分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析課件

生物信息學(xué)第六章分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析生物信息學(xué)第六章分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析1生物學(xué)家：Wehaveadream…1.TreeofLife:重建所有生物的進(jìn)化歷史并以系統(tǒng)樹的形式加以描述生物學(xué)家：Wehaveadream…1.Treeo2夢想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)：How?1.最理想的方法：化石！——然而…零散、不完整2.比較形態(tài)學(xué)和比較生理學(xué)：確定大致的進(jìn)化框架?！欢?，細(xì)節(jié)存在巨多的爭議夢想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)：How?1.最理想的方法：化石！——然而…3第三種方案：分子進(jìn)化1.1964年，LinusPauling提出分子進(jìn)化理論；2.DNA&RNA:4種堿基；蛋白質(zhì)分子：20種氨基酸；3.發(fā)生在分子層面的進(jìn)化過程：DNA,RNA和蛋白質(zhì)分子；4.基本假設(shè)：核苷酸和氨基酸序列中含有生物進(jìn)化歷史的全部信息；第三種方案：分子進(jìn)化1.1964年，LinusPauli4分子進(jìn)化的模式1.DNA突變的模式：替代，插入，缺失，倒位；2.核苷酸替代：轉(zhuǎn)換(Transition)&顛換(Transversion);3.基因復(fù)制：多基因家族的產(chǎn)生以及偽基因的產(chǎn)生；A.單個基因復(fù)制–重組或者逆轉(zhuǎn)錄；B.染色體片斷復(fù)制；C.基因組復(fù)制；分子進(jìn)化的模式1.DNA突變的模式：替代，插入，缺失，倒位5(1)DNA突變的模式替代插入缺失倒位(1)DNA突變的模式替代插入缺失倒位6(2)核苷酸替代：轉(zhuǎn)換&顛換1.轉(zhuǎn)換：嘌呤被嘌呤替代，或者嘧啶被嘧啶替代；2.顛換：嘌呤被嘧啶替代，或者嘧啶被嘌呤替代；(2)核苷酸替代：轉(zhuǎn)換&顛換1.轉(zhuǎn)換：嘌呤被嘌呤替代7基因復(fù)制：單個基因復(fù)制重組逆轉(zhuǎn)錄基因復(fù)制：單個基因復(fù)制重組逆轉(zhuǎn)錄8基因復(fù)制：染色體片段復(fù)制基因復(fù)制：染色體片段復(fù)制9基因復(fù)制：基因組復(fù)制S.Cerevisiae(釀酒酵母)K.Waltii(克魯雄酵母)研究結(jié)果：克魯雄酵母中的同源基因數(shù)量與釀酒酵母相比為1：2基因復(fù)制：基因組復(fù)制S.Cerevisiae(釀酒酵母)10分子進(jìn)化研究的目的1.從物種的一些分子特性出發(fā)，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，進(jìn)而了解物種之間的生物系統(tǒng)發(fā)生的關(guān)系——treeoflife;物種分類；2.大分子功能與結(jié)構(gòu)的分析：同一家族的大分子，具有相似的三級結(jié)構(gòu)及生化功能，通過序列同源性分析，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，進(jìn)行相關(guān)分析；功能預(yù)測；3.進(jìn)化速率分析：例如，HIV的高突變性；哪些位點(diǎn)易發(fā)生突變？分子進(jìn)化研究的目的1.