北大人民醫(yī)院住院患者使用多奈哌齊的合理性研究,藥理學論文

北大人民醫(yī)院住院患者使用多奈哌齊的合理性研究,藥理學論文摘要：目的:了解住院患者多奈哌齊應用特征，為規(guī)范臨床合理用藥提供參考。方式方法:選取2021—2022年北京大學人民醫(yī)院使用多奈哌齊的住院患者，共170例，對患者的一般情況、臨床用藥特征及聯(lián)合用藥情況等進行統(tǒng)計分析。結果:170例患者中，男性患者91例，女性患者79例;平均年齡(78.44±8.67)歲;平均住院時間(12.65±6.93)d;既往有過敏史的患者有32例;165例患者(占97.06%)有服用多奈哌齊的相關診斷，5例患者(占2.94%)缺少相應的診斷。多奈哌齊的用量以5mg、1日1次和10mg、1日1次為主，共149例，占87.65%;12.35%的患者(21例)可能存在用藥劑量不適宜。部分患者在服用多奈哌齊的同時聯(lián)合應用西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、利培酮和托特羅定等藥物，可能存在藥物互相作用導致潛在用藥風險。另外，有7例患者(占4.12%)出現(xiàn)了不良反響。結論:住院患者多奈哌齊的使用存在診斷不規(guī)范、用法與用量不規(guī)范及潛在用藥風險等情況，應引起臨床重視;同時，藥師在藥學服務中應予以關注。本文關鍵詞語:多奈哌齊;用藥特征;潛在用藥風險;Abstract：OBJECTIVE:Toinvestigatetheclinicalapplicationcharacteristicsofdonepezilininpatients,soastoprovidereferenceforstandardizingrationaldruguseinclinic.METHODS:Atotalof170inpatientswithdonepezilinPeoplesHospital,PekingUniversityfrom2021to2022wereextractedforstatisticalanalysisofthegeneralconditions,clinicalcharacteristicsanddrugcombination.RESULTS:Amongthe170patients,91weremalesand79werefemales,theaverageagewas(78.44±8.67)years,theaveragelengthofstaywas(12.65±6.93)d.Therewere32patientswithpreviousallergichistory.Totally165patients(97.06%)hadthediagnosisrelatedtotheadministrationofdonepeziland5patients(2.94%)lackedthecorrespondingdiagnosis.Thedosageofdonepezilwasmainly5mg,qd,and10mg,qd,149casesintotal,accountingfor87.65%.And12.35%ofpatients(21cases)mighthaveinappropriatedosage.Insomepatients,donepezilwascombinedwithcitalopram,sertraline,paroxetine,risperidone,tolterodineandotherdrugs,whichmightleadtopotentialdrugrisksduetodruginteractions.Meanwhile,7patients(4.12%)hadadversedrugreactions.CONCLUSIONS:Theuseofdonepezilininpatientshasirregulardiagnosis,improperusageanddosage,andpotentialmedicationrisks,whichshouldattractclinicalattention;meanwhile,pharmacistsshouldpayattentiontothephenomenoninpharmaceuticalcare.Keyword：Donepezil;Medicationcharacteristics;Potentialdrugrisk;阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一種主要發(fā)生于老年人群的神經退行性疾病，其病因和發(fā)病機制尚不明確[1]。