2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-第18講-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic，analgesic，andanti-inflammatorydrugs第一頁(yè)，共三十七頁(yè)。第1節(jié)概述(ɡàishù)

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛、較強(qiáng)抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。多為有機(jī)酸類(lèi)化合物，有相似的藥理作用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)。由于阿司匹林是本類(lèi)藥物的典型(diǎnxíng)代表藥，故也稱(chēng)為“阿司匹林類(lèi)藥物”。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，1974年在意大利米蘭召開(kāi)的一次國(guó)際會(huì)議上將這類(lèi)藥歸入非甾體類(lèi)抗炎藥類(lèi)（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。

第二頁(yè)，共三十七頁(yè)?！竟餐?gòngtóng)藥理作用及機(jī)制】共同作用(zuòyòng)1．解熱作用2．鎮(zhèn)痛作用3．抗炎和抗風(fēng)濕作用機(jī)制抑制中樞及外周組織內(nèi)花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧酶，減少PG的合成。第三頁(yè)，共三十七頁(yè)。花生四烯酸代謝(dàixiè)途徑、主要代謝(dàixiè)物的生物活性及藥物作用環(huán)節(jié)

保護(hù)(bǎohù)胃粘膜第四頁(yè)，共三十七頁(yè)。環(huán)氧酶（COX）COX有COX-1和COX-2兩種同工酶

COX-1為結(jié)構(gòu)型（生理性的）主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)。COX-2為誘導(dǎo)型（病理性的）各種損傷(sǔnshāng)性化學(xué)、物理和生物因子誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，參與炎癥等病理反應(yīng)。

第五頁(yè)，共三十七頁(yè)。前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液(tǐyè)中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。PGE2PGF2a第六頁(yè)，共三十七頁(yè)。PG的功能(gōngnéng)PG合成和釋放的增多導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與(cānyù)炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。第七頁(yè)，共三十七頁(yè)。（一）解熱(jiěrè)作用發(fā)熱的機(jī)制解熱作用的機(jī)理抑制還氧酶(COX)，減少PG的合成。解熱作用的特點(diǎn)(tèdiǎn)（1）對(duì)各種原因引起的發(fā)熱均有效。（2）使病人升高的體溫降至正常。（3）對(duì)體溫正常者幾乎無(wú)影響。第八頁(yè)，共三十七頁(yè)。（二）鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用作用部位：外周神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制：抑制疼痛部位的PG合成作用特點(diǎn)（1）作用強(qiáng)度比嗎啡(mafēi)弱（2）對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效（直接刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢引起）（3）對(duì)慢性鈍痛（為伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛等）效果好（4）不產(chǎn)生欣快感與成癮性第九頁(yè)，共三十七頁(yè)。（三）抗炎和抗風(fēng)濕作用(zuòyòng)作用部位：外周，炎癥部位炎癥組織中，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有大量PG，PG與緩激肽等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用。本類(lèi)藥物因抑制炎癥反應(yīng)時(shí)PG的合成，能減輕(jiǎnqīng)紅、腫、熱、痛等反應(yīng)，故可明顯緩解風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀但不能根除病因，也不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的出現(xiàn)，僅有對(duì)癥治療的作用。第十頁(yè)，共三十七頁(yè)。藥物分類(lèi)(fēnlèi)及代表藥水楊酸類(lèi)乙酰水楊酸苯胺(běnàn)類(lèi)對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類(lèi)保泰松、羥布宗其他抗炎有機(jī)酸類(lèi)萘普生、布洛芬、吡羅昔康、美洛昔康等第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)。水楊酸類(lèi)（salicylates）水楊酸類(lèi)藥物是應(yīng)用(yìngyòng)最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水楊酸鈉，其中阿司匹林（aspirin），又稱(chēng)乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid，ASA）最為常用。第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)。【體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程】口服吸收迅速，因易被胃腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解，故血中主要是水楊酸形式，并主要以此形式分布到全身(quánshēn)各組織器官。血漿蛋白結(jié)合率約85%，甲狀腺激素、青霉素、苯妥英鈉、苯磺唑酮、膽紅素、尿酸和其他有機(jī)酸類(lèi)NSAIDs等能競(jìng)爭(zhēng)性與蛋白結(jié)合。主要經(jīng)肝臟代謝，并由腎臟排泄。其排泄速度和量與給藥劑量和尿液pH值有關(guān)。第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)。【藥理作用及應(yīng)用(yìngyòng)】解熱鎮(zhèn)痛