從物種的一些分子特性出發(fā)，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)11(1)TreeofLife:16SrRNA(1)TreeofLife:16SrRNA12OutofAfrica53個人的線粒體基因組(16,587bp)人類遷移的路線OutofAfrica53個人的線粒體基因組(16,5813(2)同源性分析->功能相似性O(shè)rtholog(直系同源物)：兩個基因通過物種形成的事件而產(chǎn)生，或，源于不同物種的最近的共同祖先的兩個基因，或者兩個物種中的同一基因，一般具有相同的功能。Paralog(旁系同源物)：兩個基因在同一物種中，通過至少一次基因復(fù)制的事件而產(chǎn)生。Xenolog(異同源物)：由某一個水平基因轉(zhuǎn)移事件而得到的同源序列。Convergentevolution:通過不同的進(jìn)化途徑獲得相似的功能，或者，功能替代物。(2)同源性分析->功能相似性O(shè)rtholog(直系同源14paralogsorthologsparalogsorthologs15異同源物異同源物16基因的趨同進(jìn)化通過不同的進(jìn)化過程獲得保守的功能基因的趨同進(jìn)化17趨同進(jìn)化：Langur食葉猴RNASE:纖維素分解、消化趨同進(jìn)化：Langur食葉猴RNASE:纖維素分解、消化18同源關(guān)系的分析1.直系同源物的確定：ReciprocalBestHits;2.旁系同源物的確定：BLAST，序列比對及數(shù)據(jù)庫搜索，至少存在一個共有的功能結(jié)構(gòu)域；3.整體分析/蛋白質(zhì)家族分析：系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建；同源關(guān)系的分析1.直系同源物的確定：ReciprocalB19ReciprocalBestHits?直系同源物：ReciprocalBestHitsReciprocalBestHits?直系同源物：Rec20(3)HIVprotease:高突變性Ka/Ks>>1,強(qiáng)的正選擇壓力，具有很高的可突變性(3)HIVprotease:高突變性Ka/Ks>>21本章內(nèi)容提要1.密碼子偏好及相應(yīng)分析；2.氨基酸序列的進(jìn)化演變；3.DNA序列的進(jìn)化演變；4.同義與非同義的核苷酸替代；5.系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建；6.分子鐘與線性樹；7.MEGA軟件的使用；本章內(nèi)容提要1.密碼子偏好及相應(yīng)分析；22第一節(jié)密碼子偏好及相應(yīng)分析1.密碼子(codon):在隨機(jī)或者無自然選擇的情況下，各個密碼子出現(xiàn)頻率將大致相等。2.密碼子偏好：各個物種中，編碼同一氨基酸的不同同義密碼子的頻率非常不一致；3.可能的原因：密碼子對應(yīng)的同功tRNA豐度的不同。第一節(jié)密碼子偏好及相應(yīng)分析1.密碼子(codon):在23標(biāo)準(zhǔn)密碼子標(biāo)準(zhǔn)密碼子24大腸桿菌RNA聚合酶大腸桿菌RNA聚合酶25大腸桿菌RNA聚合酶(2)1.密碼子偏好非常明顯；例如2.同為編碼Phe的同義密碼子UUU和UUC，二者出現(xiàn)的次數(shù)顯著不等，UUU(15次)，UUC(44次)；3.再如：編碼Arg的四個密碼子CGU,CGC,CGA,CGG,出現(xiàn)次數(shù)分別為：89，46，1，0.4.提示：對應(yīng)CGG的同功tRNA可能不存在！大腸桿菌RNA聚合酶(2)1.密碼子偏好非常明顯；例如26tRNA&Anticodon1.每一個密碼子，對應(yīng)一個tRNA；2.tRNA通過Anticodon來識別codon,聯(lián)系mRNA和氨基酸序列的合成；3.密碼子的使用偏好：由密碼子對應(yīng)的tRNA的進(jìn)化及豐度來決定。tRNA&Anticodon1.每一個密碼子，對應(yīng)一個27堿基出現(xiàn)的頻率1.