布地奈德優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)

布地奈德優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日吸入療法：慢阻肺和哮喘治療的

最有效方法吸入療法的主要優(yōu)勢是：藥物能直接達(dá)到氣道，產(chǎn)生高的局部濃度，同時降低全身不良反應(yīng)的風(fēng)險。GINA2013GOLDandGINA第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日吸入裝置：吸入療法的重要基礎(chǔ)吸入裝置的種類壓力定量吸入器(pMDI)壓力定量吸入器(pMDI)+儲霧罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

準(zhǔn)納器(Accuhaler)霧化器(Nebulizer)不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同另外，患者的某種偏愛及吸入裝置的便利及簡易程度不但影響藥物的使用，同時也影響患者對治療和長期控制哮喘的信心GINA2013第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日吸入裝置的種類和特點定量吸入氣霧劑（MDI）：多劑量；使用快捷；攜帶方便；價格便宜。使用時要求患者的協(xié)同作用；需要拋射劑。干粉吸入劑（DPI）：無協(xié)同作用要求；無需拋射劑；遞送劑量更大；更適用于大分子藥物。霧化吸入劑：患者使用時操作要求低；吸入藥量高。需要動力，攜帶不方便；霧化器較貴4第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日適合COPD患者急性加重治療的

吸入糖皮質(zhì)激素特性起效快速局部抗炎作用強且持久安全性好適當(dāng)?shù)乃苄裕芸焖偻高^黏液層，不

易被纖毛上皮細(xì)胞清除高親脂性，能快速透過細(xì)胞膜高劑量啟動非經(jīng)典途徑，引起氣道血管收縮與受體結(jié)合的親和力高生物活性高酯化作用肝臟首過效應(yīng)清除速率快藥理學(xué)特性臨床療效第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日F幾種吸入性糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)C21位游離羥基FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德特殊的分子結(jié)構(gòu)

奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ)C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=對受體的高親和力與脂肪酸可逆地共價結(jié)合高親脂性和適當(dāng)?shù)乃苄訠rattsandRetal.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25:28-41Miller-LarssonAetal.

Reversiblefattyacidconjugationofbudesonide.Novelmechanismforprolongedretentionoftopicallyappliedsteroidinairwaytissue.DrugMetabDispos.1998;26:623-30.HochhausGetal.Glucocorticoidactivityandstructureactivityrelationshipsinaseriesofsomenovel17alpha-ether-substitutedsteroids:influenceof17alpha-substituents.JClinPharmacol1997;37:881–892第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德的藥理學(xué)特性適當(dāng)?shù)乃苄院透哂H脂性，快速透過黏液層，進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)獨特的酯化作用高劑量激素啟動非經(jīng)典途徑，引起氣道血管收縮生物活性高清除速率快第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德在氣道中快速溶解于粘液Edsb?ckerSetal.Airwayselectivity:anupdateofpharmacokineticfactorsaffectinglocalandsystemicdispositionofinhaledsteroids.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98:523-36全身吸收溶解粘液纖毛轉(zhuǎn)運

代謝與受體相互作用保留攝取氣道動力學(xué)全身吸收沉積水溶性脂溶性第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日水溶性(μg/mL)溶解時間(在體外人支氣管液體中)氟尼縮松140<2min曲安奈德21n.d.布地奈德166min倍氯米松-17-丙酯15.5n.d.丙酸氟替卡松0.14>8h二丙酸倍氯米松0.13>5hEdsb?ckerS,etal.AirwaySelectivity:AnUpdateofPharmacokineticFactorsAffectingLocalandSystemicDispositionofInhaledSteroids.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology2006,98:523–536.氣道表面液體區(qū)溶解時間布地奈德可快速透過氣道表面液體區(qū)，進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，不易被纖毛上皮細(xì)胞清除，可快速起效第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日ICS起效時間比較布地奈德 3小時丙酸氟替卡松 12小時二丙酸倍氯米松 3天內(nèi)莫米他松 7小時ReichmuthDDrugsToday2001;37:300第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德具有高親脂性，

能快速進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)Miller-Larssonetal.AmJRespirCritCareMed.2003:A773.Abstract藥物布地奈德布地奈德酯質(zhì)體氟替卡松莫米松環(huán)索奈得親脂性[logk'(0)]125003.22.04.0相對親脂性[k'(0)BUD=1]環(huán)索奈得活性代謝物2.63.02.5第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德的藥理學(xué)特性適當(dāng)?shù)乃苄院透哂H脂性，快速透過黏液層，進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)獨特的酯化作用高劑量激素啟動非經(jīng)典途徑，引起氣道血管收縮生物活性高清除速率快第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日

糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制

——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑細(xì)胞外細(xì)胞質(zhì)皮質(zhì)類固醇延遲反應(yīng)（基因/經(jīng)典途徑）快速反應(yīng)（非基因/非經(jīng)典途徑）蛋白質(zhì)合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1細(xì)胞核G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日非經(jīng)典途徑可收縮氣道血管，減少細(xì)胞分泌BorskiRJ.TrendsEndocrinolMetab.2000;11(10):427-36.研究表明，由非經(jīng)典途徑介導(dǎo)的炎癥抑制作用是糖皮質(zhì)激素能夠快速起效的機(jī)理第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德的藥理學(xué)特性適當(dāng)?shù)乃苄院透哂H脂性，快速透過黏液層，進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)獨特的酯化作用高劑量激素啟動非經(jīng)典途徑，引起氣道血管收縮生物活性高清除速率快第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日各種ICS的內(nèi)在活性（Emax）相同，實際作用強度取決于：

與糖皮質(zhì)激素受體的親和力

靶組織的藥物暴露量：

肺沉積率

滯留時間藥物作用機(jī)制第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日受體親和力藥物與組織細(xì)胞結(jié)合往往由于藥物對某些細(xì)胞成分具有特殊親和力，使某些組織中的藥物高于血漿藥物濃度，使藥物分布有一定的選擇性臨床意義：直接影響藥物療效第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日受體親和力的比較結(jié)果DerendorfH,etal.Relevanceofpharmacokineticsandpharmacodynamicsofinhaledcorticosteroidstoasthma.EurRespirJ,2006,28:1042–1050.第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日肺部沉積率，

是評價到達(dá)肺部藥物量的重要指標(biāo)肺部沉積肺部沉積率：是評估到達(dá)肺部的藥物量的重要指標(biāo)1糖皮質(zhì)激素吸入體內(nèi)的過程21. Borgstr?mL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.2. HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergy

Asthma

Immunol.

2007;98(Suppl2):S7–S15.第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日肺部沉積率越高，裝置越有效在所有因素相同的情況下，一種裝置能使更多的藥物劑量到達(dá)肺部，

說明這種裝置越有效1Borgstr?mL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日在每一級劑量水平上，

都保的肺部沉積率幾乎均是pMDI的兩倍隨機(jī)雙盲、交叉研究：中度哮喘患者(FEV1為預(yù)計值的59%，N=13)，吸入博利康尼，用藥代動力學(xué)方法評估肺部沉積率。肺部沉積率（%）Borgstr?mL,

DeromE,

St?hlE,etal.Theinhalationdeviceinfluenceslungdepositionandbronchodilatingeffectofterbutaline.AmJRespirCritCareMed.

1996;153(5):1636-1640.第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入裝置的比較射流霧化器（噴射式）容積小(2-7ml)，用藥量少，濃度高能霧化多種藥物(包括糖皮質(zhì)激素)提供的藥粒直徑適宜，大小均勻可利用氧氣驅(qū)動、不增加氣道阻力部件可高溫消毒，便于清洗病人耐受性較好超聲霧化器：容積大(>20ml)，藥量大濃度低超聲波瞬間升溫容易引起糖皮質(zhì)激素，蛋白質(zhì)類藥物晶體改變或降解提供的藥粒直徑較大，大小不均勻耗液量1-2ml/min，過度濕化增加氣道阻力部件不能徹底清洗和消毒霧化部分藥物有潛在氣道激惹風(fēng)險混懸制劑霧化效果可能受影響第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入ICS注意事項（1）治療完及時消毒，避免污染和交叉感染。（2）定期更換霧化器，保證有效輸出量。（3）支氣管痙攣嚴(yán)重時，避免超常劑量使用β-受體激動劑，以防嚴(yán)重心

律失常的發(fā)生。（4）少數(shù)患者霧化吸入后，不僅出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張，反而誘發(fā)支氣管痙攣，其原因可能是藥液低滲、防腐劑誘發(fā)、氣霧溫度過低或?qū)λ幬镞^敏，應(yīng)尋找原因，注意避免。（5）對呼吸道刺激性較強的藥物不易做霧化吸入。第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德生物活性高靜態(tài)有藥培養(yǎng)：氟替卡松：布地奈德=6：16小時脈沖式培養(yǎng)：氟替卡松：布地奈德≈1：8氟替卡松布地奈德靜態(tài)生物活性61動態(tài)生物活性6/501降低50倍維持不變WieslanderE,etal.PharmacologicImportanceoftheReversibleFattyAcidConjugationofBudesonideStudiedinaRatCellLineInVitro.Am.J.Respir.CellMol.Biol.19:477–484.第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德的藥理學(xué)特性適當(dāng)?shù)乃苄院透哂H脂性，快速透過黏液層，進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)獨特的酯化作用高劑量激素啟動非經(jīng)典途徑，引起氣道血管收縮生物活性高清除速率快第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德布地奈德細(xì)胞核脂解作用酯化作用布地奈德