-常用劑量（0.5g）即有顯著解熱鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過(guò)程，使發(fā)熱(fārè)者的體溫降低到正常，而對(duì)正常體溫一般無(wú)影響。-對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常以復(fù)方制劑，如復(fù)方阿司匹林（亦稱(chēng)APC）用于傷風(fēng)感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和女性痛經(jīng)等。第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)。【藥理作用及應(yīng)用(yìngyòng)】抗炎抗風(fēng)濕

使用最大耐受劑量（每日3～4g）有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用，使急性風(fēng)濕熱患者用藥后24～48小時(shí)內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉(xuèchén)下降。-可明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。-作為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷性用藥。第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)。【藥理作用及應(yīng)用(yìngyòng)】抑制血小板聚集，抗血栓形成

-血小板產(chǎn)生的血栓素A2（TXA2）是強(qiáng)大的血小板釋放及聚集的誘導(dǎo)物。

-小劑量阿司匹林（40~80mg）抑制血小板的COX-1，進(jìn)而抑制TXA2的合成，影響血小板聚集，抑制血栓形成。-小劑量阿司匹林用于預(yù)防心肌梗塞和腦血栓形成，減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，降低(jiàngdī)一過(guò)性腦缺血發(fā)作患者的中風(fēng)發(fā)生率和病死率。-大劑量阿司匹林（0.3g）能抑制血管壁內(nèi)COX-1，減少前列環(huán)素（PGI2）的合成，PGI2是TXA2的生理性對(duì)抗物，其合成減少可促進(jìn)凝血及血栓形成。第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)。【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)：上腹不適，胃灼痛，甚至誘發(fā)或加重潰瘍和出血阿司匹林引起胃腸道反應(yīng)的原因-直接刺激胃粘膜，引起惡心、嘔吐、上腹部不適；-較大劑量刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)，可致嘔吐；-抑制胃粘膜合成PG。致胃酸分泌↑、胃粘膜損傷，誘發(fā)和加重潰瘍-抑制血小板聚集，抑制凝血酶原的形成(xíngchéng)

解決辦法-將藥片壓碎、飯后服用、加服抗酸藥等，或服用腸溶片可減輕胃腸道反應(yīng)。第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】凝血障礙

-一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血(chūxiě)時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。故出血(chūxiě)傾向多見(jiàn)。-嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病患者禁用。術(shù)前一周的患者亦應(yīng)停用，以防出血。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用，以免延長(zhǎng)產(chǎn)程和增加產(chǎn)后出血。第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)。【不良反應(yīng)】水楊酸反應(yīng)>5g/日過(guò)量出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴、以及視力和聽(tīng)力減退等，總稱(chēng)為水楊酸反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過(guò)度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯(cuò)亂、等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉(tànsuānqīnɡnà)堿化尿液可加快本藥從尿中排出。

第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】過(guò)敏反應(yīng)

-主要為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)。-罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”，據(jù)認(rèn)為此癥不是以抗原-抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)的過(guò)敏反應(yīng)，而是與本藥抑制了COX，而脂氧酶活性相對(duì)升高，白三烯合成增加有關(guān)，導(dǎo)致支氣管強(qiáng)烈痙攣，誘發(fā)哮喘，腎上腺素治療

“阿司匹林哮喘”無(wú)效。

-哮喘、鼻息肉及慢性(mànxìng)蕁麻疹患者禁用。第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】瑞夷綜合征（Reyˊssyndrome）-患病毒性感染、發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林(āsīpǐlín)可致罕見(jiàn)的瑞夷綜合征。-表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損害和腦病，可致死。

-水痘或流行性感冒等病毒性感染者應(yīng)慎用阿司匹林。

第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)。第3節(jié)苯胺(běnàn)類(lèi)苯胺衍生物中，以非那西?。╬henacetin）最早使用，但因毒性大，目前(mùqián)除復(fù)方制劑還應(yīng)用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚（paracetamol），又名撲熱息痛（paracetamol）取代。非那西丁對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)。【體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程】口服吸收快而完全(wánquán)，血漿蛋白結(jié)合率低，急性中毒時(shí)達(dá)20%～50%。主要經(jīng)肝臟代謝，形成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物形式從尿排出。較高劑量時(shí)，部分藥物由肝臟微粒體混合功能氧化酶代謝為N-乙酰對(duì)位苯醌亞胺，并由谷胱甘肽解毒；否則引起肝、腎毒性。第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用(yìngyòng)】對(duì)乙酰氨基酚解熱作用與阿司匹林相當(dāng)，鎮(zhèn)痛作用較弱，抗炎作用極弱，僅在大劑量時(shí)才有一定抗炎作用。對(duì)血小板和凝血機(jī)制物明顯影響臨床用于解熱鎮(zhèn)痛，如感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛等。因無(wú)明顯胃腸刺激，適合于不宜使用(shǐyòng)阿司匹林的頭痛發(fā)熱病人。第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】本藥為非處方藥，常用劑量安全可靠。偶見(jiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)。長(zhǎng)期使用極少數(shù)人可致腎毒性，如腎乳頭壞死(huàisǐ)和慢性間質(zhì)性腎炎等。過(guò)量誤服（10～15g以上），可致急性中毒性肝壞死。第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)。第4節(jié)吡唑酮類(lèi)包括氨基比林、保泰松（phenylbutazone）及其代謝產(chǎn)物(chǎnwù)羥布宗（oxyphenbutazone）等。氨基比林可引起致命的粒細(xì)胞減少和過(guò)敏反應(yīng)，臨床已不用，只保留其作為某些復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥的成分之一。保泰松第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)。保泰松和羥布宗【體內(nèi)過(guò)程(guòchéng)】