當前尚無任何藥物或治療方式方法能夠從根本上治愈AD，膽堿酯酶抑制劑是AD對癥治療最常用的藥物，可起到緩解AD異常感覺和狀態(tài)、延緩病程發(fā)展的作用，是現(xiàn)前階段AD治療的一線藥物[2]。多奈哌齊于1997年在美國上市，1999年在我們國家批準上市，其為第2代高選擇性膽堿酯酶抑制劑，能夠通過抑制腦內乙酰膽堿的水解，間接增加乙酰膽堿在大腦皮質中的含量，臨床上常作為輕中度AD治療的首選藥物[3]。由于人口老齡化進程加快，AD的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯升高趨勢，因而，多奈哌齊的使用日益廣泛。本研究旨在了解和分析使用多奈哌齊的住院患者特點、用藥特征及聯(lián)合用藥情況，以更好地研判和防備用藥風險，促進合理用藥。1、資料與方式方法選取2021—2022年北京大學人民醫(yī)院(下面簡稱“我院〞)使用多奈哌齊的住院患者資料，對于重復住院的患者，選取其最后一次入院的資料，排除死亡病例，余下病例全部納入研究，最終納入170例患者。采用回首性研究方式方法，查閱病歷資料，記錄患者的一般資料、過敏史、出院診斷、相關用藥及不良反響發(fā)生情況等。數(shù)據采用Excel2021軟件進行統(tǒng)計分析。2、結果2.1、服用多奈哌齊患者的基本情況170例服用多奈哌齊患者的住院患者中，男性患者91例(占53.53%)，女性患者79例(占46.47%)，男女比例為1.15∶1;年齡為48～98歲，平均年齡為(78.44±8.67)歲，華而不實65歲者15例，≥65歲者155例;住院時間為1～67d，平均住院時間為(12.65±6.93)d;既往有過敏史的患者有32例，主要牽涉抗感染藥、非甾體抗炎藥、造影劑、阿侖膦酸鈉、甘草及中藥注射劑等。2.2、服用多奈哌齊患者的科室分布和合并癥情況170例患者出院診斷的疾病數(shù)為2～29種，平均(11.31±4.93)種;牽涉11個科室，病例數(shù)排序居前3位的科室為神經內科(74例)、老年科(55例)和心內科(16例)，其他科室包括創(chuàng)傷骨科(7例)、呼吸科(6例)、急診科(4例)、肝膽外科(3例)、中醫(yī)科(2例)、風濕免疫科(1例)、乳腺外科(1例)和胸外科(1例);合并腦血管病者127例(占74.71%)，合并高血壓者110例(占64.71%)，合并心血管疾病者64例(占37.65%)，合并糖尿病者57例(占33.53%)。2.3、服用多奈哌齊患者的疾病診斷分布170例患者中，165例患者(占97.06%)有服用多奈哌齊的相關診斷，5例患者(占2.94%)缺少相應的診斷，見表1。2.4、多奈哌齊的用法與用量分布170例患者中，多奈哌齊的用法與用量分布見表2。表1服用多奈哌齊患者的相關疾病診斷分布表2多奈哌齊的用法與用量分布2.5、服用多奈哌齊患者的聯(lián)合用藥情況服用多奈哌齊的患者聯(lián)合應用改善認知及精神行為異常感覺和狀態(tài)的藥物情況見表3。2.6、服用多奈哌齊的患者住院期間潛在用藥風險170例患者中，部分患者占服用多奈哌齊的同時聯(lián)合應用西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、利培酮和托特羅定等藥物，可能存在藥物互相作用導致潛在用藥風險，見表4。表3服用多奈哌齊的患者聯(lián)合應用改善認知及精神行為異常感覺和狀態(tài)的藥物情況表4服用多奈哌齊的患者住院期間潛在用藥風險2.7、服用多奈哌齊患者的不良反響發(fā)生情況170例服用多奈哌齊的患者中，有7例(占4.12%)出現(xiàn)了不良反響，華而不實胃部不適、惡心嘔吐3例，心電圖QT間期延長1例，一過性視物異常1例，尿失禁加重1例，失眠加重1例。3、討論3.1、用藥群體特征本研究結果表示清楚，170例使用多奈哌齊的住院患者平均年齡為(78.44±8.67)歲，與癡呆患者的人群特點一致。170例患者中，平均出院診斷的疾病數(shù)為(11.31±4.93)種，牽涉11個科室，從診斷的疾病數(shù)和就診科室來看，該類人群常合并多種疾病，華而不實127例(占74.71%)合并腦血管病。腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點，而腦卒中后認知功能障礙嚴重影響患者的生活質量及生存時間[4]。有研究結果顯示，約1/6的成人一生中會發(fā)生腦卒中事件，腦卒中不僅易導致患者發(fā)生認知功能障礙，而且易加速患者認知功能障礙并最終進展為癡呆，腦卒中使患者發(fā)生癡呆的概率增加4～12倍[5]?？刂坪醚獕?、血糖可減少腦卒中的發(fā)生，進而對預防腦卒中后認知功能障礙有益。3.2、藥物使用特征我們國家批準的多奈哌齊適應證為用于治療輕中度AD，除此之外，臨床上還用于治療帕金森病癡呆、路易體癡呆和血管性癡呆等。本研究中，170例使用多奈哌齊的住院患者的相關疾病診斷包括AD、癡呆、認知功能障礙、血管性癡呆、混合性癡呆、路易體癡呆和記憶力降低，除此之外有5例患者(占2.94%)缺乏癡呆及認知相關診斷。表示清楚多奈哌齊的實際使用中存在超講明書用藥及診斷不規(guī)范的現(xiàn)象，多奈哌齊用于改善一些疾病的認知功能，但沒有得到美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準，療效也缺乏循證醫(yī)學證據支持。膽堿酯酶抑制劑存在劑量-效應關系，藥品不良反響與使用劑量有關，中重度AD患者可選用高劑量的膽堿酯酶抑制劑作為治療藥物，但應遵循低劑量開場逐步滴定的給藥原則，使用合理的劑量可降低不良反響發(fā)生風險[6,7]。建議多奈哌齊1日5或10mg，睡前頓服，以減少胃腸道不適等異常感覺和狀態(tài)，睡眠障礙患者可白天服用;大劑量可獲得相對好的臨床效果，建議最初4～6周1日5mg，如有需要，加量至1日10mg，以減少不良反響的發(fā)生[8]。本研究中，多奈哌齊的用法與用量以5mg、1日1次和10mg、1日1次為主，共149例(占87.65%)，另有12.35%的患者(21例)可能存在用藥劑量不適宜的情況，而5mg、1日2次的給藥方式也值得進一步商榷。聯(lián)合應用具有不同靶點的藥物，可起到協(xié)同改善AD患者認知功能的作用[9]。聯(lián)合治療具有潛在的協(xié)同作用機制，如聯(lián)合應用美金剛可降低背景噪音，使膽堿能神經傳遞更好地辨別相關信號，協(xié)同增加乙酰膽堿的釋放，減緩患者認知功能和整體狀態(tài)的下降，臨床獲益優(yōu)于單藥治療[10]。鑒于AD的發(fā)病機制不明，當前臨床使用的治療癡呆的藥物作用靶點單一，很難確切、有效、專一地對抗患者的認知障礙和神經元損傷，因而，藥理作用機制不一、拓寬治療靶點的雙藥或多藥聯(lián)合治療不失為一個好方式方法，有益于獲得更好的臨床效果[8]。另外，癡呆的行為精神異常感覺和狀態(tài)(behavioralandpsychologicalsymptomofdementia,BPSD)是癡呆患者常見的臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者、家屬或照料者的生活質量。1996年，國際老年精神病學會將BPSD定義為癡呆患者經常出現(xiàn)的紊亂的幻覺、思維內容、心境或行為等異常感覺和狀態(tài)[11]。因而，臨床常使用抗精神病藥、抗抑郁焦慮藥及治療睡眠障礙藥物以緩解BPSD。本研究結果顯示，170例服用多奈哌齊患者的患者中，40例患者(占23.53%)聯(lián)合應用睡眠障礙治療藥物，提示該類人群中存在較為普遍的睡眠障礙問題，與文獻報道一致[12]。3.3、潛在風險評估本研究中，170例患者平均出院診斷的疾病數(shù)為(11.31±4.93)種，常聯(lián)合應用多種藥物治療，表示清楚多重用藥是該類人群的共性問題，然而藥物互相作用所帶來的潛在用藥風險卻容易被臨床所忽視。多奈哌齊被CYP2D6和CYP3A4代謝，從藥物分布和代謝來看，與血漿蛋白結合的藥物、可能誘導肝藥酶的藥物可能與多奈哌齊發(fā)生互相作用，聯(lián)合應用時需慎重[13]。另外，該類患者人群中高齡老人居多，老年患者大多生理機能衰退，發(fā)生潛在風險的可能性相應增加，因而，對該類患者進行多重用藥的風險性評估至關重要[14]。本研究查閱了患者住院期間的所有用藥醫(yī)囑，提出存在的潛在風險點，并給出了相關建議，同時提醒藥師在藥學服務中予以關注。