阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案

阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備

清潔驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案號：YF-STP-G-001-1第1頁共14頁

起草人：年月日審核會簽：工程部：年月日生產(chǎn)部：年月日總工程師：年月日質(zhì)量管理部：年月日方案批準(zhǔn)：年月日頒發(fā)數(shù)量：4份分發(fā)至： 質(zhì)量管理部、固體制劑車間、生產(chǎn)部、工程部第2頁共14頁目錄TOC\o"1-5"\h\z.簡介 4.目的 4.范圍 4.驗(yàn)證小組職責(zé)分工 4.驗(yàn)證內(nèi)容及方法 4.清潔過程 7.取樣和檢測 8.再驗(yàn)證的情況說明 14.驗(yàn)證報(bào)告 14.結(jié)論及批準(zhǔn) 14\o"CurrentDocument".附錄 14.簡介阿立哌唑片為白色或類白色片（10mg帶刻痕），抗精神分裂藥，主要成分為阿立哌唑，化學(xué)名稱:7-{4-[4-（2,3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2（1H）-喹琳酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：第3頁共14頁n^OClCl分子式：C23H27cl2N3O2,分子量：448.38,阿立哌唑片適應(yīng)癥：用于治療精神分裂癥。規(guī)格為5mg、10mg,軟雙鋁包裝，10片/板，1板/盒，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，有效期暫定：24個月。2011年12月由研發(fā)中心與北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司共同合作在北陸藥廠完成阿立哌唑片（5mg、10mg）各3批穩(wěn)定性樣品的生產(chǎn)（20000片/批），經(jīng)影響因素試驗(yàn)、加速及長期留樣試驗(yàn)考察，樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。按照化藥6類申報(bào)流程，組織阿立哌唑片的生產(chǎn)，對阿立哌唑片進(jìn)行工藝驗(yàn)證，特制定本驗(yàn)證方案。.目的驗(yàn)證和監(jiān)測阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法及步驟，保證合理有效地將活性物質(zhì)殘留量控制到規(guī)定的限度，減少微粒、微生物、藥物殘留對后續(xù)藥品的影響，保證下批產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性。.范圍本方案適用于阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備的清潔和取樣。.驗(yàn)證小組職責(zé)分工（表1） 表1職責(zé)分工姓名所在部門職責(zé)范圍鄭根昌生產(chǎn)總工負(fù)責(zé)小組協(xié)調(diào)驗(yàn)證報(bào)告的審核工作，負(fù)責(zé)驗(yàn)證的組織協(xié)調(diào)及不符合項(xiàng)目的整改工作張明生產(chǎn)部起草驗(yàn)證草案和驗(yàn)證報(bào)告，對驗(yàn)證各步審核指導(dǎo)，制定取樣計(jì)劃肖志強(qiáng)固體制劑車間工藝驗(yàn)證的技術(shù)支持楊俊東質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)組織質(zhì)量管理部的驗(yàn)證工作的安排與實(shí)施高建衛(wèi)質(zhì)量管理部QA生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控，收集并審核化驗(yàn)報(bào)告景曉娟質(zhì)量管理部QC負(fù)責(zé)取樣，完成化驗(yàn)，樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)尤闖質(zhì)量管理部QC負(fù)責(zé)取樣，完成化驗(yàn)，樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)于曉光工程部負(fù)責(zé)組織工程部的驗(yàn)證工作的安排與實(shí)施張緒工程部儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)何艷研發(fā)中心項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)各部門之間的工作協(xié)調(diào)，保證驗(yàn)證順利進(jìn)行。