的止吐方案ASCONCCNMASCC/ESMO中國(guó)指南順鉑為基礎(chǔ)AC為基礎(chǔ)接受其他中致吐風(fēng)險(xiǎn)方案的特殊患者HEC試驗(yàn)：052順鉑-based；054順鉑-based；801順鉑-based；017順鉑-based；071AC/FEC；130AC/NonACMEC試驗(yàn)：031NonAC;208MEC/HEC/VHECSupportCareCancerDOI10.1007/s00520-014-2280-6阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松預(yù)防婦科腫瘤順鉑為基礎(chǔ)的化療引起的嘔吐：KCOG-G1003II期臨床試驗(yàn)研究1前瞻性多中心研究：96例患者接受含順鉑（≥50mg/m2）方案化療，止吐方案：D1：阿瑞匹坦125mg+帕洛諾司瓊0.75mg+地塞米松9.9mgD2-3：阿瑞匹坦80mg+帕洛諾司瓊0.75mg+地塞米松6.6mgD4：地塞米松6.6mg主要終點(diǎn)：0-化療后120h完全緩解（CR）患者的比例（CR定義為無(wú)嘔吐且無(wú)需補(bǔ)救治療研究設(shè)計(jì)患者數(shù)婦科腫瘤種類子宮內(nèi)膜癌61卵巢癌19宮頸癌14其他2順鉑劑量（平均56mg/m2）≥50但＜6057≥60但＜7031≥708患者數(shù)化療方案順鉑/阿霉素46順鉑/伊立替康26順鉑/多西他賽12順鉑/紫杉醇7順鉑單藥2順鉑/5-FU2順鉑/阿霉素1全程CR為54.2%，急性期（0-化療后24h）CR為87.5%，延遲期（24-120h）CR為56.3%阿瑞匹坦方案可有效緩解婦科腫瘤兩藥方案化療的CINV無(wú)惡心患者的比例阿瑞匹坦止吐可為化療患者帶來(lái)較高的生活質(zhì)量采用生活功能指數(shù)問(wèn)卷[FunctionalLivingIndex-Emesis(FLIE)questionnaire]評(píng)估生活質(zhì)量

。對(duì)生活質(zhì)量無(wú)影響的患者比例嘔吐評(píng)估部分為82.3%惡心評(píng)估部分為43.8%惡心+嘔吐為59.4%化療5天中無(wú)惡心患者比例InternationalJournalofGynecologyandObstetrics2015阿瑞匹坦加入標(biāo)準(zhǔn)方案預(yù)防宮頸癌同步放化療所致的惡心嘔吐研究2研究設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)性研究14例接受同步放化療（7天一個(gè)周期，共6周期，化療藥物為順鉑）的宮頸癌患者（IB2–IVA級(jí)），隨機(jī)分組：標(biāo)準(zhǔn)治療組（6例）：格拉司瓊3mg+地塞米松9.9mgD1，格拉司瓊8mg+地塞米松8mgD2-3，阿瑞匹坦組（8例）：標(biāo)準(zhǔn)方案+阿瑞匹坦125mgD1，80mgD2-3

參照不良反應(yīng)（4.0版）評(píng)估患者第1-6周期的惡心嘔吐情況標(biāo)準(zhǔn)方案加入阿瑞匹坦可提高同步放化療CINV預(yù)防效果標(biāo)準(zhǔn)治療組阿瑞匹坦組P值0或1級(jí)＞2級(jí)0或1級(jí)＞2級(jí)1-6周期惡心29/34(85%)5/34(15%)41/41(100%)0/410.017嘔吐33/34(97%)1/34(35)41/41(100%)0/410.4591-3周期惡心18/18(100%)0/1824/24(100%)0/24-嘔吐18/18(100%)0/1824/24(100%)0/24-4-6周期惡心11/16(69%)5/16(31%)17/17(100%)0/170.043嘔吐15(16(94%)1/16(6%)17/17(100%)0/170.485*數(shù)值為陽(yáng)性周期總數(shù)/全部周期數(shù)（所占百分比）SupportCareCancer(2014)22:1181–1187阿瑞匹坦+雷默司瓊+地塞米松用于紫杉醇/卡鉑化療的卵巢癌患者的CINV的安全性和療效研究3研究設(shè)計(jì)前瞻性非隨機(jī)單中心研究：85例卵巢癌患者可評(píng)估，其中68例完成全部6個(gè)周期化療，共438個(gè)周期可用于評(píng)估療效和安全性

化療方案：紫杉醇+卡鉑止吐方案：D1：阿瑞匹坦125mg，雷默司瓊0.6mg，地塞米松20mgD2-3：阿瑞匹坦80mg阿瑞匹坦對(duì)第一周期化療患者CINV的保護(hù)作用主要終點(diǎn)CR：第一周期化療（0-120h）期間無(wú)嘔吐及無(wú)需補(bǔ)救治療阿瑞匹坦止吐的總CR近90%。急性期（0-24h）延遲期（24-120h）全程（0-120h）患者數(shù)858585無(wú)嘔吐（%）84（98.8）81（95.3）81（95.3）無(wú)需補(bǔ)救治療（%）85（100）78（91.8）78（91.8）完全應(yīng)答（CR，%）84（98.8）76（89.4）76（89.4）阿瑞匹坦的保護(hù)作用可持續(xù)多個(gè)化療周期阿瑞匹坦對(duì)6個(gè)化療周期的保護(hù)作用均超過(guò)80%周期1周期2周期3周期4周期5周期6CR（%）89.485.984.482.684.682.8該周期患者數(shù)857877696564達(dá)到CR的患者例數(shù)766765575553失敗例數(shù)91112121011退出例數(shù)071841患者例數(shù)無(wú)惡心（%）無(wú)明顯惡心（%）周期18551（60.0%）74（87.1%）周期27850（64.1%）63（80.8%）周期37746（59.7%）63（80.8%）周期46947（53.6%）55（79.7%）