3.4、不良反響多奈哌齊有抑制膽堿酯酶的作用，在乙酰膽堿生物學作用加強的情況下，容易引起胃腸道反響[15]。本研究中，有7例患者(占4.12%)出現(xiàn)了不良反響，華而不實3例為胃腸道反響，表現(xiàn)為胃部不適、惡心嘔吐，一般停藥后可好轉。建議臨床在用藥初期或劑量上調經過中密切監(jiān)測胃腸道不良反響[16]。另外出現(xiàn)的QT間期延長、一過性視物異常、尿失禁加重及失眠加重也是藥品講明書中明確的不良反響。有研究結果表示清楚，多奈哌齊主要通過中樞神經系統(tǒng)影響竇房結和心臟傳導系統(tǒng)，臨床醫(yī)師應警覺該藥對心血管系統(tǒng)的損害，具有高危因素的患者服用多奈哌齊時要定期進行心電圖檢查，監(jiān)測QT間期，盡量避免和及時發(fā)現(xiàn)該藥所致心臟不良反響[17,18]。有文獻報道，94例應用多奈哌齊治療的AD患者中，7例出現(xiàn)尿失禁，多數(shù)為短暫性尿失禁[19]。除此之外，由于疾病特點，服用多奈哌齊的患者以老年人為主，老年患者由于身體各系統(tǒng)功能減退，基礎疾病較多，使用藥物的數(shù)量也相應較多，潛在的藥物互相作用導致的用藥風險也相應增加，因而，應重視該類人群藥品不良反響的監(jiān)測及處置。本研究結果顯示，住院患者多奈哌齊的使用存在診斷不規(guī)范、用法用量不規(guī)范及潛在藥物互相作用導致用藥風險的情況，應引起臨床重視，同時藥師在藥學服務中應予以關注。以下為參考文獻[1]BallardC,GauthierS,CorbettA,etalAlzheimersdisease[J].Lancet,2018,377(9770):1019-1031.[2]中國癡呆與認知障礙寫作組,中國醫(yī)師協(xié)會神經內科醫(yī)師分會認知障礙疾病專業(yè)委員會.2021中國癡呆與認知障礙診治指南(二):阿爾茨海默病診治指南[J].中華醫(yī)學雜志,2021,98(13):971-977.[3]DroogsmaE,vanAsseltD,DiekhuisM,etal.Iitialcognitiveresponsetocholinesteraseinhibitorsandsubsequentlong-termcourseinpatientswithmildAlzheimersdisease[J].IntPsychogeriat,2021,27(8):1323-1333。[4]中國卒中學會,卒中后認知障礙管理專家委員會.卒中后認知障礙管理專家共鳴[J].中國卒中雜志,2021,12(6):519-531.[5]RenjenPN,GaubaC,ChaudhariDCognitiveimpairmentafterstroke[J].Cureus,2021,7(9):e335.[6]楊淵韓，賈建軍.膽堿酯酶抑制劑在阿爾茨海默病患者的適宜劑量[J].阿爾茨海默病及相關病,2021;1(3)-223-227.[7]鄒會林,陳欣悅。劉立,等.3種膽堿酯酶抑制藥上市后不良反響信號的數(shù)據挖掘與分析[J].藥物流行病學雜志,2021,30(3):192-196,216.[8]彭昭,王紅雁,楊玉敏,等.阿爾茨海默病的藥物治療與臨床藥學監(jiān)護[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2022,19(10):1277-1280.[9]YabukiY,MatsuoK,HiranoK,etal.Combinedmemantineanddonepeziltreatmentimprovesbehavioralandpsychologicalsymptomsofdementia-likebehaviorsinolfactorybulbectomizedmice[J].Pharmacology,2021,99(3/4):160-171.[10]AtriA.MolinuevoJL,LemmingO,etal.MemantineinpatientswithAlzheimersdiseasereceivingdonepezil:newanalysesoffficacyandsafetyforcombinationtherapy[J].AlzheimersResTher,2020,5(1):6.[11]魏翠柏.精神行為異常感覺和狀態(tài)與阿爾茨海默病[J].