假如：每個核苷酸位點(diǎn)上的替代是隨機(jī)發(fā)生的，則A,T,C,G出現(xiàn)的頻率應(yīng)該大致相等；2.實(shí)際情況：DNA受到自然選擇的壓力，各個位點(diǎn)的堿基出現(xiàn)頻率并不相等；3.需要解決的問題：A.每個位點(diǎn)上受到什么樣的選擇壓力？B.各個位點(diǎn)的堿基頻率反映了什么樣的規(guī)律？4.表征/統(tǒng)計的方法：計算G+C的含量，并進(jìn)行比較；堿基出現(xiàn)的頻率1.假如：每個核苷酸位點(diǎn)上的替代是隨機(jī)發(fā)生的28分子進(jìn)化的理論1.陽性選擇，適應(yīng)性進(jìn)化，達(dá)爾文進(jìn)化：DNA分子顯著出現(xiàn)非同義替代，改變編碼蛋白質(zhì)的氨基酸組成，并產(chǎn)生新的功能；2.陰性選擇，凈化選擇：DNA分子的同義替代顯著，較少改變蛋白質(zhì)的氨基酸組成，其原來的功能高度保守；3.中性進(jìn)化：同義替代與非同義替代比例相當(dāng)，突變不好不壞，不改變或輕微改變蛋白質(zhì)的功能。分子進(jìn)化的理論1.陽性選擇，適應(yīng)性進(jìn)化，達(dá)爾文進(jìn)化：DNA29同義替代vs.非同義替代GCGGTTTGGGAGGCGGTCTGCGAC64個密碼子，編碼20個氨基酸GTTGTCGTAGTGCGTCGC脯氨酸P組氨酸H四倍簡并二倍簡并TGGTGC色氨酸W半胱氨酸C同義替代非同義替代同義替代vs.非同義替代GCGGTTTGGGAGGCGG30編碼區(qū)vs.非編碼區(qū)1.編碼區(qū)：DNA上編碼功能性的基因的部分；2.非編碼區(qū)：或稱基因組序列，絕大部分無功能；3.選擇壓力：A.編碼區(qū)：陽性選擇1%；中性進(jìn)化：80%；陰性進(jìn)化：19%；B.非編碼區(qū)：~100%的中性進(jìn)化；編碼區(qū)vs.非編碼區(qū)1.編碼區(qū)：DNA上編碼功能性的基31編碼區(qū)：密碼子1.對于同義的密碼子，第一位少部分可以允許不同，例如，編碼Ser的六個密碼子：TCT,TCC,TCA,TCG,AGT,AGC;2.第二位必須相同；3.第三位絕大多數(shù)可以不同->近似隨機(jī)；4.因此：A.第一位：陰性進(jìn)化占大部分，中性進(jìn)化占小部分；B.第二位：陰性進(jìn)化；C.第三位：陰性進(jìn)化占小部分，中性進(jìn)化占大部分；編碼區(qū)：密碼子1.對于同義的密碼子，第一位少部分可以允許不32編碼區(qū)&密碼子:推論1.密碼子第三位的堿基出現(xiàn)概率接近基因組序列的堿基頻率；2.第二位的堿基出現(xiàn)頻率與基因組序列的基建頻率相差最大；編碼區(qū)&密碼子:推論1.密碼子第三位的堿基出現(xiàn)概率接3311個細(xì)菌基因組與密碼子三個位置上的GC含量的關(guān)系細(xì)菌基因組的GC含量：25%~75%11個細(xì)菌基因組與密碼子三個位置上的GC含量的關(guān)系細(xì)菌基因組34密碼子偏好的應(yīng)用及計算1.基本假設(shè)：在高表達(dá)的基因中，密碼子的選擇，更傾向于使用“優(yōu)化”的同義密碼子；2.推論1：給定一個物種的一些高表達(dá)的基因，我們可以估算優(yōu)化的同義密碼子的分布；3.推論2：接著，我們可以對給定的一個未知基因的序列進(jìn)行密碼子分布的分析，預(yù)測該基因的表達(dá)量！4.推論3：對于一個表達(dá)量很低的基因，我們是否能夠通過將少量的密碼子改變成優(yōu)化密碼子，從而顯著提高基因的表達(dá)量？密碼子偏好的應(yīng)用及計算1.基本假設(shè)：在高表達(dá)的基因中，密碼35RSCU1.相對密碼子使用頻率(relativesynonymouscodonusage,RSCU);2.定義：觀測到的某一同一密碼子的使用次數(shù)，除以“期望”的該密碼子出現(xiàn)次數(shù)。