2022年醫(yī)學(xué)專題-新藥研發(fā)的藥理毒理研究的操作要點(diǎn)

新藥研發(fā)的藥理

毒理研究(yánjiū)操作要點(diǎn)廣州藍(lán)韻醫(yī)藥研究(yánjiū)有限公司研發(fā)部

第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。概述申報(bào)(shēnbào)資料的基本要求（化藥）第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。一、概述(ɡàishù)第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。

〖新藥評(píng)價(jià)的核心(héxīn)

〗

↑↑↑

毒理學(xué)藥理學(xué)藥學(xué)

（臨床安全性）（臨床藥理學(xué)）

安全(ānquán)有效(yǒuxiào)質(zhì)量可控第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。

有效或高于有效是否有效吸收

劑量對(duì)主要生理為何有效分布

系統(tǒng)的影響（協(xié)同、相加）轉(zhuǎn)化、排泄

其它(qítā)藥理作用量效關(guān)系體內(nèi)變化規(guī)律

發(fā)現(xiàn)新用途時(shí)效關(guān)系優(yōu)選給藥方案

毒理研究參考作用機(jī)理臨床合理用藥

毒理研究參考藥理毒理研究

（組方的必要性）（指導(dǎo)與參考）

藥理學(xué)一般(yībān)/安全藥理學(xué)

主要(zhǔyào)藥效學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)

第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。

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致癌性遺傳毒性

生殖毒性

局部耐受性、過(guò)敏、依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗(yàn)等

了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案(fāngàn)提供參考、預(yù)測(cè)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù)措施、保證受試者用藥安全

毒理學(xué)局部(júbù)用藥毒性全身(quánshēn)用藥毒性急性毒性長(zhǎng)期毒性特殊毒性目的第六頁(yè)，共四十八頁(yè)。藥理毒理在新藥(xīnyào)研究中的地位為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為臨床研究提供參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與藥學(xué)建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上藥學(xué)影響(yǐngxiǎng)因素：純度、理化特性、劑型等質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。藥理毒理與其它(qítā)研究的關(guān)系

藥理毒理與臨床

藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況為臨床研究提供必不可少的依據(jù)可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究

評(píng)價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。藥理(yàolǐ)與毒理

藥理通常先于毒理研究毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。二、技術(shù)(jìshù)要求藥理(yàolǐ)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。

藥理(yàolǐ)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容主要(zhǔyào)藥效學(xué)（含作用機(jī)制）一般（安全）藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。

來(lái)源：原料、制劑、批號(hào)配制：純度、含量（效價(jià)）、溶媒、終濃度、儲(chǔ)存基本情況：來(lái)源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件(tiáojiàn)動(dòng)物情況：體重、性別、數(shù)量、實(shí)驗(yàn)環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件、溫度、光線基本情況：儀器設(shè)備和試劑來(lái)源、批號(hào)藥理(yàolǐ)-主要藥效

受試藥物(yàowù)試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)儀器第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。

動(dòng)物模型：選擇依據(jù)給藥途徑：擬臨床途徑給藥時(shí)間(shíjiān)：反映最佳療效給藥體積：根據(jù)不同動(dòng)物的限量要求劑量設(shè)計(jì)：體內(nèi)：3個(gè)劑量-量效關(guān)系（最小有效劑量或者ED50倍數(shù)遞增）體外：>5個(gè)劑量-量效曲線藥理(yàolǐ)-主要藥效

試驗(yàn)(shìyàn)方案第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥效(yàoxiào)的基本過(guò)程試驗(yàn)對(duì)照：空白、模型、陽(yáng)性藥、溶媒試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析參考文獻(xiàn)：原文、譯文藥理-主要(zhǔyào)藥效

試驗(yàn)(shìyàn)方案第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)，根據(jù)藥物特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察技術(shù)要求(yāoqiú)：基本同藥效研究劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量，一般2-3個(gè)劑量給藥途徑：擬臨床途徑或在體研究動(dòng)物：盡量使用清醒動(dòng)物藥理(yàolǐ)-一般藥理一般藥理(yàolǐ)基本要求第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。

可考慮(kǎolǜ)免做安全性藥理研究的藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細(xì)胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)，評(píng)價(jià)安全性藥理學(xué)終點(diǎn)往往作為毒理學(xué)或/和藥效學(xué)的一部分，可減免。若為創(chuàng)新的治療類型的生物技術(shù)產(chǎn)品和/或這些產(chǎn)品沒有高特異性受體結(jié)合的靶點(diǎn)應(yīng)考慮做。藥理(yàolǐ)-一般藥理ICH指南(zhǐnán)第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。

了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程了解不同種屬動(dòng)物之間的差異解釋藥效(yàoxiào)和毒性作用為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果分析提供依據(jù)為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù)

