MDS類型及其診斷(WHO,2016)解讀

MDS類型及其診斷（WHO,2016）解讀一、修訂的MDS類型MDS是一組以無效造血、病態(tài)形態(tài)和外周血細(xì)胞減少為特征的克隆性髓系腫瘤。修訂后的MDS分類類型，見表1。MDS的病名變化很大，在形態(tài)學(xué)解釋和血細(xì)胞減少評估上有了改進(jìn)，同時增加了積累的遺傳學(xué)信息對MDS的影響。血細(xì)胞減少是任何MDS分類和診斷之前的一個“必要條件”，以前MDS病種的命名包括“血細(xì)胞減少”或特定類型的血細(xì)胞減少（例如“難治性血細(xì)胞減少癥”、“難治性貧血”）。不過，WHO分類和診斷的主要依據(jù)是以病態(tài)造血的程度和原始細(xì)胞的比例為基礎(chǔ)。在MDS病例中，有顯著形態(tài)學(xué)異常（病態(tài)造血）的系列與外周血血細(xì)胞減少的系列常不相符。因此，在成人MDS中，諸如“難治性貧血”和“難治性血細(xì)胞減少”等術(shù)語的稱呼被刪除，取而代之的是“骨髓增生異常綜合征（MDS）”后跟適當(dāng)?shù)男揎棧喝鏜DS伴單系與多系病態(tài)造血、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、原始細(xì)胞增多（過多），或del（5q）細(xì)胞遺傳學(xué)異常（表1）。MDS類型的病名變化是這次修訂的最大變化。MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）分為兩個類型：MDS伴單系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS-SLD）和MDS伴多系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS-MLD）。MDS-RS-SLD即為2008年分類的難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RARS），MDS-RS-MLD即為2001年的伴多系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞難治性血細(xì)胞減少癥（RCMD-RS），而在2008年分類中被刪除（并入RCMD）的類型。兒童MDS的內(nèi)容無變化，兒童難治性血細(xì)胞減少癥仍然是這一類別中的臨時病種。表1MDS分類類型及其外周血、骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)所見名稱病態(tài)造血系列細(xì)胞減少系列血細(xì)胞減少的定義為血紅蛋白血細(xì)胞減少的定義為血紅蛋白＜100g/L,血小板計數(shù)＜100x109/L,中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＜1.8x109/L；極少情況下，MDS可見這些水平以上的輕度貧血或血小板減少；外周血單核細(xì)胞必須＜1x109/L；***如果存在SF3B1突變；***外周血1%的原始細(xì)胞必須有兩次不同場合檢查的記錄；E若環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞〉15%的病例有紅系明顯病態(tài)造血，則歸類為MDS-RS-SLD二、MDS類型診斷與鑒別診斷MDS類型外周血、骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)所見，見表1。鑒別診斷最大的難點是MDS與反應(yīng)性原因引起的血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的區(qū)別。明確MDS病態(tài)造血的閾值仍為任一造血系列中病態(tài)造血細(xì)胞±10%。需要注意的是，在一些正常個體中，甚至更頻繁地在非腫瘤性原因引起的血細(xì)胞減少患者中，病態(tài)造血細(xì)胞可以超過10%。環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞％骨髓和外周血原始細(xì)胞常規(guī)核型分析MDS伴單系病態(tài)造血（M11或2<15%或<5%**骨髓＜5%，外周血＜任何核型，但不符合伴孤DS-SLD)1%，無Auer小體立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS伴多系病態(tài)造血（M2或31~3<15%或<5%**骨髓＜5%，外周血＜任何核型，但不符合伴孤DS-MLD)1%，無Auer小體立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）MDS-RS-SLD11或2>15%或25%**骨髓＜5%，外周血＜任何核型，但不符合伴孤1%，無Auer小體立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS-RS-MLD2或31~3>15%或>5%**骨髓＜5%，外周血＜任何核型，但不符合伴孤