編碼第i個氨基酸的第j個密碼子的觀測值編碼第i氨基酸的同義密碼子的數(shù)目編碼第i個氨基酸的第j個密碼子的RSCU值RSCU1.相對密碼子使用頻率(relativesyno36密碼子：therelativeadaptation1.編碼第i個氨基酸的第j個同義密碼子的“相對適應(yīng)性”:2.即，該同義密碼子的觀察值，除以編碼該氨基酸的同義密碼子的最大值。密碼子：therelativeadaptation1.37大腸桿菌&酵母大腸桿菌&酵母38CAI:codonAdaptationIndex其中，另外，L為序列的長度CAI:codonAdaptationIndex其中，39例：大腸桿菌的rpsUrpsU包含70個codon,部分序列如下：例：大腸桿菌的rpsUrpsU包含70個codon,部分序列40大腸桿菌和酵母：部分基因的CAI大腸桿菌和酵母：部分基因的CAI41異源基因：在其他物種中的CAI異源基因：在其他物種中的CAI42第二節(jié)氨基酸序列的進(jìn)化演變1.分子進(jìn)化的分析：基于氨基酸序列的分析早于DNA序列。2.優(yōu)勢：氨基酸序列更為保守，對年代跨度大的進(jìn)化分析有幫助；數(shù)學(xué)模型較DNA遠(yuǎn)為簡單；3.p距離：p-distance;4.泊松校正，d距離；5.Г距離；第二節(jié)氨基酸序列的進(jìn)化演變1.分子進(jìn)化的分析：基于氨基酸43P-distance1.另兩條蛋白質(zhì)序列之間的氨基酸差異數(shù)為nd,所有序列的氨基酸數(shù)目相同為n，則P距離不同物種的血紅蛋白α鏈中不同氨基酸的數(shù)目及比例。長度：140aa所有的插入/缺失都要刪除！P-distance1.另兩條蛋白質(zhì)序列之間的氨基酸差異數(shù)44PC：泊松校正1.序列差異的百分比(p)與分歧時間t的關(guān)系：t較短的時候，回復(fù)突變較少，兩者大致成線性關(guān)系；當(dāng)t較大時，回復(fù)突變增多，二者成非線性關(guān)系；2.令r為某一位點(diǎn)每年的氨基酸替代率，并假設(shè)所有為點(diǎn)的r都相同：基本假設(shè)；3.在時間t年之后，每個位點(diǎn)替代的平均數(shù)為：rt;給定一個位點(diǎn)，氨基酸替代數(shù)k(k=0,1,2,3,…)的可能性遵循泊松分布，即4.因此，某一位點(diǎn)氨基酸不變的概率為PC：泊松校正1.序列差異的百分比(p)與分歧時間t的關(guān)系45PC：泊松校正(2)1.祖先序列未知：不知道當(dāng)前的序列從何演化而來。2.解決方案：對兩條已經(jīng)有t年分化的序列，一條序列無替代的概率為：，兩條序列則為：3.q=1-p;4.泊松校正距離d=2rt5.因此，d=-ln(1-p)，即泊松距離。PC：泊松校正(2)1.祖先序列未知：不知道當(dāng)前的序列從46P-距離vs.泊松距離P-距離vs.泊松距離47Г距離1.p-距離和d-距離：氨基酸替代率在所有位點(diǎn)是相同的；2.實(shí)際情況：功能次要的位點(diǎn)比功能重要的位點(diǎn)替代率更高；3.實(shí)際觀測：每個位點(diǎn)氨基酸替代率(k)的分布方差大于泊松方差，且此方差近似遵循負(fù)二項(xiàng)分布；4.理論上，恰好：如果氨基酸替代率r按照Г分布，則氨基酸替代的觀察值將按負(fù)二項(xiàng)是分布；Г距離1.p-距離和d-距離：氨基酸替代率在所有位點(diǎn)是相同48生物信息學(xué)第六章分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析生物信息學(xué)第六章分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析49生物學(xué)家：Wehaveadream…1.TreeofLife:重建所有生物的進(jìn)化歷史并以系統(tǒng)樹的形式加以描述生物學(xué)家：Wehaveadream…1.Treeo50夢想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)：How?1.