袁光宇研發(fā)中心負(fù)責(zé)驗(yàn)證相關(guān)文件的起草，制定工藝驗(yàn)證生產(chǎn)安排計(jì)劃；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的收集及數(shù)據(jù)分析；負(fù)責(zé)對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保驗(yàn)證工作按草案進(jìn)行。.驗(yàn)證內(nèi)容及方法第4頁共14頁阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備及公用面積（表2）表2阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備及公用面積設(shè)備名稱設(shè)備型號與藥物接觸面積cm2高速混合制粒機(jī)HLSG20A3028搖擺顆粒機(jī)YK-601000電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-115520快速整粒機(jī)清潔規(guī)程GZL-20013640三維運(yùn)動混合機(jī)GH-171130壓片機(jī)GZPL28C18130篩片機(jī)SP300A8643雙鋁包裝機(jī)DXDK320A3350總面積64441殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定（A為阿立哌唑片，B為格列美脲片）方法一①計(jì)算上一批藥品A之最低有效治療劑量MTDA,min（MinimumTherapeuticsDose,以質(zhì)量計(jì)）：MTDA,min=每次最少給藥的片（粒）數(shù)x每片（粒）含有效成分的量x每日最少給藥次數(shù)=2x5mgx1=10mgor=1x10mgx1=10mg②計(jì)算下批藥品B之最大日劑量LDSDB,max（以質(zhì)量計(jì)）：LDSDB,max=每次最高的給藥的片（粒）數(shù)x每片（粒）的質(zhì)量乂每日最高給藥次數(shù)二12x90mgx1=1080mg③計(jì)算A的每日最低有效劑量同時帶入B的每日最高給藥量劑量時，折算為每公斤B中含有A的百萬分之毫克數(shù)，即稱為DA/B，min的10-6數(shù)：DA/B，min=MTDA,min/LDSDB,maxx（1/10-6）=每公斤B中含A活性成分的10-6數(shù)=10mg/1080mgx（1/10-6）=0.0093x（1/10-6）=9300④將DAB.min采以安全系數(shù)1/1000,即得允許A產(chǎn)品活性成分帶入B產(chǎn)品的最大濃度L（10-6）：L=DA/B，minx0.001=9300x0.001=9.3mg/kg<10x10-6此時計(jì)算結(jié)果<10x-6,則以計(jì)算值為限度；⑤計(jì)算單位面積上允許殘留的A藥品活性成分的限度R：R=（LxB產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=9.3mg/kgx54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2第5頁共14頁⑥根據(jù)取樣的面積或量計(jì)算出被測樣品中允許的最高限度。若取樣點(diǎn)為18個，每點(diǎn)面積為25cm2。測定結(jié)果的最高限度為：0.008mg/cm2x18x25cm2=3.6mg方法二①計(jì)算單位面積上允許殘留的A藥品活性成分的限度尺：R=（LxB產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=10mg-kg-1x54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2②根據(jù)取樣的面積或量計(jì)算出被測樣品中允許的最高限度。