評(píng)價(jià)有效、安全的重要組成部分之一

藥理(yàolǐ)-藥代動(dòng)力學(xué)

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究(yánjiū)的目的第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。

創(chuàng)新(chuàngxīn)藥新制劑（速、緩、控釋制劑）改變途徑的制劑（可能明顯影響安全性和有效性）改酸根或堿基藥理(yàolǐ)-藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)涉及的新藥(xīnyào)范圍第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥-時(shí)曲線、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白(dànbái)結(jié)合或藥物的相互影響口服制劑-生物利用度研究

藥理(yàolǐ)-藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)研究(yánjiū)內(nèi)容第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。

動(dòng)物(dòngwù)：要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物，至少一種動(dòng)物與藥效、毒性試驗(yàn)一致盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物有些情況可考慮使用一種動(dòng)物藥理(yàolǐ)-藥代動(dòng)力學(xué)

考慮(kǎolǜ)要點(diǎn)第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。結(jié)果與分析：詳述方法學(xué)提供(tígōng)數(shù)學(xué)模型和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中有關(guān)吸收,分布,代謝和排泄試驗(yàn)的研究結(jié)果對(duì)出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的AUC重疊；不同動(dòng)物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進(jìn)行分析。對(duì)臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。藥理(yàolǐ)-藥代動(dòng)力學(xué)

第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。

毒理試驗(yàn)(shìyàn)

毒理試驗(yàn)(shìyàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。

急性（單次給藥）毒性長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性致突變（遺傳(yíchuán)毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（過(guò)敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗(yàn)）毒理研究(yánjiū)

毒理研究(yánjiū)范圍第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。

化學(xué)藥品：原料、制劑(zhìjì)生物制品：制劑中藥：原料、制劑、浸膏動(dòng)物同藥效試驗(yàn)嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物毒理研究-共性(gòngxìng)問(wèn)題

受試藥物(yàowù)試驗(yàn)動(dòng)物第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。

急性(jíxìng)（單次給藥）毒性

毒理研究(yánjiū)-急毒

第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。目的意義

了解(liǎojiě)新藥急性毒性強(qiáng)度

計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù)

為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù)

為長(zhǎng)期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù)

其它方面

毒理研究(yánjiū)-急毒

第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。動(dòng)物嚙齒類----小鼠或大鼠非嚙齒類----犬或其它一類藥至少必須用二種動(dòng)物(嚙齒類及非嚙齒類各一種,其中非嚙齒類宜用Beagle犬);其它類酌情用二種動(dòng)物小鼠18-22g,同次體重相差不超過(guò)(chāoguò)4g;大鼠120-150g,同次體重不超過(guò)20g;犬用成年犬♀♂各半

毒理研究(yánjiū)-急毒

第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。指動(dòng)物單次給藥后引起50％動(dòng)物死亡的劑量。LD50值的意義是：LD50越小表示藥物的急性毒性越大。動(dòng)物：小鼠、大鼠等動(dòng)物與分組：一般5組；每組10只雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食給藥途徑(tújìng)：臨床給藥途徑(tújìng)觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變-病理檢查毒理研究(yánjiū)-急毒

LD50試驗(yàn)(shìyàn)第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。

指動(dòng)物單次大劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是(dànshì)又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物20只；大動(dòng)物4只雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食給藥途徑：臨床給藥途徑觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變-病理檢查毒理研究(yánjiū)-急毒

最大耐受(naishòu)量試驗(yàn)（MTD）第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。

該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn)。

低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg

動(dòng)物(dòngwù)數(shù)一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小時(shí)，觀察14天，如無(wú)死亡，則無(wú)必要進(jìn)行更高劑量如動(dòng)物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量毒理研究(yánjiū)-急毒

最大給藥量試驗(yàn)(shìyàn)限量試驗(yàn)第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。

長(zhǎng)期(chángqī)（重復(fù)給藥）毒性

毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。觀察動(dòng)物在給予超過(guò)臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施(cuòshī)或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù)

毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

長(zhǎng)期毒性研究(yánjiū)目的第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。通常長(zhǎng)毒始于主要藥效(yàoxiào)、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動(dòng)力學(xué)（如果已經(jīng)可獲得）等試驗(yàn)之后有些藥物側(cè)重比較毒理學(xué)的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

試驗(yàn)(shìyàn)方案設(shè)計(jì)-基本原則第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。l

動(dòng)物的種類

常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）l

動(dòng)物的年齡與數(shù)量

大鼠試驗(yàn)3月內(nèi)：6-8周齡；>3月：5-6周齡犬：一般選用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年根據(jù)試驗(yàn)周期長(zhǎng)短確定每組動(dòng)物數(shù)。原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)(píngjià)要求；一般大鼠為10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長(zhǎng)數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量。毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