最理想的方法：化石！——然而…零散、不完整2.比較形態(tài)學(xué)和比較生理學(xué)：確定大致的進(jìn)化框架。——然而，細(xì)節(jié)存在巨多的爭議夢想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)：How?1.最理想的方法：化石！——然而…51第三種方案：分子進(jìn)化1.1964年，LinusPauling提出分子進(jìn)化理論；2.DNA&RNA:4種堿基；蛋白質(zhì)分子：20種氨基酸；3.發(fā)生在分子層面的進(jìn)化過程：DNA,RNA和蛋白質(zhì)分子；4.基本假設(shè)：核苷酸和氨基酸序列中含有生物進(jìn)化歷史的全部信息；第三種方案：分子進(jìn)化1.1964年，LinusPauli52分子進(jìn)化的模式1.DNA突變的模式：替代，插入，缺失，倒位；2.核苷酸替代：轉(zhuǎn)換(Transition)&顛換(Transversion);3.基因復(fù)制：多基因家族的產(chǎn)生以及偽基因的產(chǎn)生；A.單個基因復(fù)制–重組或者逆轉(zhuǎn)錄；B.染色體片斷復(fù)制；C.基因組復(fù)制；分子進(jìn)化的模式1.DNA突變的模式：替代，插入，缺失，倒位53(1)DNA突變的模式替代插入缺失倒位(1)DNA突變的模式替代插入缺失倒位54(2)核苷酸替代：轉(zhuǎn)換&顛換1.轉(zhuǎn)換：嘌呤被嘌呤替代，或者嘧啶被嘧啶替代；2.顛換：嘌呤被嘧啶替代，或者嘧啶被嘌呤替代；(2)核苷酸替代：轉(zhuǎn)換&顛換1.轉(zhuǎn)換：嘌呤被嘌呤替代55基因復(fù)制：單個基因復(fù)制重組逆轉(zhuǎn)錄基因復(fù)制：單個基因復(fù)制重組逆轉(zhuǎn)錄56基因復(fù)制：染色體片段復(fù)制基因復(fù)制：染色體片段復(fù)制57基因復(fù)制：基因組復(fù)制S.Cerevisiae(釀酒酵母)K.Waltii(克魯雄酵母)研究結(jié)果：克魯雄酵母中的同源基因數(shù)量與釀酒酵母相比為1：2基因復(fù)制：基因組復(fù)制S.Cerevisiae(釀酒酵母)58分子進(jìn)化研究的目的1.從物種的一些分子特性出發(fā)，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，進(jìn)而了解物種之間的生物系統(tǒng)發(fā)生的關(guān)系——treeoflife;物種分類；2.大分子功能與結(jié)構(gòu)的分析：同一家族的大分子，具有相似的三級結(jié)構(gòu)及生化功能，通過序列同源性分析，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，進(jìn)行相關(guān)分析；功能預(yù)測；3.進(jìn)化速率分析：例如，HIV的高突變性；哪些位點(diǎn)易發(fā)生突變？分子進(jìn)化研究的目的1.從物種的一些分子特性出發(fā)，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)59(1)TreeofLife:16SrRNA(1)TreeofLife:16SrRNA60OutofAfrica53個人的線粒體基因組(16,587bp)人類遷移的路線OutofAfrica53個人的線粒體基因組(16,5861(2)同源性分析->功能相似性O(shè)rtholog(直系同源物)：兩個基因通過物種形成的事件而產(chǎn)生，或，源于不同物種的最近的共同祖先的兩個基因，或者兩個物種中的同一基因，一般具有相同的功能。Paralog(旁系同源物)：兩個基因在同一物種中，通過至少一次基因復(fù)制的事件而產(chǎn)生。