2021黃體支持醫(yī)療

2021黃體支持醫(yī)療（全文）早在20世紀80年代初輔助生殖技術（assistedreproductivetechnique,ART）應用的前期,生殖內分泌研究者就已經認識到自然月經周期與取卵、促排卵周期之間的黃體功能存在差異,并進行了系列的基礎研究。研究認為取卵周期中手術壓カ所致的高泌乳素血癥以及取卵手術對顆粒細胞的抽吸可造成黃體功能不全,且促排卵周期中高雌激素對黃體生成素（LH）的反饋作用使得LH的脈沖分泌受到抑制,導致進ー步的黃體功能不全,由此降低了胚胎的著床率,且導致了過高的流產率。雖然后期的研究排除了一過性壓カ性高泌乳素血癥的影響,但隨著促排卵方案的多樣化,黃體功能的改變越發(fā)復雜,特別在促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）應用后,其對垂體的降調節(jié)直接抑制了LH的脈沖分泌，黃體功能進ー步受損;此外,促排卵周期中取卵所獲的顆粒細胞較之自然周期所獲的顆粒細胞在類固醇激素的生成、LH受體的表達等方面均有下降，也是黃體功能不全的因素之一。黃體功能不全對ART臨床結局的負性影響得到了臨床實踐的驗證,對黃體功能不全進行支持治療的必要性也逐步成為共識。2015年的Cochrane分析指出,與空白對照組比較，進行黃體支持可獲得良好的妊娠結局。然而,不同促排卵方案之間,GnRH-ant種類、劑量、使用時間的不同所形成的抑制深度、時間均不一樣,且所涉及的個體差異、卵巢反應周期差異等因素眾多,由此所致的黃體功能不全情況變得更為復雜。自20世紀80年代初至今，針對不同促排卵方案所用的黃體支持研究非常多,絕大多數(shù)的黃體支持方案均獲得了良好的妊娠結局。1辯證看待黃體支持的合理性黃體支持的積極作用已然得到肯定,但我們仍需以辯證的角度看待黃體支持的合理性。黃體支持合理性的首要標準是良好且穩(wěn)定的臨床結局,其次是患者的良好體驗,前者是直接醫(yī)療效果,后者是便利性、副反應、經濟負擔的綜合體現(xiàn)。眾多的臨床研究和薈萃分析顯示,黃體支持所使用的藥物類型、劑量、途徑、起始時間、維持時間均存在巨大差異,但在絕大部分研究中,其臨床結果差異不具有統(tǒng)計學意義。此外,2020年歐洲人類生殖與胚胎學學會（ESHRE）指南指出,相對于空白對照而言,黃體支持可獲得良好的臨床結局,但其所推薦的黃體支持方案眾多,劑量、用藥途徑不盡一致。眾多不同干預的臨床研究結果趨同,從直觀的邏輯來看,這其中肯定存在不合理之處,因為不同藥物、劑量和用藥途徑所能達到的直接或間接的孕酮對內膜的作用應該不盡一致,如何解釋其最終的臨床結局反而趨于一致,可以猜想,在上述這么多黃體支持方案中,應該有部分超所需地"飽和覆蓋"了促排卵過程中的黃體功能不全,其使用有存在過度的可能。更有研究指出,與眾多臨床試驗所不同的是,真實世界數(shù)據(jù)中,黃體支持的個體靈活性更大,部分所使用的黃體支持更加"激進”,盡管其所獲的臨床結局也可達預期,但不能否認黃體支持的過度使用。就具體舉例而言,有研究指出,黃體支持的開始時機和維持時間就存在巨大差異,取卵當天和取卵后3d內開始黃體支持的臨床結局差異無統(tǒng)計學意義,黃體支持維持至妊娠7?9周和1〇?12周的臨床結局差異也無統(tǒng)計學意義。如此而言,則黃體支持維持時間較長者有過度之虞;此外,有研究者將聯(lián)合雌、孕激素與單純孕激素的黃體支持比較,發(fā)現(xiàn)前者并未能提高臨床妊娠率及活產率,由此也提示雌激素的添加在普通人群中的應用可能是過度的。凡此種種,不勝枚舉。當然,常規(guī)的黃體支持在部分患者中也不排除存在相對不足的可能,特別是特定人群黃體功能的病理生理機制差異,常規(guī)的黃體支持未必能覆蓋,例如在應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）作為扳機的早期研究中,部分常規(guī)的黃體支持可能未能達到良好的臨床效果,存在相對不足的可能。此外,多囊卵巢綜合征（PCOS）患者、復發(fā)性流產患者、卵巢低反應患者等人群是否需要特定黃體支持以獲得最優(yōu)臨床結局,也需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證明。