復(fù)合物

無活性糖皮質(zhì)激素受體細(xì)胞膜長鏈脂肪酸布地奈德獨特的酯化作用可延長藥物在氣道停留時間BrattsandRetal.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25:C28-41第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德酯化產(chǎn)物親脂性遠(yuǎn)高于氟替卡松Tuneketal.1997布地奈德-21脂肪酸酯布地奈德布地奈德酯化后的產(chǎn)物親脂性為氟替卡松的500倍酯化氟替卡松500倍(無活性)Miller-LarssonAetal.

Reversiblefattyacidconjugationofbudesonide.Novelmechanismforprolongedretentionoftopicallyappliedsteroidinairwaytissue.DrugMetabDispos.1998;26:623-30.第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德的藥理學(xué)特性適當(dāng)?shù)乃苄院透哂H脂性，快速透過黏液層，進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)獨特的酯化作用高劑量激素啟動非經(jīng)典途徑，引起氣道血管收縮生物活性高清除速率快第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日吸入糖皮質(zhì)激素的全身作用示意圖DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042–1050消化道經(jīng)腸道吸收肝全身血液循環(huán)首過代謝肺部沉積10-50%吸入時，全身生物利用度是肺和經(jīng)口部分的總和經(jīng)口和咽部吞咽50-90%肺部第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日布地奈德清除最快，全身副作用小HochhausGetal.Pharmacokinetic/pharmacodynamicaspectsofaerosoltherapyusingglucocorticoidsasamodel.JClinPharmacol1997;37:881–892.清除率

(升/小時)分布容積(升)半衰期

(小時)溶散率氫化可的松18.0341.6甲潑尼龍21.0662.6地塞米松16.81004.5曲安西龍371032.0慢氟尼縮松58961.6快布地奈德841832.8快氟替卡松693187.8慢第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日2502001501005000 12 24 36 486072 8496108血漿脂肪組織布地奈德1mg,bid.反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化首劑后時間(小時)藥物量(ug)反復(fù)使用布地奈德在全身脂肪組織中無蓄積血漿和脂肪都沒有蓄積K?llénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德>6個月

對患兒HPAA功能無明顯影響1.ZhanJYetal.InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009;24:1244-6血清皮質(zhì)醇（nmol/L）24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值（nmol/mmoL）各組間P=NS各組間P=NS一項回顧性研究，選取既往未使用過ICS治療的哮喘患兒，年齡為3.71±0.20歲的30例作為對照組，選擇已規(guī)律霧化吸入布地奈德超過6個月，起始劑量1000μg/d逐漸減量至250μg/d或500μg/d并維持該劑量至少3個月的患兒60例，分為BUD250組（吸入BUD250μg）年齡為3.72±0.19歲、BUD500組（吸入BUD500μg）年齡為3.96±0.18歲，測定血清皮質(zhì)醇和24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值。霧化吸入布地奈德對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)功能無明顯影響1第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德6個月對患兒骨代謝無明顯影響一項為期6個月的隨機(jī)、雙盲、平行研究，96例新診斷的哮喘患兒（平均年齡11.5±3.3歲）隨機(jī)分為4組，布地奈德400組(n=24)：400ug/d，布地奈德800組(n=24)：800ug/d，布地奈德800聯(lián)合VitD組(n=24)：布地奈德800ug/d+維生素D500IU，對照組(n=24)：孟魯司特根據(jù)年齡5mg或10mg口服，研究吸入糖皮質(zhì)激素對骨代謝的影響。霧化吸入布地奈德對患兒骨生成指標(biāo)：骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(ALP)，骨吸收指標(biāo):Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(sCTx)均無明顯影響11.StelmachI,etal.Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren.PulmonaryPharmacology&Therapeutics24(2011)414-420分組骨代謝指標(biāo)平均差值P值對照組(n=24)vsICS400組(n=24)OC(ng/mL)2P＞0.05ALP(U/L)3.9P＞0.05sCTx(ng/mL)0.33P＞0.05對照組(n=24)VsICS800組(n=24)OC(ng/mL)0.3P＞0.05ALP(U/L)2P＞0.05sCTx(ng/mL)0.11P＞0.05對照組(n=24)VsICS800聯(lián)合VitD組(n=24)O