Xenolog(異同源物)：由某一個水平基因轉(zhuǎn)移事件而得到的同源序列。Convergentevolution:通過不同的進(jìn)化途徑獲得相似的功能，或者，功能替代物。(2)同源性分析->功能相似性O(shè)rtholog(直系同源62paralogsorthologsparalogsorthologs63異同源物異同源物64基因的趨同進(jìn)化通過不同的進(jìn)化過程獲得保守的功能基因的趨同進(jìn)化65趨同進(jìn)化：Langur食葉猴RNASE:纖維素分解、消化趨同進(jìn)化：Langur食葉猴RNASE:纖維素分解、消化66同源關(guān)系的分析1.直系同源物的確定：ReciprocalBestHits;2.旁系同源物的確定：BLAST，序列比對及數(shù)據(jù)庫搜索，至少存在一個共有的功能結(jié)構(gòu)域；3.整體分析/蛋白質(zhì)家族分析：系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建；同源關(guān)系的分析1.直系同源物的確定：ReciprocalB67ReciprocalBestHits?直系同源物：ReciprocalBestHitsReciprocalBestHits?直系同源物：Rec68(3)HIVprotease:高突變性Ka/Ks>>1,強(qiáng)的正選擇壓力，具有很高的可突變性(3)HIVprotease:高突變性Ka/Ks>>69本章內(nèi)容提要1.密碼子偏好及相應(yīng)分析；2.氨基酸序列的進(jìn)化演變；3.DNA序列的進(jìn)化演變；4.同義與非同義的核苷酸替代；5.系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建；6.分子鐘與線性樹；7.MEGA軟件的使用；本章內(nèi)容提要1.密碼子偏好及相應(yīng)分析；70第一節(jié)密碼子偏好及相應(yīng)分析1.密碼子(codon):在隨機(jī)或者無自然選擇的情況下，各個密碼子出現(xiàn)頻率將大致相等。2.密碼子偏好：各個物種中，編碼同一氨基酸的不同同義密碼子的頻率非常不一致；3.可能的原因：密碼子對應(yīng)的同功tRNA豐度的不同。第一節(jié)密碼子偏好及相應(yīng)分析1.密碼子(codon):在71標(biāo)準(zhǔn)密碼子標(biāo)準(zhǔn)密碼子72大腸桿菌RNA聚合酶大腸桿菌RNA聚合酶73大腸桿菌RNA聚合酶(2)1.密碼子偏好非常明顯；例如2.同為編碼Phe的同義密碼子UUU和UUC，二者出現(xiàn)的次數(shù)顯著不等，UUU(15次)，UUC(44次)；3.再如：編碼Arg的四個密碼子CGU,CGC,CGA,CGG,出現(xiàn)次數(shù)分別為：89，46，1，0.4.提示：對應(yīng)CGG的同功tRNA可能不存在！大腸桿菌RNA聚合酶(2)1.密碼子偏好非常明顯；例如74tRNA&Anticodon1.每一個密碼子，對應(yīng)一個tRNA；2.tRNA通過Anticodon來識別codon,聯(lián)系mRNA和氨基酸序列的合成；3.密碼子的使用偏好：由密碼子對應(yīng)的tRNA的進(jìn)化及豐度來決定。tRNA&Anticodon1.每一個密碼子，對應(yīng)一個75堿基出現(xiàn)的頻率1.假如：每個核苷酸位點(diǎn)上的替代是隨機(jī)發(fā)生的，則A,T,C,G出現(xiàn)的頻率應(yīng)該大致相等；2.實(shí)際情況：DNA受到自然選擇的壓力，各個位點(diǎn)的堿基出現(xiàn)頻率并不相等；3.需要解決的問題：A.每個位點(diǎn)上受到什么樣的選擇壓力？B.各個位點(diǎn)的堿基頻率反映了什么樣的規(guī)律？4.表征/統(tǒng)計的方法：計算G+C的含量，并進(jìn)行比較；堿基出現(xiàn)的頻率1.