試驗(yàn)(shìyàn)方案設(shè)計(jì)-試驗(yàn)動(dòng)物第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。給藥時(shí)間臨床給藥周期的3-4倍。反復(fù)、長(zhǎng)期或植入的藥，按最長(zhǎng)給藥時(shí)間，即嚙齒(nièchǐ)-6月；非嚙齒-9月周期短-每天給藥；>1個(gè)月-6天/周

-每天給藥時(shí)間應(yīng)一致

-保證動(dòng)物攝入量的準(zhǔn)確性中藥如給藥體積大，可將藥物分成2次/日

-不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

試驗(yàn)(shìyàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。給藥劑量一般3個(gè)給藥劑量組高劑量-動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別(gèbié)死亡（<20%）

低劑量-等于或略高于有效劑量，無(wú)毒性中劑量-介于以上兩者之間，輕微毒性或者按急毒結(jié)果：

LD50法(1/10,1/50,1/100)MTD法(1,1/3,1/10)毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

試驗(yàn)(shìyàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。對(duì)照組的設(shè)置

-通常給藥組和對(duì)照組的動(dòng)物數(shù)應(yīng)基本相等

-對(duì)照組可根據(jù)試驗(yàn)方案的具體要求和研究目的設(shè)立(shèlì)陰性對(duì)照組、溶媒對(duì)照組觀察指標(biāo)

全面、針對(duì)特點(diǎn)一般體征、飲食、體重變化；血尿常規(guī)、血液及血液生化指標(biāo)、心電圖，臟器/體重系數(shù)、重要組織器官的肉眼和病理組織學(xué)觀察、死亡情況。應(yīng)記錄毒性癥狀出現(xiàn)、減輕或消失的時(shí)間。體重和進(jìn)食量每周測(cè)1-2次。周期>3月的，1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo)；如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當(dāng)增加檢查次數(shù)。毒理研究(yánjiū)-長(zhǎng)毒

試驗(yàn)(shìyàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。致突變（遺傳毒性）目前(mùqián)建立的遺傳毒性試驗(yàn)是研究機(jī)體遺傳物質(zhì)受外源性化學(xué)物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時(shí)對(duì)有機(jī)體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。遺傳毒性試驗(yàn)包括體外和體內(nèi)檢測(cè)系統(tǒng)。兩者應(yīng)結(jié)合進(jìn)行研究。體外檢測(cè)系統(tǒng)包括細(xì)菌回復(fù)突變、微核試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變等；體內(nèi)試驗(yàn)包括骨髓微核試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)等。一類藥需要提供實(shí)驗(yàn)資料毒理-致突變(tūbiàn)

第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。

生殖毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響，推測(cè)對(duì)人可能的生殖毒性研究分為三段

I段（一般生殖毒性）：是評(píng)價(jià)對(duì)成年動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評(píng)價(jià)藥物對(duì)配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響

II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動(dòng)物在胚胎器官形成期給藥，評(píng)價(jià)藥物對(duì)親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響

III段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動(dòng)物分娩前后給藥，評(píng)價(jià)胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對(duì)妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn)創(chuàng)新藥，一般可在申報(bào)臨床研究前先提供II段試驗(yàn)對(duì)于(duìyú)可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復(fù)給藥研究也許是不必要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。毒理-生殖(shēngzhí)毒性

第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。致癌試驗(yàn)檢測(cè)受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能(cáinéng)確定人群最長(zhǎng)用藥的時(shí)間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或考慮對(duì)人類是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)。如：-藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用

-臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)

-治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物

-有明確遺傳毒性的化合物；

-其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物

-在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變的證據(jù)

-重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變

-較長(zhǎng)時(shí)間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗(yàn)

-內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮-超生理水平毒理-致癌性

第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。

以下情況進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要：1）產(chǎn)生的生物學(xué)作用與天然產(chǎn)物明顯不同；2）由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同；3）在人體局部或全身的濃度（即藥理學(xué)水平）明顯增加。對(duì)于抗腫瘤藥物(yàowù)是否進(jìn)行該試驗(yàn)，可考慮以下因素：

-如果用藥人群的生存期較短（2－3年），則不要求

-如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進(jìn)行，但當(dāng)該藥物療效較好，能明顯延長(zhǎng)生命時(shí)，應(yīng)考慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問(wèn)題，應(yīng)進(jìn)行致癌性研究毒理-致癌性

第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。其它毒性(dúxìnɡ)試驗(yàn)

-靜脈給藥：血管刺激性、全身過(guò)敏性、溶血性

-肌肉、皮下、