若取樣點(diǎn)為18個，每點(diǎn)面積為25cm2。測定結(jié)果的最高限度為：0.008mg/cm2x18x25cm2=3.6mg方法三①產(chǎn)品A能進(jìn)入到產(chǎn)品B中而不導(dǎo)致療效、質(zhì)量和安全性的風(fēng)險時的最大允許攜帶量（MACO,MaximumAllowableCarryOver）。MACO=B產(chǎn)品的最小批量（SBS）xA產(chǎn)品的最小治療劑量（MTD）/【SFxB產(chǎn)品中最大的日劑量（LDSD）】SBS——B產(chǎn)品最小批量；MTD A產(chǎn)品的最低有效治療劑量（MinimumTherapeuticsDose）=LD50x5x10-4x60kg（體重）；LDSD B產(chǎn)品的最大日劑量（LargestDoseinthesameDay）；SF——安全系數(shù)，殘留限度計(jì)算：MACO=B產(chǎn)品的最小批量（SBS）xA產(chǎn)品的最小治療劑量（MTD）/【SFxB產(chǎn)品中最大的日劑量（LDSD）】=SBSxLD50x5x10-4x60kg/【SFxLDSD（A產(chǎn)品的安全系數(shù)SF為1000）】=54.12kgx96mg/（1000x1080mg）=4810mg②計(jì)算單位面積上允許殘留的A藥品活性成分的限度R：R=MACO/A與B產(chǎn)品共同使用設(shè)備的接觸表面積總和S=4810mg/64441cm2=0.075mg/cm2根據(jù)取樣的面積或量計(jì)算出被測樣品中允許的最高限度。若取樣點(diǎn)為18個，每點(diǎn)面積為25cm2，測定結(jié)果的最高限度為：第6頁共14頁

0.075mg/cm2x18x25cm2=33.75mg對比之下宜采用較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)：0.008mg/cm2。.清潔過程清潔操作規(guī)程依照相關(guān)的SOP（表3）表3阿立哌唑片生產(chǎn)設(shè)備清潔規(guī)程表清潔規(guī)程名稱文件編號HLSG20A型高速混合制粒機(jī)清潔規(guī)程YK-60型搖擺顆粒機(jī)清潔規(guī)程DGX-9623BC-1電熱鼓風(fēng)干燥箱清潔規(guī)程GZL-200型快速整粒機(jī)清潔規(guī)程WS-SOP-G-005-4GH-17型三維混合機(jī)清潔規(guī)程GZPL28C型壓片機(jī)清潔規(guī)程WS-SOP-G-007-4SP300A型篩片機(jī)清潔規(guī)程WS-SOP-G-008-4DXDK320A軟雙鋁包裝機(jī)清潔規(guī)程對各設(shè)備進(jìn)行清潔至目測合格，取樣，如結(jié)果不符合規(guī)定，依照相關(guān)SOP再進(jìn)行第2次（第3次）清潔，直至殘留物與微生物限度符合規(guī)定值。清潔用溶劑：自來水、純化水、75%乙醇（擦拭或用于部分備件）清潔前一產(chǎn)品：阿立哌唑片填寫清潔記錄（表4）表4清潔記錄結(jié)束品種：批號：第 次清潔（至目測合格）的記錄設(shè)備名稱型號過程描述清潔人/日期備注高速混合制粒機(jī)HLSG20A搖擺顆粒機(jī)YK-60電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-1整粒機(jī)KZL-200三維運(yùn)動混合機(jī)GH-17壓片機(jī)GZPL28C篩片機(jī)SP300A軟雙鋁包裝機(jī)DXDK320A第7頁共14頁

.取樣和檢測監(jiān)測考察主藥阿立哌唑的殘留量及微生物限度（表5）表5化學(xué)殘留量及微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)目測無可見物殘留量棉簽擦拭<0.008mg/cm2最終沖洗水<1.4ug/ml微生物限度棉簽擦拭法細(xì)菌、霉菌及酵母菌總數(shù)＜50cfu/25cm2接觸碟法細(xì)菌、霉菌及酵母菌總數(shù)＜50cfu沖洗水法細(xì)菌、霉菌及酵母菌總數(shù)＜100cfu/ml殘留物分析測定方法照高效液相色譜法（《中國藥典》2010年二部附錄VD）測定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Kromasil）；以0.02mol/L硫酸鈉溶液-乙腈-甲醇-冰醋酸（560:330:110:10）為流動相，流速1.0ml/min，檢測波長為254nm。