吸收快而完全；與血漿蛋白結(jié)合率98%；停藥后三周內(nèi)，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。肝臟代謝?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。目前僅次選用于抗炎和抗風(fēng)濕及急性痛風(fēng)癥；原因不明發(fā)熱也可試用。【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)類(lèi)型多、程度重和發(fā)生率高，如胃腸反應(yīng)、肝腎損害、過(guò)敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少或再生障礙性貧血、水鈉潴留、干擾甲狀腺功能等第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)。第5節(jié)其它(qítā)抗炎有機(jī)酸類(lèi)吲哚(yǐnduǒ)乙酸類(lèi)吲哚美辛、舒林酸滅酸類(lèi)

甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸

丙酸類(lèi)萘普生、布洛芬、酮洛芬等選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑吡羅昔康、美洛昔康、塞來(lái)昔布等第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)。吲哚(yǐnduǒ)乙酸類(lèi)吲哚美辛（indometacin），消炎痛-為最強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，因此有強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。-可用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎，滑液囊炎、鍵鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。也用于難于控制的發(fā)熱。-不良反應(yīng)發(fā)生率高且重。孕婦、從事危險(xiǎn)或精細(xì)工作人員、精神病、癲癇(diānxián)、活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍病人禁用。舒林酸（sulindac）適應(yīng)證與吲哚美辛相似，不良反應(yīng)發(fā)生率低于吲哚美辛。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作，造血系統(tǒng)抑制，中性粒細(xì)胞和血小板減少等，但罕有再生(zàishēng)障礙性貧血發(fā)生。第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)。鄰氨基(ānjī)苯甲酸類(lèi)藥物：甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸

作用：能抑制PG合成(héchéng)而具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。應(yīng)用：主要用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。與其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥相比，并無(wú)優(yōu)點(diǎn)。不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)，包括潰瘍和出血等，偶見(jiàn)眩暈、頭痛、皮疹、溶血性貧血、骨髓抑制。潰瘍病人、肝或腎功能損害者及孕婦慎用。

第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)。丙酸類(lèi)藥物：萘普生（naproxen）布洛芬（brufen）芬布芬（fenbufen）等。特點(diǎn)：為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs。病人長(zhǎng)期使用對(duì)本藥的耐受性明顯優(yōu)于吲哚美辛和阿司匹林。本類(lèi)藥物之間除效價(jià)強(qiáng)度不同外，其他(qítā)特性難分優(yōu)劣。第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)。丙酸類(lèi)【藥理作用】屬?gòu)?qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎作用突出。其中萘普生效價(jià)強(qiáng)度為阿司匹林的20倍，布洛芬和芬布芬與阿司匹林相當(dāng)。也能改變血小板功能，延長(zhǎng)出血時(shí)間，但胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于阿司匹林?！九R床應(yīng)用】臨床主要(zhǔyào)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性痛經(jīng)。

【不良反應(yīng)】個(gè)別病人有皮膚粘膜過(guò)敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等。第三十二頁(yè)，共三十七頁(yè)。選擇性COX-2抑制劑傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥為非選擇性COX抑制劑，其治療作用主要與COX-2抑制有關(guān)，而COX-1抑制涉及其常見(jiàn)不良反應(yīng)，如胃腸粘膜(zhānmó)損傷、腎功能損害和血凝障礙等。近年合成了選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利（nimesulide）和塞來(lái)昔布（celecoxib）、諾芬昔布（rofenxib）等。臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示療效確實(shí)，不良反應(yīng)較輕、且發(fā)生率較低。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)有待進(jìn)一步考證。第三十三頁(yè)，共三十七頁(yè)。美洛昔康（meloxicam）口服吸收快而完全，經(jīng)肝臟代謝，主要由腎臟排出。對(duì)各靶組織和器官的C