假如：每個核苷酸位點(diǎn)上的替代是隨機(jī)發(fā)生的76分子進(jìn)化的理論1.陽性選擇，適應(yīng)性進(jìn)化，達(dá)爾文進(jìn)化：DNA分子顯著出現(xiàn)非同義替代，改變編碼蛋白質(zhì)的氨基酸組成，并產(chǎn)生新的功能；2.陰性選擇，凈化選擇：DNA分子的同義替代顯著，較少改變蛋白質(zhì)的氨基酸組成，其原來的功能高度保守；3.中性進(jìn)化：同義替代與非同義替代比例相當(dāng)，突變不好不壞，不改變或輕微改變蛋白質(zhì)的功能。分子進(jìn)化的理論1.陽性選擇，適應(yīng)性進(jìn)化，達(dá)爾文進(jìn)化：DNA77同義替代vs.非同義替代GCGGTTTGGGAGGCGGTCTGCGAC64個密碼子，編碼20個氨基酸GTTGTCGTAGTGCGTCGC脯氨酸P組氨酸H四倍簡并二倍簡并TGGTGC色氨酸W半胱氨酸C同義替代非同義替代同義替代vs.非同義替代GCGGTTTGGGAGGCGG78編碼區(qū)vs.非編碼區(qū)1.編碼區(qū)：DNA上編碼功能性的基因的部分；2.非編碼區(qū)：或稱基因組序列，絕大部分無功能；3.選擇壓力：A.編碼區(qū)：陽性選擇1%；中性進(jìn)化：80%；陰性進(jìn)化：19%；B.非編碼區(qū)：~100%的中性進(jìn)化；編碼區(qū)vs.非編碼區(qū)1.編碼區(qū)：DNA上編碼功能性的基79編碼區(qū)：密碼子1.對于同義的密碼子，第一位少部分可以允許不同，例如，編碼Ser的六個密碼子：TCT,TCC,TCA,TCG,AGT,AGC;2.第二位必須相同；3.第三位絕大多數(shù)可以不同->近似隨機(jī)；4.因此：A.第一位：陰性進(jìn)化占大部分，中性進(jìn)化占小部分；B.第二位：陰性進(jìn)化；C.第三位：陰性進(jìn)化占小部分，中性進(jìn)化占大部分；編碼區(qū)：密碼子1.對于同義的密碼子，第一位少部分可以允許不80編碼區(qū)&密碼子:推論1.密碼子第三位的堿基出現(xiàn)概率接近基因組序列的堿基頻率；2.第二位的堿基出現(xiàn)頻率與基因組序列的基建頻率相差最大；編碼區(qū)&密碼子:推論1.密碼子第三位的堿基出現(xiàn)概率接8111個細(xì)菌基因組與密碼子三個位置上的GC含量的關(guān)系細(xì)菌基因組的GC含量：25%~75%11個細(xì)菌基因組與密碼子三個位置上的GC含量的關(guān)系細(xì)菌基因組82密碼子偏好的應(yīng)用及計算1.基本假設(shè)：在高表達(dá)的基因中，密碼子的選擇，更傾向于使用“優(yōu)化”的同義密碼子；2.推論1：給定一個物種的一些高表達(dá)的基因，我們可以估算優(yōu)化的同義密碼子的分布；3.推論2：接著，我們可以對給定的一個未知基因的序列進(jìn)行密碼子分布的分析，預(yù)測該基因的表達(dá)量！4.推論3：對于一個表達(dá)量很低的基因，我們是否能夠通過將少量的密碼子改變成優(yōu)化密碼子，從而顯著提高基因的表達(dá)量？密碼子偏好的應(yīng)用及計算1.基本假設(shè)：在高表達(dá)的基因中，密碼83RSCU1.相對密碼子使用頻率(relativesynonymouscodonusage,RSCU);2.定義：觀測到的某一同一密碼子的使用次數(shù)，除以“期望”的該密碼子出現(xiàn)次數(shù)。編碼第i個氨基酸的第j個密碼子的觀測值編碼第i氨基酸的同義密碼子的數(shù)目編碼第i個氨基酸的第j個密碼子的RSCU值RSCU1.相對密碼子使用頻率(relativesyno84密碼子：therelativeadaptation1.編碼第i個氨基酸的第j個同義密碼子的“相對適應(yīng)性”:2.即，該同義密碼子的觀察值，除以編碼該氨基酸的同義密碼子的最大值。密碼子：therelativeadaptation1.85大腸桿菌&酵母大腸桿菌&酵母86CAI:codonAd