2黃體支持的不合理性是生殖內分泌基礎與臨床研究不足的具體體現(xiàn)ART經歷了40余年的發(fā)展歷程,進步巨大，體現(xiàn)在有更多的人群得到了治療，具有更穩(wěn)定的妊娠率以及更好的質控水平。然而,技術的進步更多地體現(xiàn)在臨床實際應用的推進,而對于生殖內分泌的病理生理基礎研究,某種程度而言是相對落后的,對于黃體功能的相關基礎研究更是顯得相對缺乏。黃體支持的唯恐不足、寧濫勿缺,其背后的底層邏輯在于對黃體功能,特別是對不同方案促排卵后以及取卵后的黃體功能生理機制認識的不足和不自信,由此造成對黃體支持的作用、時機、劑量的合理性認識不足,使用超劑量的黃體支持一方面可以掩蓋對機制的認識不足,另一方面也討好了患者的盲目需求。目前,對黃體功能的基礎病理生理存在很多疑惑,包括以下幾個重要方面:（1）不同垂體降調節(jié)、促排卵、扳機方案下的黃體功能差異:在ART早期的研究中,研究者對自然周期及取卵周期患者的黃體功能進行了詳盡、系統(tǒng)的比較,內容包括血清學［雌激素、孕激素、LH、卵泡刺激素（FSH）血清濃度的線性改變］、內膜組織學、黃體期時間等方面的差異,也得出了兩者之間上述比較內容存在差異的結論。然而，隨著眾多垂體降調節(jié)方案的出現(xiàn)、不同扳機藥物的應用、促排卵理念的改變,對紛繁復雜的臨床情況再進行類似的黃體功能的系統(tǒng)研究已經變得幾乎不可能,很多時候只能通過對臨床數(shù)據(jù)的回溯來粗淺地評估黃體功能情況。（2）血清孕酮水平作為黃體功能評估的參考意義及對預后的預測作用:孕酮水平是黃體功能最為直觀的體現(xiàn)之ー,自然周期中，血清孕酮水平在黃體中期達峰值,一般為40-60nm。レL,其可滿足自然周期胚胎種植對黃體功能的要求,但在促排卵周期中，高雌激素作用下的內膜或許需要更高水平孕酮以充分轉化,在部分應用GnRH-a扳機的促排卵取卵周期中,即使在常規(guī)的黃體支持下,黃體中期孕酮水平雖然可達到自然周期的黃體中期水平,但其妊娠結局并不理想,考慮是孕酮水平的相對不足所致。后續(xù)的其他研究指出，促排卵取卵周期中黃體早期孕酮水平在60~100nmol/L,黃體中期孕酮水平在150?250nmolハ可獲得最優(yōu)化的臨床結局。這些數(shù)據(jù)ー方面提示在促排卵取卵周期中,對血清孕酮的要求比自然周期更高,過低的孕酮水平并不利于胚胎種植;另一方面提示了妊娠結局與孕酮水平并非正相關,而是存在ー個最優(yōu)范圍,過高的孕酮水平也不利于胚胎種植,過度的黃體支持可能適得其反。眾所周知,孕酮是內膜種植窗口開啟和關閉的重要因素,然而,至今仍有一個重要的疑問未能解開,就是內膜種植窗口的開啟和關閉是孕激素作用時間依賴還是濃度依賴?或者兩者兼而有之?當然,考慮過高孕酮水平對種植的負性作用可能是因為提前關閉了胚胎種植窗口,為此,種植窗ロ可能是部分依賴于孕酮濃度的,?而借鑒于凍融胚胎移植的內膜準備來看,種植窗口需要嚴格依據(jù)孕酮轉化時間而定,可見內膜種植窗口對孕酮是有時間依賴的。由此可見,種植窗口對孕酮的反應是時間依賴和濃度依賴下的綜合作用,但目前尚無相關研究可以明晰這些關系,為此,難以量化黃體功能支持以契合這個綜合作用來獲得最優(yōu)化的臨床結局。綜上所述,我們對ART應用中黃體功能的基礎及臨床研究是不足的,立于此基礎上,對黃體支持應用的不合理性就在所難免了。3恰當“黃體支持用藥的探索道路:黃體支持的標準化與個體化盡管對黃體支持的研究伴隨著ART的整個發(fā)展歷程經歷了40余年的時間,但時至今日,臨床研究者對黃體支持的藥物類型、劑量、用藥途徑、起始時間、維持時間等內容仍有爭議,無法形成共識,謀求標準化的黃體支持是很多研究者的目標,這樣可以更高效地應用于大范圍的人群;此外,區(qū)別于統(tǒng)ー標準化的要求,很多研究者也一直謀求個體化的黃體支持,以盡量優(yōu)化特定人群的臨床結局。然而,在臨床研究中,對嚴格標準的入組人群進行干預,所獲得的結論反用于非標準化人群,這是標準化對個體差異的無區(qū)別應用;相反,在真實世界實踐中,很多所謂的個體化黃體支持只是缺乏證據(jù)下的個人經驗總結,其往往是過度或者不足的。追求標準化和個體化的黃體支持并非泛泛的口號,兩者并不矛盾,前者確立最大人群的最大獲益方案,后者針對特定人群進行優(yōu)化。區(qū)別于黃體支持現(xiàn)狀的混亂狀態(tài),恰當?shù)狞S體支持應該是建立在對黃體功能調節(jié)機制清楚認識下的標準化與個體化結合