分析方法的最低檢出限0.5ug/mlo測定法精密量取供試品溶液20”,l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿立哌唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加流動相稀釋制成每1ml含200”g的對照品溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。7.2.4殘留物取樣方法：（按附表6）表6殘留量取樣點(diǎn)及取樣方法設(shè)備名稱型號取樣點(diǎn)取樣方法樣品編號高速混合制粒機(jī)HLSG20A混合攪拌槳棉簽擦拭A1切碎刀棉簽擦拭A2出料口棉簽擦拭A3搖擺顆粒機(jī)YK-60加料斗棉簽擦拭A4刮刀棉簽擦拭A5電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-1不銹鋼托盤棉簽擦拭A6整粒機(jī)KZL-200整粒刀棉簽擦拭A7出料口棉簽擦拭A8三維運(yùn)動混合機(jī)GH-17出料口棉簽擦拭A9第8頁共14頁

內(nèi)壁棉簽擦拭A10壓片機(jī)GZPL28C加料器棉簽擦拭A11沖模棉簽擦拭A12定量刮板棉簽擦拭A13篩片機(jī)SP300A吸塵管棉簽擦拭A14螺旋篩棉簽擦拭A15軟雙鋁包裝機(jī)DXDK320A加料器棉簽擦拭A16充填裝置棉簽擦拭A17導(dǎo)料毛刷淋洗水樣A187.2.4.1棉簽擦拭法:在微生物限度檢查取樣后，用棉簽進(jìn)行取樣，用滅菌棉簽蘸取少量滅菌生理鹽水，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑，然后將棉簽分別按在取樣部位的內(nèi)表面選取25cm2的面積上，用力使棉簽稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將棉簽從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次移動主方向垂直。用4支棉簽重復(fù)擦4次，將擦拭后的棉簽放入20ml純化水的試管中，密封后，進(jìn)行殘留量檢測。7.2.4.2最終沖洗法：在微生物限度檢查取樣后，用試管取沖洗水20ml，密封后，進(jìn)行殘留量檢測。微生物限度分析及取樣方法（按附表7）目視合格后，開始取樣，應(yīng)在殘留物檢測取樣之前進(jìn)行微生物限度取樣。表7微生物限度取樣點(diǎn)及取樣方法設(shè)備名稱型號取樣點(diǎn)取樣方法樣品編號高速混合制粒機(jī)HLSG20A混合攪拌槳棉簽擦拭A1切碎刀棉簽擦拭A2出料口棉簽擦拭A3搖擺顆粒機(jī)YK-60加料斗棉簽擦拭A4刮刀棉簽擦拭A5電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-1不銹鋼托盤棉簽擦拭A6整粒機(jī)KZL-200整粒刀棉簽擦拭A7出料口棉簽擦拭A8三維運(yùn)動混合機(jī)GH-17出料口棉簽擦拭A9第9頁共14頁內(nèi)壁棉簽擦拭A10壓片機(jī)GZPL28C加料器棉簽擦拭A11沖模棉簽擦拭A12定量刮板棉簽擦拭A13篩片機(jī)SP300A吸塵管棉簽擦拭A14螺旋篩棉簽擦拭A15軟雙鋁包裝機(jī)DXDK320A加料器棉簽擦拭A16充填裝置棉簽擦拭A17導(dǎo)料毛刷淋洗水樣A18接觸碟法取樣:取已制備好的灌注營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基和玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基的一次性接觸碟。對取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣，取樣時須輕輕按壓，以不破壞接觸碟培養(yǎng)基表面為宜。取樣后用75%酒精擦拭后再用純化水擦拭。取樣后的接觸碟須做好標(biāo)記，按照規(guī)定培養(yǎng)溫度分別移入恒溫培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)（營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基應(yīng)置30?35℃培養(yǎng)3天，玫瑰紅鈉培養(yǎng)基應(yīng)置23?28℃培養(yǎng)5天），并于每天點(diǎn)計(jì)菌落數(shù)。