1%，無Auer小體立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS伴孤立del(5q) 1~31或2任何比例骨髓＜5%，外周血＜僅有del（5q），可以伴有1%，無Auer小體1個其他異常（-7或del（7q）除外）MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）MDS-EB-1 0~31~3任何比例骨髓5%~9%或外周任何核型血2%~4%，無Auer小體MDS-EB-2 0~31~3任何比例骨髓10%~19%或任何核型外周血5%~19%或有Auer小體MDS，不能分類型（MDS-U）血中有1%的原始細(xì)胞1~31~3任何比例骨髓＜5%，外周血=1%通過分類計數(shù)制備良好的骨髓涂片和（或）展片和外周血涂片得到的原始（粒）細(xì)胞百分比，對于定義或分類MDS起關(guān)鍵作用。原始細(xì)胞百分比在修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)中作為風(fēng)險分層指標(biāo)（IPSS-R通過分類計數(shù)制備良好的骨髓涂片和（或）展片和外周血涂片得到的原始（粒）細(xì)胞百分比，對于定義或分類MDS起關(guān)鍵作用。原始細(xì)胞百分比在修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)中作為風(fēng)險分層指標(biāo)（IPSS-R）。任何核型單系病態(tài)造血并全血13任何比例骨髓＜5%，外周血＜任何核型細(xì)胞減少1%，無Auer小體根據(jù)定義的細(xì)胞遺傳01~3<15%^骨髓＜5%，外周血＜有定義MDS的核型異常學(xué)異常1%，無Auer小體兒童難治性血細(xì)胞減少癥1~31~3無骨髓＜5%，外周血＜任何核型2%

對外周血1%原始細(xì)胞，骨髓＜5%原始細(xì)胞的患者，WHO定義了一種新的MDS不能分類型（MDS-U）。由于單次檢測的1%原始細(xì)胞可能不具重現(xiàn)性，規(guī)定至少在兩個不同時機(jī)得到這一結(jié)果，并根據(jù)這一主要標(biāo)準(zhǔn)診斷這一新增的類型。紅系為主的髓系腫瘤（紅系前體細(xì)胞，即有核紅細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞＞50%）的診斷標(biāo)準(zhǔn)有重大變化。在更新的分類中，所有髓系腫瘤在計算原始細(xì)胞百分比時的分母，都是骨髓有核細(xì)胞（ANC），而不再是“非紅系細(xì)胞（NEC）”。這將使大多數(shù)過去診斷為急性紅白血?。t系粒系型或粒紅型）的病例，被歸類為MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）。盡管在IPSS-R中把中性粒細(xì)胞減少的預(yù)后閾值降到0.8x109/L,但WHO定義的血細(xì)胞減少仍為原來IPSS的閾值（血紅蛋白v100g/L，血小板＜100x109/L,中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜1.8x109/L）；極少數(shù)MDS病例的血細(xì)胞減少水平較輕微，但至少得存在一種血細(xì)胞減少。應(yīng)當(dāng)注意的是，某些種族中性粒細(xì)胞絕對數(shù)正常范圍低于1.8x109/L，如果中性粒細(xì)胞減少是唯一的一種血細(xì)胞減少，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。MDS-U類別中，仍包括單系病態(tài)造血或孤立del（5q）并有全血細(xì)胞減少的類型。但是，這些病例的外周血細(xì)胞計數(shù)，必須全部低于WHO規(guī)定的上述閾值。MDS的診斷與分型很大程度上依賴于外周血和骨髓形態(tài)學(xué)檢查的結(jié)果（圖1）。外周［il就去曬皿~5芳』或砸原舞円胞5幣?9%,無梅外周血原舞田胞1外周［il就去曬皿~5芳』或砸原舞円胞5幣?9%,無梅外周血原舞田胞1并」砸原舞嗨皿1-3■麺灘融單系病態(tài)造血I血辛離翩\無病態(tài)造ito而.有定瞬哋遺傳學(xué)異官,1壬HIM濺騎弗Oq）也外白摒常?外周血原贈細(xì)胞戢1原圖1MDS類型診斷注：MDS類型的血細(xì)胞減少特征詳見表1。