結(jié)果細(xì)菌和霉菌及酵母菌總數(shù)不得過50cfu。最終沖洗水取樣：取樣前應(yīng)目視取樣部位無污染和異物后，開始取樣，用250ml經(jīng)121℃、30min滅菌的三角瓶至少取200ml微生物限度檢驗(yàn)用水，微生物限度檢驗(yàn)應(yīng)在取樣后的1小時內(nèi)進(jìn)行，否則將樣品冷藏并在4小時內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。將樣品移入微生物檢檢驗(yàn)室，每個樣品經(jīng)無菌過濾膜過濾各200ml,用10ml無菌水洗脫，同時以空白水做對照，照微生物限度檢查法（《中國藥典2010版》二部附錄XIJ）測定，細(xì)菌霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100cfu/ml。棉簽法取樣：取樣前應(yīng)目視取樣部位無污染和異物后，開始取樣。用滅菌棉簽蘸取少量滅菌生理鹽水，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑，然后將棉簽分別按在取樣部位的內(nèi)表面選取25cm2的面積上，用力使棉簽稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將棉簽從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次移動主方向垂直。用4支棉簽重復(fù)擦4次將擦拭后的棉簽放入100ml無菌錐型瓶中，密封移入微生物檢查室，加入無菌生理鹽水100ml,振搖10分鐘，經(jīng)無菌過濾膜過濾，用10ml無菌水洗脫，同時以空白棉簽做對照，照微生物限度檢查法（中國藥典2010版二部附錄XIJ）測定，細(xì)菌霉菌和酵母菌總數(shù)不得過50cfu/25cm2.。取樣記錄及結(jié)果：第10頁共14頁

微生物限度取樣記錄（表8）表8微生物限度取樣記錄結(jié)束品種：批號：設(shè)備名稱型號取樣點(diǎn)取樣方法樣品編號取樣人/日期高速混合制粒機(jī)HLSG20A混合攪拌槳棉簽擦拭A1切碎刀棉簽擦拭A2出料口接觸碟法A3搖擺顆粒機(jī)YK-60加料斗接觸碟法A4刮刀棉簽擦拭A5電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-1不銹鋼托盤接觸碟法A6整粒機(jī)KZL-200整粒刀棉簽擦拭A7出料口接觸碟法A8三維運(yùn)動混合機(jī)GH-17出料口接觸碟法A9內(nèi)壁接觸碟法A10壓片機(jī)GZPL28C加料器接觸碟法A11沖模接觸碟法A12定量刮板接觸碟法A13篩片機(jī)SP300A吸塵管接觸碟法A14螺旋篩棉簽擦拭A15軟雙鋁包裝機(jī)DXDK320A加料器接觸碟法A16充填裝置接觸碟法A17導(dǎo)料毛刷最終沖洗水法A187.4.2殘留量取樣記錄（表9）：表9化學(xué)殘留量取樣記錄結(jié)束品種：批號：設(shè)備名稱型號取樣點(diǎn)取樣方法樣品編號取樣人/日期高速混合制粒機(jī)HLSG20A混合攪拌槳棉簽擦拭A1切碎刀棉簽擦拭A2第11頁共14頁

出料口棉簽擦拭A3搖擺顆粒機(jī)YK-60加料斗棉簽擦拭A4刮刀棉簽擦拭A5電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-1不銹鋼托盤棉簽擦拭A6整粒機(jī)KZL-200整粒刀棉簽擦拭A7出料口棉簽擦拭A8三維運(yùn)動混合機(jī)GH-17出料口棉簽擦拭A9內(nèi)壁棉簽擦拭A10壓片機(jī)GZPL28C加料器棉簽擦拭A11沖模棉簽擦拭A12定量刮板棉簽擦拭A13篩片機(jī)SP300A吸塵管棉簽擦拭A14螺旋篩棉簽擦拭A15軟雙鋁包裝機(jī)DXDK320A加料器棉簽擦拭A16充填裝置棉簽擦拭A17導(dǎo)料毛刷淋洗水樣A187.4.3微生物限度檢測結(jié)果（表10）：表10微生物限度檢測結(jié)果結(jié)束品種： 批號:設(shè)備名稱型號取樣點(diǎn)樣品編號檢測結(jié)果（詳見QC報(bào)告）檢查人/日期高速混合制粒機(jī)HLSG20A混合攪拌槳A6切碎刀A7出料口A8搖擺顆粒機(jī)YK-60加料斗A9刮刀A10電熱鼓風(fēng)干燥箱DGX-9623BC-1不銹鋼托盤A1