MDS-EB為MDS伴原始細(xì)胞增多；MDS-U為MDS不能分類型；MDS-SLD為MDS伴單系病態(tài)造血；MDS-MLD為MDS伴多系病態(tài)造血；RS為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞；MDS-RS為MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞；MDS-RS-SLD為MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和單系病態(tài)造血；MDS-RS-MLD為MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和多系病態(tài)造血三、MDS(分子)細(xì)胞遺傳學(xué)的診斷與預(yù)后意義定義骨髓增生異常相關(guān)改變的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，除了不再包括del(9q)外，與2008年WHO分類中相同(表2)。外周血血細(xì)胞減少的病例，若有這些細(xì)胞遺傳學(xué)異常，可以在無診斷性形態(tài)學(xué)特征(病態(tài)造血)情況下診斷為MDS。這些診斷病例，必須是用常規(guī)核型分析證明的異常，而非熒光原位雜交(FISH)或測序技術(shù)。表2骨髓增生異常相關(guān)改變的細(xì)胞遺傳學(xué)異常核型類別核型異常復(fù)雜核型3個或更多的異常不平衡異常-7/del(7q)，del(5q)/t(5q)，i(17q)/t(17p)，-13/del(13q)，del(11q)，del(12p)/t(12p)，idic(X)(q13)平衡異常t(11;16)(q23.3;p13.3)，t(3;21)(q26.2;q22.1)，t(1;3)(p36.3;q21.2)，t(2;11)(p21;q23.3)，(5;12)(q32;p13.2)，t(5;7)(q32;q11.2)，t(5;17)(q32;p13.2)，t(5;10)(q32;q21.2)，t(3;5)(q25.3;q35.1)在無MDS診斷性形態(tài)學(xué)特征時，僅存在+8,-Y或del(20q),則不能診斷為MDS。盡管在MDS中有預(yù)后意義的遺傳學(xué)異常發(fā)現(xiàn)在增加，del(5q)仍然是唯一一種定義為特定MDS亞型的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)顯示，除del(5q)外，還有一種無不利影響的額外染色體異常(或許)也可以診斷為MDS伴孤立的del(5q)，但這一額外異常必須不是單體7或del(7q)異常。雖然細(xì)胞遺傳學(xué)異常不用于其他MDS特定類型的定義，但與MDS的預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)。如在IPSS-R方案中，分為5個細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后組。因此，對于新診斷的任何一個MDS病例，骨髓染色體核型分析是一個重要的檢查。與其他髓系腫瘤一樣，MDS病例中有大量重現(xiàn)性突變的數(shù)據(jù)。有限數(shù)量基因的靶向測序可以在80%?90%的MDS患者中檢測到突變，最常見的突變基因是SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53和EZH2。有意思的是，無MDS的健康老年個體造血細(xì)胞中，也可以出現(xiàn)與MDS基因相同的獲得性克隆性突變，所謂的“不確定的潛在克隆造血”(clonalhematopoiesisofindeterminatepotential，CHIP)。雖然一部分CHIP者隨后發(fā)展為MDS,但這種情況的自然史尚不完全明了。另外，即使在不明原因血細(xì)胞減少患者中，這些突變可能也常見。這一單獨(dú)的MDS相關(guān)體細(xì)胞突變，不被認(rèn)可可以診斷MDS,但需要進(jìn)一步檢查，以確定最佳的疾病管理和監(jiān)測，同時探究特定突變、突變等位基因片斷或突變組合以及之后發(fā)展為真正MDS之間的可能聯(lián)系。罕見的家族性MDS病例與基因胚系突變相關(guān)，可以通過對家族中的非MDS者組織測序進(jìn)行調(diào)查。在MDS中，特定突變的數(shù)量和類型與疾病預(yù)后明顯相關(guān),并改進(jìn)了現(xiàn)有MDS風(fēng)險分層方案中的預(yù)后價值。TP53突變一般與MDS侵襲性相關(guān)聯(lián)，伴del(5q)患者中存在TP53突變，似乎對來那度胺反應(yīng)較差。建議MDS伴孤立del(5q)患者，需要評估T